CC BY
130
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Преждевременные роды: возможна ли эффективная профилактика?
Девятова Е.А.1' 2 1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
2 ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва
Обзор основан на результатах последних зарубежных исследований, опубликованных в международных базах данных MEDLINE и EMBASE, посвященных поиску надежных маркеров оценки риска преждевременных родов; обсуждаются преимущества и недостатки различных вариантов превентивной тактики в целях снижения риска неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного.
Ключевые слова:
беременность, преждевременные роды, риск, прогестерон, длина шейки матки, фетальный фибронектин, акушерский пессарий, серкляж
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 21-28.
сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13002. Статья поступила в редакцию: 30.05.2018. Принята в печать: 20.07.2018.
Preterm labor: is effective prophylaxis possible?
Devyatova E.A.1-2 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies «IVF babies», Moscow
The review is based on recent foreign data published in MEDLINE and EMBASE which cover the search of reliable markers of preterm labor risk evaluation. Advantages and disadvantages of various preventive risk-decreasing management to reduce unfavorable maternal and neonatal outcomes are being discussed.
Keywords:
pregnancy, preterm labor, risk, progesterone, cervix length, fetal fibronectin, cervical pessary, cerclage
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 21-8.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13002. Received: 30.05.2018. Accepted: 20.07.2018.
Преждевременные роды (ПР), определяемые как роды на сроке до 37 нед гестации, - одна из главных причин перинатальных осложнений и перинатальной смертности. В 2015 г. в мире преждевременно родились приблизительно 15 млн младенцев, что привело к 1,1 млн летальных исходов, а также краткосрочной и длительной инвалидизации выживших [1]. Это осложнение гестации, влекущее за собой тяжелые перинатальные и экономические последствия, занимает второе место в структуре причин смертности новорожденных. Кроме того, риск различных осложнений сохраняется в отсроченном периоде. На долю ПР приходится до 75% всех случаев
гибели новорожденных и около 50% всех случаев неврологической заболеваемости детей в возрасте младше 5 лет [2]. Распространенность неблагоприятных исходов у недоношенных новорожденных тесно коррелирует с их гестаци-онным возрастом на момент родоразрешения и снижается с 77% при родах в сроке гестации 24-27 нед до 2% и ниже в сроке 34 нед гестации и более [2]. Многоплодная беременность также ассоциирована с существенным повышением частоты ПР.
Лишь треть случаев числа всех ПР обусловлена медицинскими проблемами; две трети составляют спонтанные случаи, протекающие как с преждевременным разрывом
плодных оболочек (ПРПО), так и без него. Приблизительно в 30% случаев ПР начинаются с ПРПО [2]. После отхождения околоплодных вод высокий риск ПР сохраняется на протяжении нескольких дней. У большинства женщин с ПРПО, получающих консервативную терапию, роды происходят в течение одной недели. Один из механизмов, в соответствии с которым токолиз может улучшать исходы, заключается в удлинении периода до момента родов. Однако применение токолиза продолжительностью свыше 48 ч остается темой обсуждений. Продолжение токолиза свыше 48 ч способно дополнительно удлинить латентный период и несколько увеличить гестационный возраст на момент родов. Однако после ПРПО само по себе пролонгирование беременности не приводит к существенному улучшению неонатальных исходов. Поскольку инфицирование отмечается у значительной доли беременных с ПРПО, пролонгирование беременности может приводить к удлинению экспозиции плода в неблагоприятном инфекционном окружении. Потому польза от удлинения латентного периода должна соотноситься с потенциальным повышением риска инфицирования матери и плода/новорожденного [2]. Согласно результатам обзора Cochrane, по сравнению с плацебо токолиз при ПРПО (p-адреномиметик ритодрин) ассоциирован с удлинением периода до родов в среднем на 73 ч [95% доверительный интервал (ДИ) 20-126; 3 исследования, 198 женщин] и снижением частоты родов в течение 48 ч [отношение рисков (ОР) равно 0,55; 95% ДИ 0,32-0,95; 6 исследований, 354 женщины]. В то же время токолиз ассоциирован с повышением риска низкой оценки (<7 баллов) по шкале Апгар на 5-й минуте и повышением потребности новорожденного в искусственной вентиляции легких и интенсивной терапии. В рамках подгруппового анализа (3 исследования, n=137), включавшего беременных с ПРПО без активной родовой деятельности/со схватками минимальной интенсивности, показано, что токолиз не оказывал достоверного негативного влияния на исходы для матери и ее новорожденного. В рамках подгруппового анализа (5 исследований, 291 беременная) пациенток с ПРПО до 34 нед гестации применение токолиза повышало частоту хориоамнионита (ОР=1,79; 95% ДИ 1,02-3,14), однако исходы со стороны новорожденных были сравнимы [2].
