Научная статья на тему 'Варикоцеле: современная проблема'

Варикоцеле: современная проблема Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
8104
884
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПАТОГЕНЕЗ ВАРИКОЦЕЛЕ / ЛЕЧЕНИЕ ВАРИКОЦЕЛЕ / ДИАГНОСТИКА ВАРИКОЦЕЛЕ / МОДЕЛИРОВАНИЕ ВАРИКОЦЕЛЕ / VARICOCELE PATHOGENESIS / VARICOCELE TREATMENT / VARICOCELE DIAGNOSTICS / VARICOCELE MODELING

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бердников М.А., Антипов Н.В.

Варикоцеле выявляется у 35% мужчин с первичным бесплодием и 70-81% мужчин с вторичным беспло-дием, обнаруживаясь у 15% всей мужской популяции. Происходящее при этом уменьшение сперматогенеза объясняется феноменом “nutcracker”, венозным стазом в органах мошонки, приводящим к локальному по-вышению температуры, повреждению гематотестикулярного барьера, снижению биосинтеза тестостерона. Изменения гонадных вен проявляются, в основном, изменениями гладкомышечных клеток, дисплазией эндотелия, увеличением роста коллагеновых волокон и деградацией эластических волокон. Изменения органов мошонки представлены деградацией сперматогенных клеток и поддерживающих эпителиоцитов. Терапевтическая эффективность варикоцелэктомии, несмотря на обширный спектр лечебных и диагно-стических мероприятий, остается спорной. К диагностическим мероприятиям относят физикальный ме-тод, сонографию, включая дуплексное сканирование, флебографию, магнитно-резонансную ангиографию. Оперативное вмешательство в лечении варикоцеле представлено методами лигирования или клипирования поврежденных вен, а также эндоваскулярными технологиями. Экспериментальное моделирование вари-коцеле сводится зачастую к частичной окклюзии левой почечной вены, полученные результаты при этом неоднозначны. Таким образом, проблема варикоцеле не может считаться решенной, что определяет необ-ходимость интенсификации разноплановых исследований от макрои микроскопического до эксперимен-тального и клинического уровней.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бердников М.А., Антипов Н.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

VARICOCELE: THE MODERN PROBLEM

Varicocele is revealed in 35% of men with primary infertility and in 75-80% of men with secondary infertility, and it is found in 15% of the male population. The spermatogenesis decrease is explained by “nutcracker” phenomenon, scrotal venous stasis that lead to increase of the local temperature, the hematotesticular barrier damage, the testosterone synthesis reduction. There is a plenty of the other factors. The changes of the gonads and the gonadal veins are presented by changes in the vascular smooth muscle cells layer, endothelium, collagen fibers growth increase, degradation of the spermatogenous epithelium in gonads. The efficiency of the varicocelectomy is still controversial in spite of the variety of the diagnostic and treatment activities. Experimental varicocele modeling is frequently limited by the partial left renal vein occlusion, wherein the reached results are also ambiguous. In consequence, the problem of varicocele cannot be considered as the solved one that needs the continuation of the investigations at all levels from macro-microscopic to the experimental and clinical.

Текст научной работы на тему «Варикоцеле: современная проблема»

УДК 616.147.22-007.64-07-089

ВАРИКОЦЕЛЕ: СОВРЕМЕННАЯ ПРОБЛЕМА

Бердников М.А., Антипов Н.В.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк

berdnikov.surgeon@ya.ru

Реферат

Варикоцеле выявляется у 35% мужчин с первичным бесплодием и 70-81% мужчин с вторичным бесплодием, обнаруживаясь у 15% всей мужской популяции. Происходящее при этом уменьшение сперматогенеза объясняется феноменом "nutcracker", венозным стазом в органах мошонки, приводящим к локальному повышению температуры, повреждению гематотестикулярного барьера, снижению биосинтеза тестостерона. Изменения гонадных вен проявляются, в основном, изменениями гладкомышечных клеток, дисплазией эндотелия, увеличением роста коллагеновых волокон и деградацией эластических волокон. Изменения органов мошонки представлены деградацией сперматогенных клеток и поддерживающих эпителиоцитов. Терапевтическая эффективность варикоцелэктомии, несмотря на обширный спектр лечебных и диагностических мероприятий, остается спорной. К диагностическим мероприятиям относят физикальный метод, сонографию, включая дуплексное сканирование, флебографию, магнитно-резонансную ангиографию. Оперативное вмешательство в лечении варикоцеле представлено методами лигирования или клипирования поврежденных вен, а также эндоваскулярными технологиями. Экспериментальное моделирование вари-коцеле сводится зачастую к частичной окклюзии левой почечной вены, полученные результаты при этом неоднозначны. Таким образом, проблема варикоцеле не может считаться решенной, что определяет необходимость интенсификации разноплановых исследований от макро- и микроскопического до экспериментального и клинического уровней.

Ключевые слова: патогенез варикоцеле; лечение варикоцеле; диагностика варикоцеле; моделирование варикоцеле.

VARICOCELE: THE MODERN PROBLEM

Berdnikov M.A., Antipov N.V.

