Вплив комбінованого введення габапентину та анальгетиків на больовий синдром при підвищеній судомній готовності мозку Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

УДК:615.212.3/213-092.4:616-071.4:616.853

В.1. Опришко ВПЛИВ КОМБ1НОВАНОГО ВВЕДЕННЯ

ГАБАПЕНТИНУ ТА АНАЛЬГЕТИК1В НА БОЛЬОВИЙ СИНДРОМ ПРИ П1ДВИЩЕН1Й СУДОМН1Й ГОТОВНОСТ1 МОЗКУ

Дтпропетровська державна медична академiя кафедра фармакологи та технологи лжарських засобiв (зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)

Ключовi слова: протисудомний засгб, анальгезгя, габапентин, пгдвищена судомна готовнкть мозку, анальгетики Key words: anticonvulsant, analgesia, gabapentin, increased convulsive activity of the brain, analgetics

Резюме. В работе приведены результаты собственных исследований, которые отображают характеристику анальгетической активности комбинаций ненаркотических анальгетиков с противоэпилептическим средством ламотриджином на крыс с нормально функционирующей центральной нервной системой и животных с повышенной судорожной готовностью мозга (аудиогенные судороги).

Summary. The results of our own researches, which represent description of analgetic activity of combinations of nonopioid analgesics with anticonvulsant - lamotrigine on rats with the normally functioning central nervous system and animals with the increased convulsive activity of the brain (audiogene convulsives) are given.

Сьогодш найбшьш доступними для викорис-тання при алпчних синдромах мало! та середньо! штенсивност е група ненаркотичних аналь-гетиюв та нестеро!дних протизапальних засобiв. Цим препаратам притаманний не тшьки периферичний ефект, а i центральна дiя, яка може бути пов'язана з впливом на ЦОГ-2 та ЦОГ-3 в головному мозку, з впливом на моноамшоерпчш компоненти ендогенно! антиноцицептивно! системи, мембраностабшзую-чою, антиоксидантною актившстю. В той же час накопичуеться все бшьше вщомостей про участь циклооксигенази-2 в розвитку патолопчних сташв ^ зокрема, - епшепси. Ця недуга е роз-повсюдженим хрошчним захворюванням. Нинi на не! страждають бiльше п'ятдесяти мiльйонiв людей [1]. Фармакотератя епшепси - одна з найбшьш серйозних проблем неврологи. Це зумовлено тим, що лшування дано! патологи е безперервним i тривалим, iнодi протягом усього життя хворого. Призначення протисудомних засобiв е основним видом лшування епшепси, та враховуючи, що больовий синдром рiзного ступеня iнтенсивностi та тривалостi зустрь чаеться практично у кожно! друго! людини на планетi [10], вiрогiднiсть застосування знеболю-ючих засобiв у хворих на епшепсда е досить високою. Тому потрiбно враховувати не тiльки т патофiзiологiчнi змiни, на фонi яких будуть застосовуватися анальгетики, а i питання взаемо-ди протисудомно! та болетамуючо! терапи [9].

С невиршеним питання, чи можуть зне-болюючi засоби змiнювати протисудомну дда антиконвульсантiв, а тi, в свою чергу, !х

антиноцицептивний ефект на фон пiдвищено! судомно! готовностi мозку, як взаемоддать цi препарати при одночасному призначенш на фонi патологи мозку? Яю комбiнацi! анальгетикiв та антиконвульсаипв е найбiльш ефективними та безпечними? З'ясуванню цих питань присвячена дана робота, мета яко! - вивчення антиноцицептивно! активностi комбiнацi! габа-пентину з неошо!дними анальгетиками.

МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ

Нашi дослiдження були проведен на 140 бiлих нелшшних щурах масою 180-220 г. Догляд i утримання лабораторних тварин здшснювали вiдповiдно до вимог [3, 5, 7] у стандартних умовах вiварiю ДДМА при вiльному доступi до води та !ж, щури одержат з розплщника 1ФТ АМН Укра!ни. Тварин розподiлили на 2 групи: а) з нормально функцюнуючою ЦНС (iнтактнi); б) щури з високою судомною готовнiстю головного мозку (модель аудюгенних судом) [6, 10]. Для оцшки антиноцицептивно! активностi комбiнацiй знеболюючих засобiв iз ламотриджином вико-ристаний метод електричного подразнення ко-реня хвоста щура i реакцiя вокалiзацi!' як по-казник больово! перцепци. Дослiдження аналге-тичних властивостей комбшацш габапентину з анальгетиками проводили зпдно з вимогами, що були затверджет Комiтетом з експерименталь-них дослщжень по етичних проблемах Мiж-народно! Асоцiацi! вивчення болю (LASP) [3, 8]. Метод дослщження антиноцицептивно! актив-ностi на моделi електричного подразнення з маркером реакци у виглядi вокалiзацi! дае мож-ливiсть видшити центральний компонент

гальмування ноцицептивно1 системи, якии пов'язують з пригнiченням у дшянщ таламусу мiжнеИронно1 передачi больових iM^nbciB, а також залученням кiркових механiзмiв [2]. Препарати вводили внутрiшньоочеревинно за 30 хв до тестування у дозах: габапентин (100 мг/кг), лорноксикам (0,3 мг/кг), кетопрофен (10 мг/кг), диклофенак (10 мг/кг), кеторолак (10 мг/кг), парекоксиб (1 мг/кг), целекоксиб (50 мг/кг), бензофурока1н (10 мг/кг), анальбен (1 мг/кг).

Даш експерименпв обробляли методами бю-статистики за допомогою програми StatPlus, OriginPro 8.0 (OriginLab Corporatuon, США), MS EXEL. Математична обробка включала розра-хунки середшх арифметичних значень (М), 1х похибок (±m). Встановлення вiрогiдностi мiж-групових вiдмiнностеИ по значеннях показника порогу больового реагування проводилося за допомогою параметричного t-критерда Стью-

дента, критерда рангових сум Вiлкоксона (Wil-coxon Rank-Sum test, Манна-Уiтнi та методу однофакторного дисперсшного аналiзу (ANOVA) [4]. Вщмшносп вважали статистично достовiрними при рiвнi p<0,05. Перед засто-суванням параметричних критерi1в проводилася перевiрка гiпотези про нормальниИ закон роз-подiлу випадкових величин.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ

Нашi дослiдження показали (табл. 1), що введення габапентину штактним тваринам су-мiсно з анальгетиками призводило до шдви-щення знеболюючо1 дi1 останнiх. Так комбшащя габапентину (100 мг/кг) з парацетамолом (300 мг/кг) (Г+парацетамол) вiрогiдно знижувала больову чутливiсть на 60 хвилиш на 132,43% (р<0,05), що перевищувало знеболювання, яке викликав сам парацетамол (300 мг/кг), в 1,46 рази (рис. 1, 3).

Таблиця 1

Динамика змш порогу больово1 чутливостi (електрошкiрне подразнення, вокалпащя) у щурiв i3 нормально функцiонуючою ЦНС (штактш) при введеннi комб1нац1й

Препарат, доза в Показ- Величина больового порогу (мА)

мг/кг, в/о ники ПФ | 30 хв. | 60 хв. | 90 хв. | 120 хв.