Прошло четверть века с момента выхода первой публикации, посвященной снижению частоты респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных на фоне антенатального назначения глюкокортикоидов (АГК) до их включения в рекомендации Национальных институтов здравоохранения различных стран, предусматривавших проведение курса АГК всем женщинам группы риска ПР в период 24-34 нед гестации [3]. Трудность точного прогнозирования ПР в краткосрочной перспективе и возможное снижение эффективности АГК со временем делают оптимальным интервал между назначением АГК и родами длительностью 7-14 дней, что привело к рутинному повторному назначению АГК в 1990-х гг., однако существенной пользы от повторных курсов данной терапии не продемонстрировано. Кроме того, отмечалось снижение массы тела новорожденных и уменьшение окружности головы, хотя на отдаленные исходы (через 2-3 года) установленные изме-
нения не влияли [3]. Большинство клинических руководств по ведению ПР сегодня предусматривает проведение АГК длительностью 48 ч и направление в специализированное учреждение III уровня для улучшения неонатальных исходов.
Предпринимались многочисленные попытки проведения профилактики ПР для снижения риска последующих осложнений, в частности нарушения развития нервной системы, когнитивных функций, зрительных расстройств и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта у выживших новорожденных. Однако, несмотря на то что в этом направлении уже проведено и продолжает проводиться большое количество научных работ, частота ПР остается высокой и не имеет тенденции к снижению на протяжении последних 30 лет, достигая 15% числа всех беременностей в развитых странах. В последние годы значительное внимание уделяется профилактике ПР. Прогнозирование ПР сегодня основано на данных об эффективности профилактических мероприятий. Так, результаты исследований показали, что однократное измерение длины шейки матки (ШМ) с помощью трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) на сроке 18-24 нед гестации - экономически оправданное превентивное диагностическое мероприятие [1]. На сегодняшний день приняты рекомендации, касающиеся универсальной оценки длины ШМ [4]. Цервикометрия во II триместре в настоящее время - наиболее ценный прогностический тест в отношении риска развития спонтанных ПР, в том числе при многоплодной беременности [5].
Определение фетального фибронектина ^^ по-прежнему остается в сфере научных исследований, поскольку опубликованы данные об отсутствии клинической ценности этого анализа [3]. Данная ситуация, по всей видимости, обусловлена отсутствием унифицированного протокола интерпретации результатов данного вида обследования, поэтому клиницисты не могут учитывать его результаты при принятии решений. Отсутствие фиксированного протокола назначения АГК в зависимости от длины ШМ и результатов анализа на fFN может объяснять неадекватные сроки и избыточное использование АГК. При этом комбинирование анализа на fFN и оценки длины ШМ может снижать экономические затраты: в Нидерландах в рамках недавно выполненного моделирования экономической эффективности показано, что терапия только у пациенток с длиной ШМ <10 мм или 10-30 мм с положительным результатом анализа на fFN -экономически эффективная мера, не оказывающая негативного влияния на исходы со стороны новорожденного. АГК первично могут не назначаться женщинам с длиной ШМ 10-30 мм при условии отрицательного теста на fFN, а также у женщин с длиной ШМ >30 мм. При рецидивирующей угрозе ПР, с трудом поддающейся коррекции, целесообразно рассматривать вопрос о мониторинге длины ШМ, повторном тесте на fFN и назначении АГК [3].
Сегодня разработаны лечебно-профилактические подходы для предотвращения спонтанных ПР. Имеющиеся доказательства указывают, что вагинальное применение препаратов прогестерона при одноплодной беременности и укороченной ШМ достоверно снижает риск ПР [1]. Про-
ведена сравнительная оценка эффективности применения вагинальных препаратов прогестерона и плацебо. Прогестерон, как показали R. Р1г]ап1 и соавт. (2016), обеспечивает возможность профилактики укорочения ШМ у ряда пациенток - с этой целью применяли препараты прогестерона и 17-а-гидроксипрогестерона капроата (17-а-0ПК) [6].