Donetsk national medical University named after M. Gorkii, Donetsk berdnikov.surgeon@ya.ru

Abstract

Varicocele is revealed in 35% of men with primary infertility and in 75-80% of men with secondary infertility, and it is found in 15% of the male population. The spermatogenesis decrease is explained by "nutcracker" phenomenon, scrotal venous stasis that lead to increase of the local temperature, the hematotesticular barrier damage, the testosterone synthesis reduction. There is a plenty of the other factors. The changes of the gonads and the gonadal veins are presented by changes in the vascular smooth muscle cells layer, endothelium, collagen fibers growth increase, degradation of the spermatogenous epithelium in gonads. The efficiency of the varicocelectomy is still controversial in spite of the variety of the diagnostic and treatment activities. Experimental varicocele modeling is frequently limited by the partial left renal vein occlusion, wherein the reached results are also ambiguous. In consequence, the problem of varicocele cannot be considered as the solved one that needs the continuation of the investigations at all levels from macro-microscopic to the experimental and clinical.

Keywords: varicocele pathogenesis; varicocele treatment; varicocele diagnostics; varicocele modeling.

Введение

Варикоцеле или варикозное расширение вен лозовидного сплетения является наиболее распространенной выявляемой патологией у бесплодных мужчин. Клинически проявляющееся варикоцеле диагностируется у 35% мужчин с первичным бесплодием и 70-81% мужчин с вторичным бесплодием, при этом обнаруживаясь у 15% мужской популяции. В возрасте до 10 лет выявление варикоцеле у мальчиков составляет 1%, возрастая к периоду полового созревания до 15%. В возрасте 50-80 лет частота возникновения варикоцеле увеличивается до 75-77,3% [1-3], таким образом, прибавляя в среднем по 10% каждые 10 лет жизни.

От 2 до 10% больных варикоцеле отмечают чувство боли и дискомфорта в мошонке, при этом у 25% больных обнаруживают отклонения в спермограммах [4]. Патогенетические механизмы, приводящие к бесплодию, достаточно подробно изложены в литературе, где негативное влияние на сперматогенез объясняется стазом венозной крови в мошонке, обуславливающим локальное повышение температуры тела, что приводит к нарушению гематотестикулярного барьера, снижению синтеза тестостерона за счет повреждения клеток Лейдига, замедлению транспорта белков, синтезу протеинов и нарушению функции поддерживающих клеток. Кроме того, есть данные о развитии оксидативного стресса в ткани яичек, что так же приводит к бесплодию [4, 5].

Левостороннее варикоцеле чаще всего объясняется с позиции феномена "nutcracker" — аор-томезентериального пинцета. Вследствие сдавле-ния левой почечной вены между аортой и верхней брыжеечной артерией под острым углом в орто-стазе происходит частичная ее окклюзия, локальная гипертензия, и, как следствие, — патологический венозный рефлюкс в бассейне внутренней яичковой вены и последующее формирование «порочного» обходного компенсаторного ренока-вального шунта [1-3].

Возможны и другие причины "nutcracker syndrome", в частности, аномалии строения левой почечной вены, например, кольцевидная почечная вена, ретроаортальное ее положение, врожденный стеноз или ее компрессия другими аберрантными сосудами, отходящими от аорты. В то же время правостороннее варикоцеле встречается гораздо реже и составляет от 2,1 до 8,3% наблюдений в случае высокого впадения правой яичковой вены в правую почечную вену. Кроме того, возникновение варикоцеле справа объясняется объемными образованиями забрюшинного пространства, в частности, опухолями. В связи с появлением инновационных методов исследования в медицине выяснилось, что варикоцеле с обеих сторон встречается чаще, чем было принято считать.

Наличие двухстороннего варикоцеле объясняется формированием множественных анастомозов между правой и левой яичковыми венами в полости малого таза, у лобкового симфиза, у корня полового члена, а также в области мошонки. К

причинам варикоцеле, не связанным с аортоме-зентериальным пинцетом, относят врожденное или приобретенное отсутствие клапанного аппарата яичковых вен, ангиодисплазии различного генеза, наследственные факторы [4-6].

Констатируется связь между типом телосложения у мужчин и предрасположенностью к возникновению у них варикоцеле. При этом считается [7], что у лиц с астеническим телосложением наблюдаются более длинные левые тестикулярные вены, недостаточность клапанного аппарата и наличие вен-сателлитов более чем в половине случаев. У лиц с гиперстеническим типом телосложения чаще имеется реноваскулярная патология за счет предрасположенности к венозной гипертен-зии в почечном сосудистом русле, что приводит к реносперматическому рефлюксу.

Данные некоторых исследований [8, 9] указывают на возможность наличия связи между вари-коцеле как сосудистым заболеванием и активизацией тромбоцитов, приводящей к повышенному уровню среднего объема тромбоцитов (MPV). Однако, другими авторами [3, 9] возможность наличия такой связи ставится под сомнение.

Эффективность варикоцелэктомии у взрослых широко изучается и анализ результатов лечения показывает, в целом, значительное улучшение качества эякулята, что приводит к наступлению беременности после хирургического вмешательства. Так, согласно данным одного из мета-анализов [10], у 5-10% мужчин с необструктивной азооспермией выявляется варикоцеле, а последующая варикоцелэктомия приводит к появлению сперматозоидов в эякуляте в 21-55% случаев.

Однако не следует упускать из внимания, что большинство существующих по этому поводу сведений основано на нерандомизированных исследованиях. Несмотря на очевидную взаимосвязь варикоцеле и инфертильности, даже рандомизированные исследования пока не служат доказательством эффективности хирургического лечения при бесплодии [11].

Таким образом можно заключить, что положительный эффект варикоцелэктомии по отношению к фертильности у взрослых мужчин вероятен, но пока остается недоказанным.