Ф1з1олог1чний р-н, 0,1 мл/100 г (контроль)

Г + Парацетамол, 100 + 300

Г + Кеторолак, 100 + 10

Г + Лорноксикам, 100 + 0,3

Г + Дшлофенак, 100 + 10

Г + Кетопрофен, 100 + 10

Г + Парекоксиб, 100 + 1

М 2,13 2,26

m 0,10 0,21

М 2,21 4,35*

m 0,08 0,20

М 2,07 6,35*

m 0,10 0,40

М 2,17 5,73*

m 0,14 0,29

М 1,92 4,00*

m 0,11 0,25

М 2,09 2,78*

m 0,09 0,14

М 2,10 4,43*

m 0,10 0,25

2,33 2,40 2,34

0,19 0,11 0,10

5,13* 4,03* 3,15*

0,23 0,13 0,14

7,13* 5,43* 4,08*

0,44 0,31 0,25

6,85* 4,98* 4,25*

0,39 0,28 0,22

4,93* 3,70* 3,10*

0,26 0,20 0,19

3,93* 3,03* 2,53*

0,25 0,13 0,22

6,18* 4,05* 3,53*

0,30 0,26 0,25

Г + Целекоксиб, 100 + 10

Г + Анальбен, 100 + 1

Г + Бензофурокаш, 100 + 10

М m

М m М m

2,19 0,09

2,14 0,09

2,05 0,10

4,80* 0,27

3,75* 0,27

2,63 0,27

6,08* 0,34

4,55* 0,24

3,45* 0,26

4,58* 0,22

3,23* 0,15

2,51 0,21

3,05* 0,23

2,63 0,24

2,31 0,12

Прим1тки: 1) * - p<0,05 - пор1вняно з початковим фоном, 2) «Г» - габапентин

Добре зарекомендували себе також комбшаци габапентину (100 мг/кг) з неселективними rnri-бггорами ЦОГ, такими як дшлофенак (10 мг/кг) (Г+диклофенак), лорноксикам (0,3 мг/кг) (Г+лор-ноксикам), кеторолак (10 мг/кг) (Г+кеторолак), де знеболювання склало 156,51% (р<0,05), 215,67% (р<0,05) та 244,20% (р<0,05) вщповщно, тобто дiя анальгетиюв в комбшащях посилилася в 1,6 - 2,2 рази (рис. 1, 3).

Реакщя тварин на одночасне введення га-

бапентину (100 мг/кг) з парекоксибом (1 мг/кг) (Г+парекоксиб) i целекоксибом (50 мг/кг) (Г+це-лекоксиб) (рис. 1) характеризувалася поступовим нарощуванням анальгетично! активносп з шком, що вiдмiчався на 60 хвилиш, на 194, 22% (р<0,05) та 178,03% (р<0,05) вщповщно i в 1,9 -2,26 разiв перевищувало знеболювання, яке ви-кликали анальгетики, введеш як монопрепарати (рис.1, 3).

> X

о ■&

о ^

о

X

ч

х

о

300 250 200 150 100 50 0

Вих.фон + Г+Парацетамол

-X_Г+Диклофенак

_I_Г+Целекоксиб

30 60

_□_Г+Кеторолак

_$_Г+Кетопрофен

_-_Г+Анальбен

90

120

_д_Г+Лорноксикам

. .ф— Г+Парекоксиб ——— Г+БензофурокаТн

Рис. 1. Вплив к'()мб1на1|м анальгетикiв з габапентином (100 мг/кг) на порiг болю при електрошшрному подразненнi у щурiв з нормально функцюнуючою ЦНС ^нтактнГ)

Прим1тка:* р < 0,05 - пор1вняно з вихщним фоном

Добре зарекомендували себе i комбiнацi! габапентину (100 мг/кг) з втизняними НПЗП -анальбеном (1 мг/кг) (Г+анальбен) та бензо-фурока!ном (10 мг/кг) (Г+бензофурока!н). На-прикшщ першо! години експерименту простежу-валось пiдвищення порогу болю на !х фонi в 1,66 - 1,86 рази у порiвняннi з анальбеном (1 мг/кг) та бензофурока!ном (10 мг/кг) (рис. 1, 3).