Акушерский пессарий представляет собой силиконовое устройство, используемое для профилактики спонтанных ПР при одноплодной беременности. Основная гипотеза о его механизме действия заключается в том, что, помогая удерживать ШМ в закрытом состоянии и изменяя угол наклона цервикального канала, вектор давления беременной матки отклоняется от направления оси церви-кального канала. Однако в метаанализе 4 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сделано заключение: применение акушерского пессария не снижает риск спонтанных ПР и существенно не улучшает перинатальные исходы. Это объясняется высокой клинической гетерогенностью РКИ в структуре данного матаанализа, поскольку были включены женщины, как имевшие ранее ПР, так и не имевшие их [1].
Серкляж ШМ эффективен только у пациенток с одноплодной беременностью, имевших спонтанные ПР в анамнезе и длину ШМ <25 мм, но не у женщин, не имевших ранее спонтанных ПР, а также не у женщин с многоплодной беременностью. Согласно международным рекомендациям, серкляж ШМ следует применять только у пациенток группы высокого риска ПР (спонтанные ПР в анамнезе и длина ШМ <25 мм) [1].
К сожалению, данные об эффективности вмешательств, основанных на регистрации короткой ШМ при многоплодной беременности, крайне ограничены. Тремя наиболее изученными вмешательствами в данной ситуации являются вагинальные препараты прогестерона, серкляж и применение акушерского пессария. В частности, в метаанализе РКИ не было продемонстрировано достоверной пользы от применения пессария при многоплодной беременности и короткой ШМ [5].
Так как ни одно из изученных вмешательств не продемонстрировало стойкой эффективности в отношении профилактики ПР, профессиональные ассоциации [Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG), Общество специалистов перинатальной медицины (SMFM) и Королевская коллегией акушеров и гинекологов (RCOG)] все еще не рекомендуют их для рутинного применения [5]. Стратегия оптимальной коррекции ПРПО и назначения АГК остается темой дискуссий и осложняется отсутствием доказательных данных надлежащего качества. Также важно проводить исследования по эффективности применения акушерского пессария у асимптомных беременных с укороченной ШМ при одноплодной/многоплодной беременности и отсутствии ПР в анамнезе. Сегодняшние рекомендации основаны на результатах сравнения препаратов прогестерона с плацебо, поэтому целесообразно проводить дальнейшие сравнительные исследования эффективности различных препаратов прогестерона между собой для выработки унифицированных протоколов применения тех или иных форм для профилактики ПР.
Токолиз при преждевременном разрыве плодных оболочек
Основная цель токолиза - улучшение исходов родораз-решения для новорожденного, и анализ применения различных препаратов в сравнении с плацебо и друг с другом, особенно у пациенток с ПРПО, позволяет выработать эффективную стратегию для снижения перинатальной и материнской заболеваемости. Последнее РКИ T.A.J. Nijman и соавт., завершившееся в Нидерландах в 2016 г. (APOSTEL IV - Национальное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование), позволило оценить перинатальные исходы после токолиза нифедипином в латентной фазе родовой деятельности. В данное исследование включены женщины старше 18 лет с ПРПО, без схваток, в сроках от 24+0 до 33+6 нед гестации (n=120) [2]. Критерии исключения: 1) >3 сокращений матки в течение 10 мин;
2) токолиз, проводившийся в течение последних 7 дней;
3) симптомы, требовавшие начала острого токолиза;
4) излитие околоплодных вод более чем за 72 ч до включения в протокол исследования; 5) признаки хориоамни-онита или внутриутробной инфекции; 6) признаки дистресса плода; 7) тяжелые врожденные аномалии развития плода; 8) противопоказания к применению нифедипина; 9) заболевания матери, ставшие причиной родоразрешения (в частности артериальная гипертензия, HELLP-синдром, преэклампсия).
Беременные были рандомизированы для получения нифедипина (по 20 мг с интервалом 6 ч, перорально, 80 мг/сут) или плацебо до начала активной родовой деятельности или далее до достижения гестационного возраста 34+0 нед. Длительность непрерывной терапии ограничивалась 18 днями, это было основано на допущении о том, что удлинение беременности более чем на 2 нед не имеет клинического значения и не должно оказывать влияния на перинатальные исходы. АГК-терапия проводилась в соответствии с национальными рекомендациями, требовавшими ее назначения при угрожающих преждевременных родах в сроке <34 нед гестации. Профилактическую антибактериальную и терапию магния сульфатом проводили в соответствии с внутренним протоколом, в условиях наблюдения за состоянием матери и плода.Основная конечная точка исследования: комбинация неблагоприятных неонатальных исходов (перинатальная смертность; бронхолегочная дисплазия; пери-вентрикулярная лейкомаляция выше I степени; внутри-желудочковое кровоизлияние выше II степени; некроти-зирующий энтероколит выше I степени; сепсис, подтвержденный результатами гемокультуры).