Варикоцеле описывается как расширение вен лозовидного сплетения. Название «лозовидное» связано с тем, что оно обвивается вокруг семенного канатика наподобие виноградной лозы (latin pampinus или vine tendril). Первое детализированное описание варикоцеле и его оперативного лечения было сделано Цельсом еще в 42-37 гг. до н.э. Поверхностные мошоночные вены обли-терировались им каленым железом, а при более запущенных случаях Цельс лечил варикоцеле путем гемикастрации. В последующем для лечения варикоцеле стали применять спектр различных оперативных вмешательств, в том числе частичное удаление мошонки по Cooper, редукцию мошонки по Hartmann.

В 1843 году британский хирург Curling впервые использовал термин «варикоцеле» для описания

патологического расширения спермальных вен, а в 1856 году он же представил первые данные о взаимосвязи варикоцеле и бесплодия. В этот период начали появляться предложения по способам консервативного лечения болезни. В 1918 году Ivanissevich и Gregorini предложили высокий паховый доступ с последующей перевязкой яич-ковой вены. Несмотря на развитие беременности в 34-39% случаев от ранее инфертильных пациентов, оперированных по указанной методике, число рецидивов оставалось высоким, составляя от 3-5 до 25-43%.

В 1949 году Palomo предложил способ забрю-шинной перевязки не только семенной вены, но и одноименной артерии. Хотя не была доказана вероятность атрофии яичка вследствие пересечения крупного артериального сосуда, этот способ операции не имел распространения, поскольку после нее медленно восстанавливался сперматогенез.

В 1955 году Tulloch описал случай, где 27-летний мужчина с азооспермией зачал ребенка через год после варикоцелэктомии. После опубликования этой работы интерес к обоснованию взаимосвязи между варикоцеле и бесплодием значительно возрос, способствуя популяризации варикоцелэк-томии как основного способа лечения мужского бесплодия.

В 1970 году Ishigami с соавторами впервые описал дистальный анастомоз, который накладывался между яичковой веной и большой подкожной веной. В 1972 году Лопаткин Н.А. предложил накладывать проксимальный, а именно, тестикуло-илиакальный анастомоз «конец-в-бок», однако отмечая при этом сопряженность такого вмешательства с высоким риском развития у пациентов тромбоза и кровотечения. В последующем были разработаны и другие подобные вмешательства, а также операции с наложением двунаправленных анастомозов, являющихся комбинацией проксимальных и дистальных соустий, явным преимуществом которых считалась их большая физиологич-ность в лечении варикоцеле.

В 1982 году Зильберман И.И., а вскоре в 1986 году Попов В.А., используя технику введения эндоскопа в забрюшинное пространство, выполнили перевязку яичковой вены на уровне нижнего края почки [12].

Морфологическая картина мужских гонад и ангиоархитектоники путей оттока из органов мошонки при варикоцеле

Большой объем информации о состоянии мягких тканей, характера кровотока в яичке и его придатке при варикоцеле получен с использованием ультразвуковых исследований в В-режиме.

Сонографическая картина органов мошонки в норме при использовании В-режима описывается примерно так: толщина кожного покрова составляет 3-8 мм (92,12+1,5%), между листками влагалищной оболочки визуализируется около 1-3 мл жидкости (88,7+4,1%). Интактные яички имеют гладкую, ровную поверхность однородной мел-

козернистой структуры, средней степени эхоген-ности. Семенной канатик представлен структурой толщиной 2-6 мм (89,2+1,1%) средней степени эхогенности, неравномерно окрашиваемой при допплерографии. Артерии имеют диаметр 1,0-3,8 мм (89,3+0,89%). Вены лозовидного сплетения эхонегативны, без четкой локализации, чаще «обволакивают» яичко со всех сторон, диаметр левой яичковой вены при этом составляет до 3 мм [13].

Согласно данным клинических исследований [12], медиана диаметра вен лозовидного сплетения при первой, второй и третьей степени варикоцеле составляет 2,6 мм, 4,7 мм и 6,8 мм соответственно.

На основе данных гистологического исследования нормальных яичковых вен последние в большинстве случае делятся на две группы: вены с большим диаметром и вены с меньшим диаметром. При этом вены с большим диаметром имеют интиму, состоящую из лежащих на субэндотелиаль-ном слое клеток эндотелия, медия представлена непрерывным циркулярным слоем гладкомышеч-ных клеток, разделенных скудной соединительной тканью, адвентиций хорошо визуализируется, включает сосуды сосудов и пучки продольно расположенных гладкомышечных клеток, разделенных более выраженными, чем в среднем слое, пучками соединительной ткани. Что касается вен меньшего диаметра, они отличаются отсутствием в адвентициальной оболочке дополнительного слоя гладкомышечных клеток.

У пациентов с варикоцеле, по сравнению с контролем, строение интимы в венах большего диаметра практически не отличается, тогда как медия и адвентиции обладают большей толщиной, что находится в зависимости от выраженности вари-коцеле: при первой степени варикоцеле выделяют наличие деградации наружного глакомышечного слоя, а с прогрессированием варикоцеле — повреждение обоих гладкомышечных слоев [13].

В другом исследовании [14], в котором у бесплодных пациентов с азооспермией образцы биопсии яичек окрашивали гематоксилин-эозином, полученные результаты были разделены на 3 группы. Первая группа (30% случаев) характеризовалась завершенным сперматогенезом с дезорганизацией, слущиванием и оценкой сперматозоидов от низкой до умеренной. Во второй группе (38% случаев) наблюдался прекращенный сперматогенез, но при этом у 2/3 пациентов обнаруживались сперматоциты первого порядка, 1/3 пациентов — сперматиды. Третья группа (32% случаев) отличалась аплазией герминативного эпителия и «синдромом только клеток Сертоли» (SCO). Объемы яичек у пациентов первой группы были больше, чем второй, у которых, в свою очередь, — больше, чем у пациентов третьей группы.