Отже:

а) комбшащя габапентину (100 мг/кг) с анальгетиками призводить до посилення !х зне-болювального ефекту, по силi вираженосп якого

1х можна розмiстити в наступному порядку: Г+целекоксиб > Г+кеторолак > Г+лорноксикам > Г+парекоксиб > Г+бензофурока!н > Г+кетопро-фен > Г+анальбен > Г+диклофенак > Г+параце-тамол;

б) по штенсивносп антиноцицептивного потенщалу дат комбшацш можна розташувати наступним чином: Г+кеторолак > Г+лорнокси-кам > Г+парекоксиб > Г+целекоксиб > Г+дикло-фенак > Г+парацетамол > Г+анальбен > Г+кето-профен > Г+бензофурока!н.

у н 400

о

ф 350

о

о н 300

ч

X и 250

ш

о 200

ч

150

100

50

0

Вих.фон

30

60

90

120

_Ф_Г+Парацетамол

-К_Г + Д^офенак

_1_Г + Целекоксиб

_Г + Кеторолак

-Ж_Г + Кетопрофен

—_Г + Анальбен

_д_Г + Лорноксикам

— Ф— Г + Парекоксиб _—_Г + БензофурокаТн

Рис. 2. Вплив комбiмацil анальгетишв iз габапентином на пор^ болю при електрошшрному подразмеммi у щурiв iз високою судомною готовмiстю ЦНС

Прим1тка! * - р<0,05 - пор1вняно з контролем

Далi нас защкавило питання, чи будуть даш комбшаци змшювати сво! знеболювальнi власти-востi в умовах шдвищено! судомно! готовностi мозку. У щурiв з пiдвищеною судомною готов-нiстю мозку комбшаци габапентину (100 мг/кг) з

анальгетиками мали рiзноплановий характер та в цшому рядi випадкiв погiршували сво! знебо-люючi якостi в порiвняннi з аналгезieю у iнтактних тварин (табл. 2).

Таблиця 2

Динамика змш порогу больово1 чутливостi (електрошкiрне подразнення, вокалпащя) у щурiв iз пщвищеною судомною готовнiстю мозку (судомнi) при введенш комб1нац1й

габапентину з анальгетиками

Препарат, доза в мг/кг, в/о Показник Величина больового порогу (мА)

ПФ 30 хв. 60 хв. 90 хв. 120 хв.

Ф1зюлог1чний р-н, 0,1 мл/100 г М 3,06 3,08 3,03 3,10 3,05

(контроль) т 0,22 0,28 0,31 0,26 0,15

Г + Парацетамол, М 2,93 4,93* 5,45* 4,55* 3,45

100 + 300 т 0,17 0,25 0,31 0,21 0,26

Г + Кеторолак, М 3,08 11,40* 14,00* 9,30* 7,90*

100 + 10 т 0,19 0,88 0,89 0,42 0,46

Г + Лорноксикам, М 3,00 6,38* 7,58* 5,73* 5,05*

100 + 0,3 т 0,16 0,33 0,46 0,33 0,27

Г + Дшлофенак, М 2,90 9,90* 11,80* 8,60* 7,15*

100 + 10 т 0,20 0,53 0,48 0,59 0,48

Г + Кетопрофен, М 2,95 8,40* 10,40* 7,48* 5,58*

100 + 10 т 0,16 0,42 0,59 0,49 0,39

Г + Парекоксиб, М 2,88 6,35* 7,70* 5,85* 4,50*

100 + 1 т 0,18 0,29 0,45 0,41 0,43

Г + Целекоксиб, М 2,80 5,28* 6,30* 4,80* 3,80*

100 + 10 т 0,20 0,22 0,26 0,24 0,29

Г + Анальбен, М 3,10 4,85* 6,15* 4,75* 3,88

100 + 1 т 0,19 0,32 0,26 0,22 0,37

Г + Бензофурокаш, М 3,05 4,83* 5,45* 4,35* 3,53

100 + 10 т 0,15 0,26 0,21 0,16 0,23

Прим1тки: 1) * - р<0,05 - пор1вняно з початковим фоном, 2) «Г» - габапентин

Так, комбшащя габапентину (100 мг/кг) з парацетамолом (300 мг/кг) (Г+парацетамол) у тварин з аудюгенними судомами через 60 хвилин вщ початку дослщження демонструвала аналге-тичну активнiсть в 1,54 рази нижчу, шж у по-переднiй сери експерименпв (+86,32% (р<0,05))

(РИС. 2, 4).

