CC BY
68
ДИСКУТИРУЕМЫЕ ВОПРОСЫ
Е.А. Девятова
ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки», Москва
В статье уделено внимание стратегии снижения риска преэклампсии, поскольку ранняя диагностика на доклиническом этапе может потенциально улучшить перинатальный исход. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме крови Р^ , sFLt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках прена-тального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка. Так как преждевремен-
ные роды - основной фактор, ассоциированный с повышенной частотой осложнений среди новорожденных, обзор посвящен целесообразности применения акушерского пессария для снижения риска преждевременных родов. Большое внимание уделено обсуждению выбора способа родоразре-шения при недоношенной беременности в зависимости от степени недонашивания и характера предлежания плода.
Ключевые слова:
Скрининг преэклампсии и задержки роста плода, fms-подобная тирозинкиназа-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, плацентарный фактор роста, ингибин А, растворимый эндоглин, кесарево сечение, преждевременные роды, тазовое предлежание, многоплодная беременность
Eternal obstetric problems - preeclampsia, preterm delivery
E.A. Devyatova
Peoples' Friendship University, Moscow
Actuality: the article reviews a strategy for identification of pregnancies at risk of preeclampsia. The effective prediction of early preeclampsia potentially improves perinatal outcome. Placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase-1, and inhibin A role in singleton and multiple-gestation pregnancies for predicting preeclampsia and small for gestational age newborns is observed. In women with a multiple pregnancy, spontaneous
preterm delivery is the leading cause of perinatal morbidity and mortality. We assessed whether a cervical pessary could effectively prevent poor perinatal outcomes. The role of caesarean section in preterm births, breech presentation and twin pregnancies is controversial and lacks good evidence-based guidelines. We reviewed the evidence on the place of caesarean delivery in these important groups.
Key words:
screening for preeclampsia and SGA, vascular endothelial growth factor (VEGF), placental growth factor (PIGF), soluble fms-like tyrosine kinase-l (sFlt-l), inhibin A, soluble endoglin (s-Eng), caesarean, preterm breech, preterm twin delivery, multiple-gestation pregnancies
Преэклампсия - одна из основных причин развития осложнений со стороны матери и плода -развивается у 2-3% беременных. Стратегия снижения риска преэклампсии заключается в ранней диагностике на доклиническом этапе, которая может потенциально улучшить перинатальный исход. Имеются данные о том, что концентрация эндоглина в плазме крови матери (гомодимерный трансмембранный гли-копротеин и его растворимая циркулирующая в крови форма ^Епд) - антиангиогенный фактор, участвующий
в патогенезе преэклампсии) повышается при развитии преэклампсии, также имеются некоторые доказательные данные, что это повышение предшествует клиническому началу заболевания и может наблюдаться, начиная с I триместра беременности. Исследования in vitro показали, что у пациенток с преэклампсией наблюдается повышение экспрессии sEng в плацентарной ткани; в исследованиях на животных введение sEng индуцирует подобный преэклампсии синдром с гипертен-зией и протеинурией. J. Lai, A. Syngetaki, L.C.Y. Poon
и др. изучали потенциальное значение концентрации sEng в сыворотке крови беременных в сроке 30-33 нед беременности для прогнозирования промежуточной и поздней преэклампсии. Установлено, что в тех случаях, когда проспективно развивается преэклампсия, концентрация sEng в материнской сыворотке повышена, и этот показатель обратно пропорционален сроку геста-ции на момент родов. При скрининге промежуточной и поздней преэклампсии по комбинации факторов риска преэклампсии и сывороточному sEng расчетная частота выявления составляла до 64% при частоте ложноположитель-ного результата 10% [3]. Полученные результаты согласуются с данными о предполагаемой роли sEng как антиангио-генного фактора в индукции эндотелиальной дисфункции до клинического начала заболевания.