Также оценены гестационный возраст на момент рождения и возможность пролонгирования беременности. Медиана гестационного возраста на момент рандомизации составила 29,9 (27,7-31,3) нед в группе нифедипина и 27,0 (24,7-29,9) нед в группе плацебо. Другие исходные характеристики были сравнимы. Пролонгирование беременности между группами не различалось (11 против 8 сут; ОР=1,02; 95% ДИ 0,58-1,79). Нежелательные перинатальные исходы отмечались у 33,3% новорожденных в группе нифедипина и у 32,1% - в группе плацебо (ОР=1,04; 95%
ДИ 0,49-2,2): зарегистрировано 2 случая перинатальной смертности (в группе нифедипина в сроке гестации 24+1 и 25+4 нед); однако у 17,9% новорожденных из группы плацебо имела место бронхопульмональная дисплазия (р=0,03) - все они родились в сроке <30 нед гестации [2], и возможное объяснение может заключаться в большем гестационном возрасте на момент включения в исследование и родов в группе нифедипина, поскольку риск развития бронхопульмональной дисплазии снижается с увеличением гестационного возраста. В то же время в группе нифедипина зарегистрировано 2 летальных исхода, и хотя не констатировано четкой причинно-следственной связи их с побочными эффектами препарата, невозможно полностью исключить его непрямое влияние.
Гипотетически применение нифедипина у беременных может приводить к развитию нежелательных эффектов со стороны плода за счет гипотензии у матери и снижения плацентарной перфузии. Исследование, однако, имеет несколько достоинств (рандомизация, двойное слепое пла-цебо-контролируемое), позволивших минимизировать риск систематических ошибок, но оно не обладает достаточной статистической мощностью (небольшие размеры выборки). В данном РКИ не продемонстрировано достоверного различия между использованием нифедипина и плацебо при оценке перинатальных исходов. Дополнительным аргументом против потенциальной эффективности нифедипина у бессимптомных женщин с ПРПО является отсутствие определяемого эффекта нифедипина на момент родов. Также не продемонстрировано позитивного влияния продленной токолитической терапии нифедипином на удлинение беременности у женщин с ПРПО без схваток.
Антенатальное применение глюкокортикоидов
Известно, что применение АГК улучшает исходы у недоношенных новорожденных, родившихся до 34 нед гестации. Оптимальный выбор сроков проведения первого курса АГК позволяет предотвратить сам вопрос о проведении повторного курса. У женщин с симптомами ПР измерение длины ШМ посредствам трансвагинального УЗИ в комбинации с проведением теста на fFN, возможно, улучшит детекцию группы низкого риска ПР в течение последующих 7 дней, не нуждающейся в проведении курса АГК. Такой подход позволит более адекватно выбирать точку начала терапии АГК у женщин группы низкого риска ПР. В этой связи определенный интерес представляет оценка схем назначения АКС в различных клинических ситуациях (табл. 1).
F.F. Wilms и соавт. (2015) включили в проспективное когортное исследование женщин с симптомами ПР при отсутствии ПРПО на сроке 24-34 нед гестации, разделив беременных на 4 группы в зависимости от результатов обследования и клинической картины: 1) длина ШМ <10 мм (n=65); 2) длина ШМ 10-30 мм при положительном результате тесте на Ffn (n=192); 3) длина ШМ 10-30 мм при отрицательном тесте на fFn (n=172); 4) длина ШМ >30 мм (n=242). Исследователи сравнили долю назначенных и завершенных курсов АГК, частоту ПР в течение 7 дней и медиану длительности периода с начала курса АГК до момента родов [3]. Проведенный анализ показал, что курс АГК часто назначается женщинам, имеющим симптомы, однако составляющим группу низкого риска ПР в течение ближайших 7 дней (длина ШМ 10-30 мм при отрицательном тесте на fFN либо длина ШМ >30 мм). К преимуществам данного исследования можно отнести включение в него хорошо описанной крупной клинически разнородной когорты женщин. Следует также отметить, что в исследовании показаны широкие возможности улучшения структуры назначений АГК женщинам с симптомами ПР, но низким риском родоразрешения в течение 7 дней (длина ШМ 10-30 мм и отрицательный тест на fFN либо длина ШМ >30 мм).