Из сведений о гистоструктуре и ультраструктуре яичек при варикоцеле известно [15, 16] об уменьшении диаметра извитых канальцев в среднем до 30% и утолщении собственной оболочки канальцев за счет разрастания соединительной ткани. Имеют место уменьшение количества спер-

матогенного эпителия в более чем 78% наблюдений, а также выраженные качественные изменения клеточных элементов, в частности, митохондрий, ядер, комплексов Гольджи. Наиболее характерные изменения микроциркуляторного русла проявляются в виде сужения просвета сосудов за счет увеличения объема и деформации эндотелиальных клеток.

При изучении поперечных срезов вен семенного канатика у пациентов с варикоцеле разной степени выраженности, применив методы окраски препаратов гематоксилин-эозином, толуидиновым синим и пиронином, так же были выявлены характерные особенности [17]. При первой степени заболевания толщина продольного мышечного слоя на 30-40% меньше, чем в нормально структурированных венах, при второй степени — на 4560% меньше, а при третьей — на 75-80% меньше, сопровождаясь существенным нарушением стратификации слоев. Из этого следует, что изменения толщины стенки при варикоцеле соответствуют изменениям толщины наружного продольного мышечного слоя, а при третьей степени варико-целе наблюдается деградация обоих продольных мышечных слоев.

Результаты исследования биоптатов яичковых вен у детей с окраской гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону также различались в зависимости от клинической стадии варикоцеле. Были выделены три клинические группы детей, для каждой из которых оказалось характерным наличие трех основных типов вен. У детей первой группы первый тип вен структурно практически не отличался от группы контроля, второй тип вен отличался истонченными деформированными стенками за счет утолщения внутреннего продольного слоя гладкомышечных клеток и уменьшения количества клеток циркулярного слоя, при этом коллагеновые волокна преобладали над мышечными во всех слоях. Вены третьего типа имели утолщенные за счет наружного продольного слоя стенки, суженные просветы, коллагеновые волокна локализовались в циркулярном и наружном продольном слоях, эластические волокна диффуз-но распределялись по стенке. У детей второй и третьей клинических групп наблюдалась выраженная деградация венозной стенки преимущественно за счет прогрессирования каждого из указанных выше изменений. При этом для каждого типа вен отмечена [18] специфичность и существенная выраженность морфологических изменений независимо от клинической стадии варикоцеле.

Заслуживающим внимание является и другое исследование [19], направленное на выявление особенности постнатального васкулогенеза при варикоцеле, показавшее, что васкулогенез стимулируется за счет склероза стенок вен, в частности, гладкомышечных клеток, что говорит о высоком потенциале указанных структур к развитию компенсаторных процессов. При гистологическом исследовании препаратов, окрашенных гематоксилин-эозином и трихромом по Массону, по сравнению с нормальными яичковыми венами,

наблюдалось сужение и/или облитерация просвета, деструкция эндотелия, инвагинация интимы, накопление пучков коллагеновых волокон в среднем слое. Ультраструктурные изменения включали в себя элонгацию эндотелиальных клеток, их повреждение, потерю внутренней эластической мембраны и появление в субэндотелиальном слое дегенеративных вакуолей [20].

Гистологическое исследование препаратов венозных сосудов с окраской резорцин-фуксином по Вейгерту позволило выявить [20, 21] утолщение стенки вен лозовидного сплетения преимущественно за счет утолщения толщины интимы и медии, в частности, в виде увеличения доли глад-комышечных клеток продольного слоя и колла-геновых волокон, с тенденцией гладкомышечных клеток к деградации и замещению коллагеновыми волокнами. Интима отличалась складчатостью, неравномерной поверхностью с участками нарушения непрерывности эндотелия. В адевентиции установлены разрастание соединительной ткани и прогрессирующая дегенерация гладкомышечных клеток наружного продольного слоя.

Несмотря на приведенные выше свидетельства, необходимо отметить, что вопрос о зависимости изменений в венах от выраженности варикоцеле окончательно не решен, поскольку имеются данные об отсутствии статистически значимой связи между утолщением оболочек венозных сосудов как с тяжестью варикоцеле, так и показателями сперматогенеза [22].

Современные подходы к диагностике варикоцеле и его классификация

В 1970 году Dubin и Amelar предложили классифицировать варикозное расширение вен лозо-видного сплетения по степеням для пальпируемого варикоцеле. Считается [23-25], что в диагностике варикоцеле с учетом тяжести заболевания важная роль принадлежит данным физикального обследования мошонки, и весьма полезным в этом оказалось применение пробы Вальсальвы, при которой диаметр вен более 4 мм считается клинически значимым [23, 25]. Варикоцеле пальпируется при 1-й степени только при проведении пробы Вальсальвы, при 2-й степени — без проведении пробы Вальсальвы, а при 3-й степени — визуализируется даже без пальпации.