Эндотелиальная дисфункция, отмечаемая при пре-эклампсии, вероятно, обусловлена высвобождением плацентой различных антиангиогенных факторов в кровеносное русло матери. Растворимая fms-подобная тиро-зинкиназа-1 (sFLt-1) представляет собой антиангиогенный протеин, выполняющий роль мощного ингибитора фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor- VEGF) и плацентарного фактора роста (PIGF). В эпидемиологических исследованиях показано, что концентрация циркулирующих sFlt-1 и PIGF изменяется у женщин с преэклампсией еще до ее развития и коррелирует с тяжелой степенью и ранним началом заболевания. В случаях, где впоследствии развивается преэклампсия, низкий уровень PIGF наблюдается уже в I триместре, а уровень sFlt-1 может начать увеличиваться за 5 нед до начала заболевания. Таким образом, во II триместре соотношение sFlt-1 и PIGF, по-видимому, может служить информативным маркером преэклампсии. Анализ данных проспективного когортного многоцентрового исследования беременностей (n=772) показал, что при одноплодной беременности концентрация циркулирующего sFltl и PIGF ниже, чем при многоплодной беременности [2]. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме PIGF , sFlt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках пренатального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка, разработаны прогностические модели на основе комбинации этих маркеров.
Boucoiran L., Thissier-Levy S. и соавт. показали, что уже в сроке 12-18 нед снижение уровня PIGF было наиболее сильным предиктором последующего развития преэклампсии и задержки роста плода[2] Новым фактом стала большая прогностическая значимость уровня PIGF для прогнозирования преэклампсии при многоплодных беременностях. На содержание ингибина A, PIGF и sFlt-1 существенное влияние оказывал тип беременности (одноплодная или многоплодная). Более высокий уровень PIGF отмечался у курильщиц, что согласуется с ранее полученными сведениями и отчасти объясняет снижение риска преэклампсии в связи с курением.
При беременности, осложненной задержкой роста плода, в отличие от случаев беременности, осложненной преэклампсией, содержание PIGF у матери снижалось,
но повышения уровня sFLt-1 не отмечено. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение содержания Р^ при задержке роста плода не связано с избыточным количеством sFLt-1 [2]. Поскольку уровень PIGF ассоциируется с размерами плаценты, его снижение может отражать плацентарную недостаточность, ведущую к формированию задержки роста плода. Тот факт, что ангиогенные и плацентарные биомаркеры обладают меньшей прогностической ценностью в отношении гипотрофии плода, чем в отношении преэклампсии, может быть обусловлен гетерогенностью причин маловесности при рождении.
В отношении профилактики развития сосудистых осложнений в общей врачебной и акушерской практике хорошо изучены эффекты дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами, что в свою очередь приводит к увеличению локальных концентраций аденозина, который влияет на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулирует их аденилатциклазу, что сопровождается возрастанием концентрации циклического-3,5-аденозинмонофосфата. Именно этот механизм лежит в основе ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того, данный механизм позволяет дипиридамолу реализовать вазодилатирующий эффект на локальном уровне, что крайне важно при эндотелиальной дисфункции, важнейшем патогенетическом звене в каскаде развития преэклампсии. Дипиридамол пережил «второе рождение», когда многолетние исследования (п=59), сосредоточенные в этой области акушерства, показали на большой серии клинических случаев (п=37 560) эффективность вышеназванных препаратов для профилактики преэклампсии. В настоящее время дипиридамол и ацетилсалициловая кислота рекомендованы ВОЗ для профилактики сосудистых осложнений гестации [5].