Меры профилактики недонашивания беременности
Что касается мер профилактики ПР в группе риска, наиболее значимый предиктор ПР - укорочение ШМ по данным УЗИ. У беременных с укороченной ШМ разумно предпринимать профилактические мероприятия по снижению риска ПР, не дожидаясь манифестации клинической картины данного осложнения. Доказана польза от назначения препаратов прогестерона в этой клинической ситуации, однако результаты крупных исследований базируются на сравнении с плацебо. R. Pirjani и соавт. (2016) в своем РКИ сравнили эффективность 17-а-0ПК (n=147; 250 мг, 1 раз в неделю, внутримышечно) и суппозиториев прогестерона (n=150; 400 мг/сут, вагинально) для профилактики ПР при одноплодной беременности у женщин с короткой ШМ по данным УЗИ (<25 мм). Цер-викометрию повторяли каждые 3 нед. Результаты показали сопоставимую эффективность данных лекарственных форм в отношении профилактики ПР (р<0,001). В то же время необходимо отметить, что у пациенток, получавших прогестерон вагинально, укорочение ШМ было менее выраженным, нежели у получавших его внутримышечно. Частота ПР в сроке <34 нед гестации в группах достоверно не различалась и составила 4,8 против 4,7%, частота ПР в 34-36 нед также недостоверно различалась (6,1 против 9,3%) [6].
Таблица 1. Сравнительная эффективность курса антенатального назначения глюкокортикоидов (АГК) в различных клинических ситуациях
I Клиническая ситуация 1 1-я группа I 2-я группа I 3-я группа I 4-я группа I
Назначен курс АГК 63/65 (97%) 176/192 (91%) 111/172 (65%) 55/242 (23%)
Роды в течение 7 дней 42 (65%) 34 (18%) 6 (3%) 3 (1%)
Медиана длительности периода между АГК и родами, сут 6 (3-61) 44 (17-69) 53 (37-77) 66 (43-78)
Исследователи продолжают изучать применение различных стратегий при наличии риска ПР. Так, на базе Университета Неаполя имени Федерико II (Неаполь, Италия) G. Saccone и соавт. (2017) провели одноцентровое РКИ в параллельных группах, куда включили женщин с одно-плодной беременностью из группы низкого риска ПР (отсутствие в анамнезе спонтанных ПР) и укороченной ШМ (<25 мм) по данным УЗИ. Пациентки были рандомизированы для использования акушерского пессария (1-я группа) либо отсутствия данной процедуры (2-я группа). Пациенткам обеих групп, имевшим длину шейки матки <20 мм, назначали суппозитории прогестерона (200 мг/сут вагинально) до 36+6 нед гестации. Никаких ограничений активности или вагинальных половых контактов не рекомендовали [1]. Основной конечной точкой оценки была общая частота спонтанных ПР на сроке <34 нед гестации; таковые отмечались у 11 (7,3%) женщин в 1-й группе и у 23 (15,3%) женщин во 2-й группе. Установлено, что риск спонтанных ПР был достоверно ниже в группе применения акушерского пессария (ОР=0,36; 95% ДИ 0,54-0,87). Дополнительными конечными точками анализа были: частота спонтанных ПР на сроке <37, 32 и 28 нед гестации; ге-стационный возраст на момент рождения; частота ПРПО на сроке <34 нед гестации; способ родоразрешения; нежелательные явления у матери (вагинальные выделения или дискомфорт в малом тазу); частота хориоамнионита (подтвержденного по результатам гистологического исследования); неонатальные исходы, включая массу тела при рождении, нуждаемость новорожденного в интенсивной терапии; перинатальная смертность; перинатальная заболеваемость (некротизирующий энтероколит, внутрижелудочковое кровоизлияние III и IV степени, РДС, бронхолегочная дисплазия, ретинопатия, требующая коррекции, сепсис, подтвержденный результатами микробиологического исследования крови). Полученные результаты обнадеживают: применение акушерского пессария ассоциировалось с достоверно меньшей частотой спонтанных ПР, удлинением гестацион-ного возраста на момент рождения, повышением массы тела при рождении, снижением частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных и уменьшением частоты перинатальной заболеваемости по сравнению со 2-й группой. Различие частоты спонтанных ПР на сроке <32 нед или <28 нед гестации между группами не было достоверным. Однако использование акушерского пессария
ассоциировалось с достоверным снижением частоты РДС и ретинопатии недоношенных [1]. В то же время результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку имеются ограничивающие факторы - одно-центровое исследование отдельной группы беременных, что потребует подтверждения в рамках многоцентровых клинических испытаний.