В настоящее время наиболее распространенной считается классификация варикоцеле, предложенная ВОЗ в 1997 году, практически соответствующая классификации Dubin и Amelar. Отечественная классификация варикоцеле, предложенная в 1998 году, учитывает также и состояние гонад. 1-й степень варикоцеле выявляется у пациента паль-паторно при натуживании в вертикальном положении. При 2-й степени болезни варикозно расширенные вены визуализируются у пациента без натуживания, однако размеры и консистенция яичек не изменены. В то же время, 3-я степень ва-рикоцеле предполагает выраженную флебэктазию вен лозовидного сплетения, а также изменения консистенции гонад и их размера [26].

Выделяют [27] субклиническое варикоцеле, при котором непальпируемые варикозно расширенные вены лозовидного сплетения выявляются инструментальным исследовании, в частности, при сонографии. Однако, сонографические изменения объема яичек не являются статистически значимыми.

Несмотря на удобство и простоту физикальных методов обследования пациентов, диагностика варикоцеле может быть затруднена из-за субъективности в оценке клинической ситуации даже опытными андрологами [28]. В связи с этим был предложен [29] метод стандартизации, согласно которому физикальное обследование должно приводиться только после согревания мошонки, что позволяет добиться релаксации поднимающей яичко мышцы и мясистой оболочки яичка. Кроме того, обследование должно проводиться вначале в положении лежа на спине, затем повторено в положении стоя, с применением оба раза пробы Вальсальвы и без нее.

Не менее значимой представляется классификация Соокае1, разделяющая варикоцеле по гемодинамическим типам, а именно: 1-й тип — ренотестикулярный рефлюкс, 2-й тип — илео-тестикулярный рефлюкс, 3-й тип — смешанный рефлюкс. Согласно имеющимся данным [5, 30], ренотестикулярный рефлюкс наблюдается в 74,780,6% случаев, илеотестикуляный — в 7,2-14,6% случаев, смешанный — в 4,8-18,1%. Дуплексное сканирование сосудов мошонки при пробе ТгатЬеиа в модификации Е.Б. Мазо позволяет определить гемодинамический тип варикоцеле по Соокае1 следующим образом [31]: если при компрессии тестикулярной вены на уровне средней трети пахового канала ретроградный кровоток отсутствует, то тип рефлюкса оценивается как ренотестикулярный; если при компрессии и без компрессии кровоток близок по своим значениям, то тип рефлюкса оценивается как илеотестикуляр-ный; соответственно, превалирование ретроградного кровотока при компрессии свидетельствует о смешанном типе. У пациентов с левосторонним варикоцеле дополнительно рекомендуется [31] применять флебографию и флеботонометрию для диагностики у них почечной венной гипертензии.

В то же время необходимо учитывать, что, выделяемое наряду с клиническим, субклиническое варикоцеле [27] выявляется только при ультразвуковой допплерографии органов мошонки [32].

Ретроградная флебография, считающаяся [17] золотым стандартом при диагностике варикоцеле, является инвазивным и достаточно затратным по времени методом, поэтому используется редко и не относится к разряду первоочередных.

Если развивается варикоцеле, яичковая вена дилатируется, что неизбежно приводит к реф-люксу в абдоминальную, паховую, мошоночную или тазовую части вены. Кроме того, не исключена возможность венозной коллатерализации и анастомотических связей. В связи с этим, ретроградная флебография применяется в неясных клинических случаях или при лечении варикоцеле посредством венозной эмболизации [33].

Мошоночная ультрасонография является наиболее часто используемым методом в диагностике варикоцеле, к важным признакам которой относят две или три расширенные вены, и из них хотя бы одна у пациента в состоянии расслабленности должна иметь диаметр не менее 2-3 мм. Применение при этом пробы Вальсальвы повышает диагностическую ценность исследования, так как позволяет визуализировать реверс кровотока по варикозно расширенным венам. Считается [17], что по сравнению с флебографией, мошоночная ультрасонография обладает 98%-ой чувствительностью и 100%-ой специфичностью.

Цветная допплеровская ультрасонография дополнительно повышает диагностическую ценность теста [17, 34], однако, несмотря на свойственную высокую чувствительность (97%) и специфичность (94%), не рекомендуется в качестве рутинного метода исследования ввиду отсутствия единства мнений в оценке ее данных, и показана только в сомнительных случаях, например, при небольших размерах мошонки, при ожирении или в случаях предшествующих операций на мошонке [35]. Кроме того, субклиническое варикоцеле, выявляемое в 35-62% случаев у здоровых мужчин, не всегда требует последующего лечения.

Визуализация с применением других методов, в частности, магнитно-резонансной или компьютерной томографии, требуется реже, например, при наличии противопоказаний к традиционной флебографии. Учитывая, что варикоцеле может быть билатеральным в 2,5% случаев, целесообразно проводить у пациентов с левосторонним варикоцеле обследование правой части мошонки. Кроме того, билатеральная цветная допплеров-ская ультрасонография рекомендуется к проведению у всех пациентов с левосторонним варикоце-ле для исключения онкологических и ряда иных заболеваний [17, 34].

Индивидуализированный подход к лечению

варикоцеле и сравнительная характеристика разных способов его лечения

Исходя из современных тенденций, показанием к оперативному лечению варикоцеле считается [4] патоспермия во всех ее вариантах, орхалгия и синдром хронической тазовой боли, косметический дефект и стремление пациента избавиться от него.

По поводу варикоцеле в настоящее время могут быть выполнены разные оперативные вмешательства, а именно: надпаховое лигирование вен яичка; подпаховое лигирование вен яичка; лапароскопическая варикоцелэктомия; микрохирургические операции с наложением межвенозных анастомозов [4, 35]; эндоваскулярная окклюзия яичковых вен.