Преждевременные роды являются основным фактором, способствующим развитию перинатальных осложнений и смертности. Что касается срока родоразрешения, то преждевременные роды ассоциируются с повышенной частотой осложнений и смертности среди новорожденных, причем риск обратно пропорционален сроку гестации на момент родоразрешения. Частота преждевременных родов в мире колеблется от 6 до 11% от числа всех родов. Известно, что при многоплодной беременности имеет место повышенный риск преждевременных родов [1]. По данным Liem Б., БсИи^ Е. и соавт., в Голландии приблизительно в 50% случаев при многоплодной беременности роды происходят в сроке до 37 нед, из них в 9% - до 32 нед. В США 60% всех родоразрешений происходит в сроке до 37 нед, у 12% из них - до 32 нед [4]. Нельзя не отметить, что снижение частоты преждевременных родов (ПР) у женщин при многоплодной беременности является крайне актуальной задачей акушерской помощи. Исследования показали, что 17-гидроксипрогестерона капроат и вагинальный прогестерон уменьшают частоту ПР у женщин с одноплодной беременностью и самопроизвольными ПР в анамнезе. Однако применение этих препаратов малоэффективно для профилактики ПР при многоплодной беременности, равно как
и другая тактика (госпитализация, постельный режим, наложение шва на шейку матки). Применение акушерского пессария, вероятно, может служить для профилактики преждевременных родов. Существуют пессарии различных типов и размеров. Ряд механизмов действия акушерского пессария:
1) охватывает шейку матки, тем самым изменяя наклон цервикального канала;
2) снижает степень непосредственной компрессии в области внутреннего зева шейки матки;
3) вероятно распределяет массу матки по диафрагме таза, костно-мышечным структурам и дугласовому пространству;
4) обеспечивает компрессию цервикального канала, предотвращая повреждение шеечной слизистой пробки. Функция шеечной слизистой пробки как иммунологического «привратника», вероятно, обеспечивает профилактику восходящей инфекции, которая в ряде случаев приводит к ПР. Принято считать, что при помощи вышеперечисленных механизмов действия пессарий способен предотвратить преждевременное раскрытие шейки матки и разрыв плодных оболочек.
Однако многоцентровое открытое рандомизированное исследование «ргоМШ» показало, что акушерский пессарий не обеспечивает эффективную профилактику нежелательного перинатального исхода или ПР при многоплодной беременности [4]. В то же время при длине шейки матки менее 25-го перцентиля (<38 мм) пессарий достоверно снижал частоту нежелательного перинатального исхода и ранних ПР. Согласно метаанализу данных отдельных пациенток с многоплодной беременностью и длиной шейки матки 25 мм и менее, отмечено уменьшение частоты нежелательного перинатального исхода у женщин, получавших прогестерон вагинально.
Нельзя забывать и о том, что важными преимуществами пессария являются его низкая стоимость (один пессарий -38 евро) и механический характер его действия, который сводит к минимуму побочные эффекты в отношении плода. Низкая стоимость позволяет использовать акушерский пессарий в развивающихся странах. Данные большинства исследований свидетельствуют о хорошей переносимости пессария: не отмечено различий в частоте развития осложнений. Кроме того, авторы сообщали, что из числа женщин, применявших пессарий, 95% пациенток готовы использовать его повторно или даже рекомендовать другим пациенткам.
Ведутся продолжительные споры о том, как влияет способ родоразрешения на риски для недоношенного плода. При недоношенной беременности кесарево сечение обладает теоретическим преимуществом перед родоразреше-нием через естественные родовые пути. Это преимущество за счет уменьшения продолжительности родоразрешения и его травматичности. В то же время важно помнить о том, что оперативное родоразрешение может сопровождаться техническими сложностями, а при последующих беременностях явиться показанием для проведения повторного кесарева сечения в связи с риском осложнений для матери, в частности риском несостоятельности рубца на матке. При проведении преждевременного родоразрешения часто
присутствует элемент внезапности, связанный с состоянием матери или плода. Понятно, что в таких ситуациях отдается предпочтение кесареву сечению. Пока не установлено, сопровождается ли родоразрешение путем операции кесарева сечения какими-либо преимуществами для ребенка, находящегося в головном предлежании, при спонтанных ПР. Очевидно, что в сравнении с влагалищным родоразрешением кесарево сечение сопряжено с определенным повышением риска для матери. Кроме того, при ранних ПР кесарево сечение может сопровождаться определенными техническими сложностями: нижний сегмент не сформирован, и проведение поперечного разреза в нижнем сегменте матки может оказаться технически невозможным. Кроме того, кесарево сечение оказывается зачастую не столь атравматичным для плода, как принято считать, в особенности, если плод находится в патологическом предлежании. В недавно проведенном систематическом обзоре четырех рандомизированных контролируемых исследований сравнивали тактику планового кесарева сечения и планового вагинального ро-доразрешения при ПР (п=11б) [1]. При этом не удалось обнаружить значимых различий между двумя группами по частоте асфиксии в родах и родовых травм. Таким образом, для оценки целесообразности проведения планового кесарева сечения при ПР нет достаточных доказательств. Однако во многих исследованиях, где сравнивали плановое кесарево сечение с выжидательной тактикой ведения при родораз-решении детьми с низкой массой тела (n=2955), показано, что после кесарева сечения гибель новорожденного менее вероятна, чем после вагинального родоразрешения. Общая частота выполнения кесарева сечения составила 51,7%. Для срока гестации 24-34 нед показано, что смертность среди детей, родившихся путем кесарева сечения, была ниже, чем после родов через естественные родовые пути (13,2% против 21,8%). Однако Biswas A., Su L.L. и соавт. после проведения множественной регрессии не смогли обнаружить какого-либо преимущества в выживаемости детей после кесарева сечения, за исключением подгруппы с признаками хориоамнионита [1]. В то же время после учета дополнительных факторов корригированное отношение шансов летальности новорожденных в сроке ге-стации 32 нед составило 1,69; 33 нед - 1,79; 34 нед - 1,08; 35 нед - 2,31 и 36 нед - 1,98.