Поскольку вопрос о необходимости применения акушерского пессария для профилактики ПР при многоплодной беременности окончательно не решен, немалый интерес представляют результаты последних исследований. V. Berghella и соавт. (2017), в своем РКИ (Prevention of Preterm Birth with Pessaryin Twins - PoPPT) оценили частоту ПР на сроке <34 нед в этой популяции беременных. В исследование включали беременных с длиной ШМ <30 мм в сроке от 18+0 до 27+6 нед гестации. Пациенток рандомизировали в группу применения акушерского пессария (n=46; пессарий Bioteque) либо в группу без такой терапии (n=23). Никакого другого лечения женщинам с короткой ШМ в группе акушерского пессария не рекомендовали. Критерии исключения: моноамниотическая двойня, синдром фето-фетальной трансфузии, ранняя селективная задержка роста плода (ЗРП), предлежание плаценты. Основной конечной точкой была частота ПР на сроке <34 нед. Клинические характеристики групп были сопоставимы; в частности средний срок составил 21,1 и 21,2 нед гестации (р=0,69), а длина ШМ - 16,7 и 22,9 мм соответственно (р=0,45). Достоверного различия между группами в частоте ПР на сроке <34 нед гестации не установлено (39 против 35%; ОР=1,13; 95% ДИ 0,53-2,40) [5]. Данное исследование имело небольшой объем выборки и малую статистическую мощность. В настоящее время продолжается несколько РКИ, оценивающих эффективность пессария при беременности двойней и укорочении ШМ, поскольку необходимо получить новые данные, что позволит прояснить ситуацию, выполнив подгрупповой анализ данных.
Вагинальные кольца, содержащие прогестерон, - новая лекарственная форма, нуждающаяся в оценке эффективности. Возможно, их применение у беременных с ПР в анамнезе и высоким риском повторных ПР позволит снизить риск ПР и их неблагоприятных последствий. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование C. Crowther и соавт. (2017) проведено на базе
Таблица 2. Результативность различной тактики для предотвращения преждевременных родов с позиций доказательных данных
Проблема Количество исследований/ пациенток Результаты и комментарии Качество доказательств
Серкляж/отсутствие 15/3490 Серкляж снижает риск ПР. Высокое
серкляжа [8] ОР=0,82; 95% ДИ 0,66-0,89 Серкляж, возможно, снижает риск перинатальной смертности. ОР=0,82; 95% ДИ 0,65-1,04 Серкляж не снижает риск тяжелой перинатальной заболеваемости. 0Р=0,80; 95% ДИ 0,55-1,18 Среднее Низкое
Окончание табл. 2
Проблема Количество исследований/ пациенток Результаты и комментарии Качество доказательств
Серкляж/прогестерон [8] 2/129 Не представляется возможным сделать достоверные выводы - проблема требует дальнейшего изучения Крайне низкое
Превентивный серкляж 2/344 Не представляется возможным сделать достоверные Крайне низкое
на основании анамнеза/ выводы - проблема требует дальнейшего изучения
серкляж после выявления
УЗ-признаков истмико-
цервикальной недостаточности [8]
Инфекционный скрининг для 1/4155 Инфекционный скрининг снижает риск ПР Среднее
профилактики ПР/отсутствие (ОР=0,55; 95% ДИ 0,41-0,75).
инфекционного скрининга [9] Инфекционный скрининг снижает риск маловесности при рождении (0Р=0,48; 95% ДИ 0,34-0,66). Среднее
Применение акушерского 1/385 Снижает риск ПР Среднее
пессария при укорочении (0Р=0,24; 95% ДИ 0,13-0,43).