При выборе варианта, необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на прогноз оперативного вмешательства, в том числе: возраст пациента; объем яичка; билатеральное варикоце-ле; степень варикоцеле; содержание фолликуло-стимулирующего гормона и тестостерона.

На достижение положительного эффекта в послеоперационном периоде могут оказать влияние показатели плотности сперматозоидов (не менее 8 млн/мл) и их прогрессирующая подвижность (не менее 18%) [36].

Одним из важнейших факторов, учитываемых при выборе варианта оперативного вмешательства, считается гемодинамический тип патогенеза варикоцеле [37], соблюдение которого дает возможность в 96,7% случаев достичь положительного результата лечения [5].

В последние десятилетия разработаны и внедрены разновидности малоинвазивных эндоваску-лярных вмешательств, основанных на применении устройств и материалов разных свойств, в частности, спиральные эмболы, проволочные зонтичные устройства, баллоны, склерозанты, в том числе тромбовар, варикоцид. При этом склерозант вводится после катетеризации бедренной вены по Сельдингеру и суперселективного зондирования яичковой вены. Вещества-склерозанты показали свою более высокую эффективность по сравнению с эмболизирующими устройствами, в том числе за счет более тщательной закупорки мелких сосудов и отсутствия реакций на инородное тело. К общим недостаткам эндоваскулярных методов относят влияние лучевой нагрузки, болевой синдром, тромбозы, тромбофлебиты и гематомы, вероятность развития аллергических реакций на рент-генконтрастные вещества и другие. Достаточно высока и частота рецидивов, однако путем применения антеградной скротальной склеротерапии через доступ в непосредственной близости от пахового канала удалось добиться хороших результатов в снижения числа осложнений и рецидивов [12].

Наряду с операциями, направленными на прерывание патологических путей сброса крови, интерес представляют и операции по созданию межвенозных анастомозов, которые могут быть проксимальными, когда соустье формируется с проксимальным концом яичковой вены, и дис-тальными, когда анастомоз накладывается с дис-тальным ее концом.

Проксимальные анастомозы, в отличие от дис-тальных, предполагают сохранение ренокавально-го коллатерального пути кровотока. Кроме того, известны и двунаправленные анастомозы, представляющие собой комбинацию проксимального и дистального соустий. К особенностям послеоперационного ведения больных относят обязательное применение антикоагулянтов. После формирования анастомозов уменьшение вен лозовидного сплетения наблюдается уже на 5-7 сутки, а полнота спадения конгломерата вен достигается через 1-3 месяца после операции. При этом в раннем и отдаленном послеоперационном периодах используются и ультразвуковые критерии эффективности, как, например, окрашивание кровотока в режиме цветного допплеровского картирования [5].

Считается [38], что рецидивы после подобного рода операций вызваны зачастую недостаточно тщательной перевязкой мелких ветвей при рас-

сыпном типе строения яичковых вен. Согласно другому мнению [12], расчет на функционирование вновь созданных соустий в условиях разницы гидростатического давления с разных концов анастомоза, особенно при малом калибре сшиваемых сосудов, не оправдан.

При подтвержденном флебоманометрически и флебографически реноспермальном рефлюк-се предлагется [39] формировать двунаправленный анастомоз между почечным концом яичковой вены и проксимальным концом глубокой вены, огибающей подвздошную кость, а также между яичковым концом яичковой вены и проксимальным концом добавочной подкожной вены, но при условии перевязки дистальных концов глубокой вены, огибающей подвздошную кость и добавочной подкожной вены.

При илеоспермальном рефлюксе выполняется перевязка кремастерной вены и вены семявыно-сящего протока. При смешанном рефлюксе рекомендуется операция в зависимости от превалирования реноспермального или илеоспермального рефлюксов. Высокая частота рецидивов варико-целе и осложнений варикоцелэктомии побудили авторов к созданию новых технологий оперативных вмешательств, в частности, лапароскопической варикоцелэктомии и микрохирургической субингвинальной варикоцелэктомии, что позволило снизить частоту возникновения рецидивов и осложнений [12].

При лапароскопической варикоцелэктомии после наложения пневмоперитонеума устанавливаются 3 порта в типичных местах: один в области пупка и два латеральнее прямой мышцы живота. После рассечения заднего листка брюшины пораженные вены выделяются, клипируются и пересекаются. Подобные вмешательства высоко оцениваются специалистами ввиду малой частоты развития рецидивов и осложнений, низкой потребности пациентов в обезболивающих после операции, коротких сроков послеоперационного восстановления. Из возможных послеоперационных проблем указывается на пневмоскротум, де-серозирование сигмовидной кишки, дискомфорт, последствия пневмоперитонеума, болевой синдром в мошонке, гидроцеле. Кроме того, данная методика требует дорогостоящего оснащения и так же соответствующей подготовки хирурга [5, 40].

В последние годы описаны методики, основанные на выполнении лапароскопической варикоце-лэктомии через единственный разрез ниже пупка с использованием трех или даже двух троакаров

[41, 42].