Таю самi змiни спостериалися i у комбшаци габапентину (100 мг/кг) з лорноксикамом (0,3 мг/кг) (Г+лорноксикам), анальгетична актившсть яко! зменшилась в 1,4 рази (152,50% (р<0,05)) (рис. 2, 4).

Пiсля введення габапентину (100 мг/кг) з парекоксибом (1 мг/кг) (Г+парекоксиб) та з целекоксибом (50 мг/кг) (Г + целекоксиб) досто-вiрно значима реакцiя у вщповщь на елек-тробольовий вплив виявлялася на 60-й хвилиш тсля введення (167,83 (р<0,05) i 125,0% (р<0,05) вiдповiдно) та була нижчою у порiвняннi з дieю

цих комбшацш у iнтактних тварин в 1,18 - 1,24 рази (рис. 2, 4).

У комбшаци габапентину (100 мг/кг) з аналь-беном (1 мг/кг) (Г+анальбен) вiдмiчалася тшьки тенденцiя до втрати антиноцицептивно! актив-ностi (98,39% (р<0,05)), а комбшащя габапентину (100 мг/кг) з бензофурокашом (10 мг/кг) (Г+бензофурока!н) не змшювала сво! знеболю-вальш якостi (78,69% (р<0,05)) (рис. 2, 4).

Таю комбшаци, як габапентин (100 мг/кг) з кеторолаком (10 мг/кг) (Г+кеторолак), диклофе-наком (10 мг/кг) (Г+диклофенак), кетопрофеном (10 мг/кг) (Г+кетопрофен), навпаки, в 1,45 - 2,86 рази пдвищували пори болю бшыл виразно у тварин з аудюгенними судомами (355,29% (р<0,05), 306,9% (р<0,05), 251,54% (р<0,05) вiдповiдно), шж у щурiв з нормально функщ-онуючою ЦНС (рис. 2, 4).

—«— Парацетомол —□— Кеторолак —д— Лорноксикам

—х—Диклофенак —ж— Кетопрофен ------- Парекоксиб

—1-Целекоксиб ---Анальбен ---Бензофурока'Гн

Рис. 3. Вплив неошоТдних анальгетишв на nopir болю при електрошкiрному подразненш у щурiв з

нормально функiцioнуючoю ЦНС (iнтактнi)

Примiтка: * p < 0,05 - порiвняно з початковим фоном

Отже, Bei комбшацп габапентину (100 мг/кг) 3i знеболюючими препаратами за антиноцицептивним ефектом в умовах шдвищено! судомно! готовностi мозку можна розподшити на декiлька груп:

а) що тдвищують сво! знеболюючi властивостi у тварин з експериментальним еквiвалентом епiлепсiï: Г+кетопрофен > Г+дшлофенак > Г+кеторолак

б) що знижують своï знеболюючi властивостi у тварин з експериментальним е^валентом епiлепсiï: Г+парацетамол > Г+лорноксикам > Г+целекоксиб > Г+парекоксиб > Г+анальбен

в) що не змшюють своï знеболювальнi властивосп у тварин з експериментальним е^валентом епiлепсiï: Г+бензофурокаïн (рис. 5).