ШМ <25 мм/выжидательная Снижает риск применения токолиза Среднее
тактика [10] (0Р=0,63; 95% ДИ 0,50-0,81). Снижает риск применения АГК (0Р=0,66; 95% ДИ 0,54-0,81). Снижает нуждаемость новорожденного в интенсивной терапии (0Р=0,17; 95% ДИ 0,07-0,42). Среднее Среднее
Интегральные шкалы расчета 0/0 Нет публикаций Отсутствует
риска ПР [11] Систематической оценке целесообразно подвергать следующие показатели: • возраст; • социальный статус; • индекс массы тела; • курение; • угрожающий выкидыш; • рождение детей с малой массой в анамнезе; • мертворождение в анамнезе
Магнезиальная терапия/ 4/422 Магнезиальная терапия после успешного лечения Среднее
отсутствие терапии/плацебо/ угрожающих ПР не снижает риск ПР (сравнимо
альтернативная терапия с плацебо)
(ритодрин, тербуталин) (0Р=1,05; 95% ДИ 0,80-1,40).
после успешного лечения Магнезиальная терапия после успешного лечения Среднее
угрожающих ПР [12] угрожающих ПР не снижает риск перинатальной смертности (сравнимо с плацебо) (0Р=5,00; 95% ДИ 0,25-99,16).
Блокатор кальциевых каналов 6/794 Не снижает риск ПР в течение 48 ч Низкое
(нифедипин) после успешного (0Р=0,97; 95% ДИ 0,87-1,09).
лечения угрожающих ПР/ Не снижает риск неонатальной смертности Низкое
плацебо [13] (0Р=0,75; 95% ДИ 0,05-11,76). Увеличивает риск длительного пребывания новорожденного в стационаре (медиана длительности госпитализации 14,0 сут; 95% ДИ 4,21-23,79). Низкое
УЗ-измерение длины ШМ 13/507 Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать Крайне низкое
для предотвращения ПР в общей УЗ-измерение длины ШМ для предотвращения ПР
популяции беременных [14] в общей популяции беременных
Примечание. УЗ - ультразвук; ПР - преждевременные роды; ШМ - шейка матки; ОР - относительный риск; ДИ - доверительный интервал.
39 акушерских клиник, расположенных в Австралии, Новой Зеландии и Канаде. Пациентки были рандомизированы в 2 группы: 1) группа (основная) применения вагинального кольца, содержащего прогестерон (п=398; доза прогестерона, эквивалентная 100 мг вагинального прогестерона); 2) группа плацебо (п=389). В исследование включали женщин с одноплодной беременностью/беременностью двойней, в сроке от 18 до 24 нед гестации, имевших в анамнезе ПР (вне зависимости от того, были данные ПР спонтанными, ассоциировались с истмико-цервикальной недостаточностью или развились после ПРПО). Из исследования выбыли 39/394 (9,9%) женщины основной группы и 28/382 (7,3%) из группы плацебо - основная проблема состояла в том, что почти 9% женщин не начинали применение препарата либо забывали использовать его >3 раза в неделю. Медиана длительности терапии в группах была идентична (51,0 дня; межквартильный размах 28,0-69,0 дней в основной группе против 52,0 дня; межквартильный размах 27,0-76,0 - в группе плацебо). Основной конечной точкой являлась частота ПР и РДС; проанализированы данные 787 женщин и их 799 новорожденных. Доля новорожденных, родившихся ранее 37 нед, была сопоставима в обеих группах - 148/406 (36,5%) в основной группе и 146/393 (37,2%) - в группе плацебо; скорректированный ОР составил 0,97 (9 % ДИ 0,81-1,17; р=0,765). Частота РДС в обеих группах также была аналогична 42/402 (10,5%) и 41/388 (10,6%) соответственно (скорректированный ОР=0,98; 95% ДИ 0,64-1,49; р=0,912). Аналогичная закономерность наблюдалась в отношении степени тяжести всех случаев респираторных нарушений у новорожденного [7]. Полученные результаты однозначно определяют целесообразность проведения метаанализа на основе данных отдельных пациентов с включением данных, полученных в других исследованиях, для идентификации когорты женщин, у которых использование вагинальных колец, содержащих прогестерон, может быть полезным.
Заключение
Несмотря на многочисленные научные исследования, направленные на профилактику ПР и снижение риска их фатальных последствий, однозначного решения данной
проблемы не существует. Ведущими факторами, определяющими дальнейшую тактику, остается получение анамнестических сведений о ПР и измерение длины ШМ с помощью трансвагинального УЗИ.