К числу современных методов относится предложенная [30] трансабдоминальная лапароскопическая варикоцелэктомия с интраоперационным определением и устранением соответствующего типа венозного рефлюкса. Для этого после выполнения оперативного доступа производится компрессия с целью опорожнения вен мошонки, пережимаются поочередно стволы внутренней яичковой вены и нижняя надчревная вены. Если

при пережатой яичковой вене сохраняется сброс крови в вены мошонки, пересекается нижняя надчревная вена, так как диагностируется илеотести-кулярный рефлюкс. Соответственно, при наполнении мошоночных вен при пережатой нижней надчревной вене, пересекается внутренняя яичко-вая вена, — имеет место быть ренотестикулярный рефлюкс. При смешанном типе рефлюкса пересекаются оба патологических пути сброса крови. При этом утверждается [30] об отсутствии каких-либо осложнений, что рецидивы наблюдались у 2,4% пациентов, что потребовало выполнения у них в последующем микрохирургической субинг-винальной варикоцелэктомии.

Согласно существующему мнению [40], операция Marmar или микрохирургическое субинг-винальное лигирование яичковой вены представляет собой перевязку каждой расширенной вены семенного канатика из подпахового оперативного доступа с использованием 3,5 или 4,5-кратно увеличивающей оптики. Данный метод вмешательств так же требует высокой квалификации оперирующего хирурга.

Сравнивая микрохирургическую субингви-нальную варикоцелэктомию с лапароскопической, отмечается меньшая продолжительность ее проведения, незначительный болевой синдром в послеоперационном периоде [43], меньшее количество койко-дней и низкая частота послеоперационного гидроцеле и рецидивов [44]. Оценивая экономическую составляющую, известно, что прямые финансовые затраты на лапароскопическое пособие превышают таковые в условиях микрохирургической методики в среднем на 18,1%. При этом статистически значимой разницы в увеличении объема яичек и улучшении спермограммы в послеоперационном периоде между этими двумя методами операций не наблюдается [45]. Учитывая эти обстоятельства, показатель цена/эффективность позволяет считать [12, 40, 46] микрохирургическую субингвинальную варикоцелэктомию «золотым» стандартом в лечении варикоцеле.

К числу спорных относят вопрос о необходимости варикоцелэктомии у подростков. При этом показаниями к операции признаны гипогонадизм, болевой синдром, отклонения в спермограмме (в соответствии с возрастом) и, как считается дополнительно, уровень тестостерона перед операцией [47].

Сравнение результатов варикоцелэктомии у пациентов с разной степенью варикоцеле показало [48], что в отношении спермограммы и фер-тильности наибольшая эффективность операции достигается при 1-й и 2-й степени заболевания.

Причиной патозооспермии у оперированных больных с варикоцеле может служить нарушение металлолигандного гомеостаза, проявляющееся снижением каталитической активности металлоо-посредованных ферментов, а также концентрации основного хелатного комплекса тестостерон-кальция, цинка, кальция, фосфора и селена, что имеет место быть в совокупности с низким уровнем в крови тестостерона и ингибина В [49]. Известно

также, что при унилатеральном моделировании варикоцеле синтез тестостерона ингибирован в обоих яичках [47].

Моделирование варикоцеле на

экспериментальных животных

Известно большое количество различных моделей варикоцеле на животных, однако превалирующее их количество сводится к частичной окклюзии левой почечной вены с целью увеличения сброса крови по системе семенной вены за счет повышения в ней давления [50, 51]. Параметрами эффективности модели при этом считаются [4, 28, 50] увеличенный кровоток в венах семенников, повышенная скротальная температура, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, а также снижение интратестикулярного уровня тестостерона. Несмотря на успешность моделирования варикоцеле с применением данной методики, тем не менее, имеется и противоречащее этому мнение [51].

Парциальное лигирование почечной вены как способа моделирования варикоцеле впервые было предложено относительно недавно [50]. Оперативное вмешательство сводится к следующему: через срединный лапаротомный доступ визуализируются левая почка, левый надпочечник, левая почечная вена, левая надпочечниковая вена и левая семенная вена. Левая почечная вена мо-билизируется. Медиальнее места впадения левой надпочечниковой вены, на почечную вену, предварительно уложенным на нее металлическим проводом диаметром 0,85 мм, накладывается и завязывается шелковая лигатура 4/0, после чего провод удаляется. Этот маневр позволяет достичь сужения диаметра почечной вены приблизительно до 1 мм. По данным разработчиков, такой способ позволяет с 90%-ой вероятностью достичь успешного формирования варикоцеле у крыс через 30 суток, что подтверждается расширением семенной вены от 0,15-0,2 мм до 1,0-1,5 мм на уровне ее пересечения с подвздошно-бедренной веной.

Причинами неудач в формировании варикоце-ле подобным или аналогичными ему способе считаются ошибки в идентификации семенной вены, а также вариабельность ее строения у крысы. Например, описаны [52] два основных ствола левой семенной вены у крыс, один из которых впадает, в ряде случаев, в левую почечную вену, а другой — в левую общую подвздошную вену. Это свидетельствует о необходимости интраоперационной идентификации и пересечения всех коллатералей при моделировании варикоцеле, что возможно путем применения микрохирургических методик [17]. Кроме того, согласно оригинальной модели, не всегда удается получить повышение тестику-лярного кровотока и индукцию апоптоза сперма-тогенного эпителия [53].

В исследовании, проведенном на беспородных собаках, описано [54] достоверное уменьшение площади, периметра, диаметров клеток Сертоли и их ядер с увеличением сроков от момента модели-

рования, кроме того, улучшение их качественных характеристик после наложения микрохирургическим путем межвенозных соустий. Застой крови в венах семенников у крыс, полученный при моделировании варикоцеле, приводил к уменьшению массы семенников, уменьшению количества извитых семенных канальцев, количества половых клеток и объемов клеток Сертоли, что было сопоставимо с аналогичными изменениями при ва-рикоцеле у человека.