> X

о ■fr

о ^

о

X

ч

х

о

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Вих.фон 30

+ Парацетамол

Диклофенак Целекоксиб

60

Кеторолак

Кетопрофен

Анальбен

90

120

_д_Лорноксикам

....... Парекоксиб

_—_Бензофурока'Гн

Рис. 4. Вплив неошоТдних анальгетикiв на пopiг болю при електpoшкipнoму подразненш у щуpiв i3

високою судомною гoтoвнiстю ЦНС

Примака: * - p < 0,05 - порiвняно з початковим фоном

За силою вираженосп антицоцицептивно1' ак-тивност комбiнaцiï можна розтaшyвaти нaстyп-ним чином: Г+кеторолак > Г+диклофенак >

Г+кетопрофен > Г+парекоксиб > Г+лорноксикам

> Г+целекоксиб > Г+анальбен > Г+парацетамол

> Г+бензофyрокaïн.

5oo

£ * 450 * 2

ш -& 400 1 2

X о 350

ÇI X

' ш .5 300

2 S

о in 250

5 ra

i? g 200

ra x

ï S 150

S (0 О

* О 100 ГО С

о 50

SS Ш

0

à

ÉÉtfc

Л Л Л Л х^ Л

s у J

<о <ь

У

л/ ^ «Г ^ ^

□ iнтактнШ судомы]

Рис. 5. Поршня. м>на xaрaктeриcтикa аналь^^ч^Т aктивноcтi нeопiоlдниx aнaльгeтикiв i габатентину в iнтaктниx тварин та в умовax пiдвищeноï cудомноï готовноcтi мозку

ВИСНОВКИ

1. Знеболювальна aктивнiсть комбшацш ан-тиконвyльсaнтiв з анальгетиками змшюеться в yмовax пiдвищеноï судомно1' готовност мозку.

2. Aнaльгетики-проконвyльсaнти (кеторо-лак, диклофенак, кетопрофен) пiдсилюють анти-^ци^т^в^ aктивнiсть гaбaпентинy, анальге-тики-aнтиконвyльсaнти в комбшаци з габапен-

тином при експериментальнш епiлепсiï знебо-люють прше, нiж y iнтaктниx тварин (целекок-сиб, парекоксиб, лорноксикам, парацетамол). Для комбшаци бензофyрокaïнy та анальбе^ з протиепiлептичним засобом пaтологiчниИ стан ЦНС не мае iстотного значення i на знебо-лювання цж комбiнaцiИ практично не впливае.

СПИСОК ЛIТЕPAТУPИ

1. Аванцини Дж. Клинические формы и классификация эпилепсии / Дж. Аванцини // Неврология и психиатрия. - 2005. - №8. - С.59 - 62.

2. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Буре-шова, Д. Хьюстон - М.: Высшая школа, 1991. - С.340-344.

3. Етика лшаря та права людини: положення про використання тварин у бюмедичних дослвдах // Експе-риментальна та клшчна фiзiологiя i бiохiмiя. - 2003. -№2 (22). - С. 108-109.

4. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. - К.: Морион, 2001.- 408с.

5. Науково-практичш рекомендаций з утримання лабораторних тварин та робота з ними / Кожем'я-шн Ю.М., Хромов О.С., Фшоненко М.А., Сайрет-дшова Г.А. - Кив: 2002. - 155с.

6. Общие подходы к проведению клинических испытаний противосудорожных лекарственных средств у больных эпилепсией / Громов Л.А. [и др.] -Киев: 2004. - 42с.

7. Стефанов О.В. Доклшчш дослвдження ль карських засобiв (методичш рекомендацiï) / О.В. Стефанов. - К.: Авщена, 2002. - 527с.

8. Этические требования к исследованиям экспериментальной боли у животных в сознании // Pain. -1983. - N 16. - P. 109-110.

9. Granados-Soto V. Synergic antinociceptive interaction between tramadol and gabapentin after local, spinal and systemic administration / V. Granados-Soto, C.F. Argüelles // Pharmacology. - 2005. - Vol. 74, N 4. -Р. 200-208.

10. Losher W. Experimental and clinical evedence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs / W. Losher, D. Shmitd // Epilepsia. -2006. - Vol.47, N 8. - P.1253 - 1284.

♦