Применение продолжительного токолиза с помощью назначения нифедипина женщинам с ПРПО без родовой деятельности в целом нецелесообразно, поскольку не продемонстрировано позитивного влияния такой тактики на неонатальные исходы. Более тщательный выбор сроков терапии АГК на основании применения комплекса клинических и лабораторных маркеров поможет избежать назначения необоснованных курсов АГК (длина ШМ 10-30 мм и отрицательный тест на fFN либо длина ШМ >30 мм), сократив тем самым расходы системы здравоохранения. Выработка единого протокола использования АГК на основе результатов оценки длины ШМ и теста на fFN могла бы помочь клиницистам в принятии решений о целесообразности проведения курса АК при наблюдении пациенток группы высокого риска ПР.
Что касается мер профилактики, различные формы прогестерона (раствор 17-а-0ПК для внутримышечного введения, суппозитории для вагинального применения) обладают сопоставимой эффективностью для снижения риска ПР у беременных с короткой ШМ по данным УЗИ. Применение акушерского пессария в сочетании с препаратом прогестерона у пациенток с одноплодной беременностью и укороченной ШМ может значимо снизить частоту спонтанных ПР и перинатальных осложнений, однако использование данной тактики не обеспечивает полностью снижение риска ПР при многоплодной беременности и длине ШМ <30 мм во II триместре. Вагинальные кольца, содержащие препарат прогестерона, - лекарственная форма, нуждающаяся в дальнейшей оценке эффективности, ее роль для профилактики ПР пока не ясна.
Доказательная медицина и непрерывное обобщение больших массивов данных, несомненно, полезны для формирования адекватного всеобъемлющего взгляда на достигнутые результаты в терапии ПР, а сформированное на основании метаанализов заключение о пользе тех или иных лечебно-профилактических мероприятий позволит избежать полипрагмазии и ненужных вмешательств (табл. 2).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Saccone G., Maruotti G.M., Giudicepietro A., et al. Effect of cervical pessary on spontaneous preterm birth in women with singleton pregnancies and short cervical length: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318 (23): 2317-24. doi: 10.1001/jama.2017.18956.
2. Nijman T.A.J., van Vliet E.O.G., NaaktgeborenCh.A., et al. Nifedipine versus placebo in the treatment of preterm prelabor rupture of membranes: a randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol. 2016. URL: http:// dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.08.024.
3. Wilms F.F., van Baaren G., Vis J.Y., et al. Prescribing patterns of antenatal corticosteroids in women with threatened preterm labor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 192: 47-53.
4. Kagan K.O., Sonek J. How to measure cervical length. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45: 358-62.
5. Berghella V., Dugoff L., Ludmir J. Prevention of Preterm Birth with Pessary in Twins (PoPPT): a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49 (5): 567-72. doi: 10.1002/uog.17430.
6. Pirjani R., Heidari R., Rahimi-Foroushani A., et al. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate versus vaginal progesterone suppository for the prevention of preterm birth in women with a sonographically short cervix: a randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2016. doi: 10.1111/jog.13151.
7. Crowther C., Ashwood P., McPhee A.J., et al. Vaginal progesterone pessaries for pregnant women with a previous preterm birth to prevent neonatal respiratory distress syndrome (the PROGRESS Study): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. PLOS Med. 2017; 14 (9): 1002390. URL: http://sci-hub.tv/https://doi.org/10.1371/ journal.pmed.1002390.
8. Alfirevic Z., Stampalija T., Medley N. Cervical stitch (cerclage) for preventing pretermbirth in singleton pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6: CD008991. doi: 10.1002/14651858.CD008991.pub3.
9. Sangkomkamhang U.S., Lumbiganon P., Prasertcharoensuk W., Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2: CD006178. doi: 10.1002/14651858.CD006178.pub3.
10. Abdel-Aleem H., Shaaban O.M., Abdel-Aleem M.A. Cervical pessary for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 5: CD007873. doi: 10.1002/14651858.CD007873.pub3.
11. Davey M.A., Watson L., Rayner J.A., Rowlands S. Risk-scoring systems for predicting preterm birth with the aim of reducing associated adverse outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 10: CD004902. doi: 10.1002/14651858.CD004902.pub5.
12. Han S., Crowther C.A., Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 5: CD000940. doi: 10.1002/14651858.CD000940. pub3.
13. NaikGaunekar N., Raman P., Bain E., Crowther C.A. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing pretermbirth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD004071. doi: 10.1002/14651858.CD004071.pub3.
14. Berghella V., Baxter J.K., Hendrix N.W. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1: CD007235. doi: 10.1002/14651858.CD007235.pub3.