Во многих странах при очень ранних ПР (ранее 26 нед гестации) частота родоразрешения путем кесарева сечения за последнее десятилетие существенно возросла. Целесообразность применения кесарева сечения при рождении детей с экстремально низкой массой тела требует дальнейшей оценки и в настоящее время не подтверждена имеющимися данными. При анализе осложнений, связанных со сроком гестации, несмотря на вероятность увеличения частоты перивентрикулярной лейкомаляции и тяжелых внутриже-лудочковых кровоизлияний у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, в исследованиях долгосрочных исходов, связанных с развитием нервной системы, не удалось продемонстрировать значимого влияния способа родоразрешения. Однако мы должны помнить о том, что отсутствие убедительных доказательств в пользу кесарева сечения не означает, что данный
способ родоразрешения при ПР не может быть обоснованным. В частности, данное утверждение не распространяется на случаи родов в тазовом предлежании при недоношенной беременности.
По результатам анализа исследований досрочного родоразрешения при тазовом предлежании наиболее масштабного ретроспективного когортного исследования в Калифорнии (n=14 417) рождение маловесных новорожденных через естественные родовые пути у первородящих ассоциировалось со значительным увеличением неонатальной смертности (у новорожденных весом от 500 до 1000 г - 0R=11,7; 1001-1500 г - 0R=17,0; 1501-2000 г -0R=7,2; 2001-2500 г - 0R=6,6) в сравнении с родоразреше-нием путем кесарева сечения [1]. Исследователи пришли к выводу, что кесарево сечение, вероятно, представляет собой более безопасный способ родоразрешения при недоношенном плоде в тазовом предлежании. При этом трудно сделать однозначный вывод из этих популяционных данных, учитывая, что всего 14% преждевременных родов в ягодичном предлежании происходили через естественные родовые пути. Таким образом, относительно справедливо утверждение о том, что влагалищное родоразрешение при недоношенной беременности, по крайней мере, при весе плода от 750 до 1500 г (26-32 нед), сопровождается повышением летальности новорожденных. Менее очевидное преимущество обнаруживается в случае, если вес плода превышает 1500 г (приблизительный гестацион-ный возраст более 32 нед). Однако обоснованные ответы можно получить лишь при помощи рандомизированного исследования.
В ситуациях, касающихся ранних преждевременных родов при многоплодной беременности (двойня) вопрос выбора метода родоразрешения стоит не менее остро. В настоящее время благодаря совершенствованию медицинской помощи новорожденным и наличию возможности мониторинга состояния плодов большинство исследований поддерживают влагалищный путь родоразрешения для двоен в головном предлежании обоих плодов с предполагаемым весом менее 1700 г, поскольку исход таких родов не связан со способом родоразрешения. Широко дискутируется вопрос о том, благоприятно ли в случае таких размеров плодов кесарево сечение и, в частности, в каком сроке гестации или при какой массе плодов преимущество кесарева сечения может быть неоспоримым. При анализе зависимости летальности от способа родоразрешения при недоношенной двойне (n=4428) показано, что кесарево сечение сопровождалось снижением летальности при массе тела новорожденных 500-749 г (0R=0,4). У младенцев с массой тела более 1000 г способ родоразрешения не был связан с низкой оценкой по шкале Апгар и показателем смертности. В случае недоношенных близнецов весом менее 1500 г данные, касающиеся перинатального исхода, противоречивы. В шведском исследовании краткосрочных и долгосрочных исходов при родоразрешении двойней был также сделан вывод о том, что способ родоразрешения у близнецов весом менее 1500 г не связан с перинатальной летальностью и долгосрочными неблагоприятными исходами [1]. Однако все эти исследования носили ретроспективный характер, и во
многих случаях трактовку результатов усложняли случаи проведения экстренного кесарева сечения по различным показаниям. Поскольку кесарево сечение, несомненно, сопровождается большей частотой осложнений для матери, а очевидных доказательств пользы для новорожденного не получено, вопрос о способе родоразрешения следует решать только после информированного обсуждения с пациенткой.
Выводы
■ Что касается скрининга преэклампсии, показано, что оценка в 11-13 нед беременности по комбинации материнских факторов риска, сывороточному плацентарному фактору роста, среднему артериальному давлению и пульсационному индексу маточной артерии позволяет эффективно обнаружить до 95% беременностей, где суждено развиться ранней пре-эклампсии.
■ Нарушение баланса ангиогенных факторов играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Чем раньше развивается преэклампсия, тем в большей степени изменены концентрации биомаркеров. Тот факт, что их содержание в большей степени нарушается при многоплодной беременности, может объяснять, почему при многоплодной беременности гораздо выше вероятность развития преэклампсии, которая в этом случае обычно возникает раньше, чем при одноплодной беременности. Важное значение для эффективного обнаружения беременностей с высоким риском ранней преэклампсии в I триместре имеет тот факт, что частоту случаев заболевания потенциально можно уменьшить с помощью фармакотерапии, начатой на ранних сроках беременности.
■ Полученные данные о том, что применение пессария является эффективным при небольшом укорочении шейки матки (менее 38 мм), однако это не наблюдается в общей популяции женщин с многоплодной беременностью,- все это дает основание полагать, что в дальнейших исследованиях нужно проводить сравнительный анализ применения акушерского пессария и прогестерона при многоплодной беременности в случае наличия риска ПР.
■ Аргументы, касающиеся преимуществ кесарева сечения при недоношенной беременности, не вполне убедительны. Кесарево сечение при пограничной жизнеспособности плода (в сроке до 26 нед) следует проводить лишь после подробного обсуждения с участием пациентки, неонато-лога и акушера. В настоящее время не существует убедительных доказательств улучшения исхода для недоношенного новорожденного в головном предлежании при родоразрешении (в сроке гестации более 26 нед) путем кесарева сечения, и необходимо проведение рандомизированного исследования достаточной мощности, которое позволит разрешить эту проблему. Кесарево сечение при тазовом предлежа-
нии плода как при доношенной, так и при недоношенной беременности стало стандартным способом родоразрешения, но остается дискуссионной темой. Однако не вызывает сомнений целесообразность данного способа родоразрешения при тазовом пред-
лежании в сочетании с недонашиванием. При многоплодной беременности (двойней) влагалищное родоразрешение в ряде случаев может быть методом выбора (при головном предлежании обоих плодов и массе менее 1700 г).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», ООО Клиника вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки», Москва Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Biswas A., Su L.L., MattarC. Cesarean section for preterm birth and, breech presentation and twin pregnancies // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 27. - P. 209-219.
2. Boucoiran L., Thissier-Levy S., Wu Y.r MD, WeiS. et at. Risks for Preeclampsia and Small for Gestational Age: Predictive Values of Placental Growth Factor, Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1, and Inhibin A in Singleton and Multiple-Gestation Pregnancies // Am. J. Perinatal. - 2013. - Vol. 30. -P. 607-612.
3. Lai J., Syngetaki A., Poon L.C.Y., Nucci A., Nicolaides K. H. Maternal Serum Soluble Endoglinat 30-33 Weeks in the
Prediction of Preeclampsia // Fetal Diagn Ther 2013;33:149-155. D01:10.1159/000343220.
4. Liem S., Schuit E., Hegeman A., Bais J. et at. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women witha multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomized controlled trial, www.thelancet. com.http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13) 61408-7.
5. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia - World Health Organization, 2011.