Заключение

Анализ литературы позволяет сделать заключение, что механизмы формирования варикозного расширения вен семенного канатика изучены не достаточно полно, на что указывает противоречивость данных по этому поводу.

Патогенез варикоцеле, вероятно, обусловлен воздействием множества факторов, на что указывают в том числе и результаты его моделирования на экспериментальных животных. Мор-фофункциональные изменения гонад и гонадных сосудов как у человека, так и у экспериментальных животных обладают закономерной этапно-стью развития.

Несмотря на наличие широкого спектра лечебно-диагностических мероприятий при варикоцеле, четкие критерии тактики остаются не выработанными, а результаты лечения — противоречивыми.

Приведенные обстоятельства свидетельствуют, что проблема варикоцеле в настоящее время не может считаться решенной, определяя тем самым необходимость интенсификации разноплановых исследований от макро- и микроскопического до экспериментального и клинического уровней.

ЛИТЕРАТУРА

1. Боголюбов С.В., Витязева И.И., Брагина Е.Е., Косорукова И.С. Варикоцеле как мужской фактор бесплодия в клинике ВРТ. Тезисы докладов XXI Международной конференции РАРЧ. М.: 2011; 113.

2. Коган М.И., Афоко А., Тампуори Д. Варикоцеле: противоречивая проблема. Урология и нефрология. 2009; 67(6): 67-71.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Varol E, Ozaydin M. The relationship between mean platelet volume and varicocele. Andrologia. 2015; 47: 245.

4. Никитин О.Д., Базалицкая С.В. Эффективность оперативного лечения варикоцеле в плане восстановления репродуктивной функции. Кшшчна шрурия. 2013; 10: 63-6.

5. Лоран О.Б., Сокольщик М.М., Гагарина С.В., Стойко Ю.М., Голицын А.В. Выбор метода хирургической коррекции ва-рикоцеле с учетом особенностей венозной гемодинамики. Урология. 2006; 5: 24-9.

6. Eid R, Radad K, Al-Shraim M. Ultrastructural changes of smooth muscles in varicocele veins. Ultrastructural Pathology. 2012; 36(4): 201-6.

7. Ковров И.В. Анатомо-типологические подходы к диагностике и выбору метода оперативного лечения больных ва-рикоцеле. Сибирский научный медицинский журнал Бюллетень СО РАМН. 2010; 30(2): 114-9.

8. ^oban S, Kele§ I, Biyik I, Guzelsoy M, Turkoglu AR, Ozgunay T et al. Is there any relationship between mean platelet volume and varicocele? Andrologia. 2015; 47: 37-41.

9. Bozkurt Y, Soylemez H, Sancaktutar AA, Islamoglu Y, Kar A, Penbegul N et al. Relationship between mean platelet volume and varicocele: a preliminary study. Urology. 2012; 79: 1048-51.

10. Elzanaty S. Varicocele repair in non-obstructive azoospermic men: diagnostic value of testicular biopsy - a meta-analysis. Scandinavian Journal of Urology. 2014; 48(6): 494-8.

11. Dohle GR, Diemer T, Givercman A. Male infertility. European Association of Urology Guidelines. 2011; 32-4.

12. Муслимов Ш.Т., Богданов А.Б. Сравнение результатов лапароскопической и микрохирургической варикоцелэктомии. Урология. 2011; 6: 83-7.

13. Куринов А.Н. Анализ методов диагностики варикоцеле для определения причины развития первичного бесплодия. Медицина и образование в Сибири. 2012; (6). http://ngmu. ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=849 (дата обращения 31.10.2016).

14. Saleh R, Mahfouz RZ, Agarwal A, Farouk H. Histopathologic patterns of testicular biopsies in infertile azoospermic men with varicocele. Fertility and Sterility. 2010; 94: 2482-5.

15. Байбаков В.М. Жрурична корекщя клшжо-морфолопчних змш венозно! ланки дренажних систем яечка при варикоцеле. Шпитальна хiрургiя. 2013; (4): 71-4.

16. Грицуляк Б.В., Грицуляк В.Б. Псто- та ультраструктура яечка чоловтв репродуктивного вжу при варикоцеле. Сви медицини та бюлоги. 2013; (2): 24-6.

17. Пивторак В.И., Смиюха А.А. Морфологическая характеристика и особенности ультраструктуры клеток Сертоли при экспериментальном варикоцеле. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2013; (4): 17-23.

18. Севергина Л.О., Севергина Э.С., Рапопорт Л.М., Дерунова Т.И., Гуревич А.И., Рапопорт Ю.Л. Клинико-морфологи-ческие сопоставления изменений сосудов при варикоцеле. Андрология и генитальная хирургия. 2011; (3): 38-41.

19. Севергина Л.О., Севергина Э.С., Рапопорт Л.М. Постнаталь-ный васкулогенез при варикоцеле, гипоспадии и гидронефрозе. Андрология и генитальная хирургия. 2012; (2): 19-24.

20. Musalam AO, Eid RA, Al-Assiri M, Hussein MR. Morphological changes in varicocele veins: ultrastructural study. Ultrastructural Pathology. 2010; 34(5): 260-8.

21. Zaidi MT, Arshad M, Khan AA, Vasanwala SM. A histoarchitectural study of varicocele. Biomedical Research. 2014; 25(1): 58-62.

22. Aldemir M, Içik E, Ozgün G, Onen E, Okulu E, Kayigil O. Comparison of spermatic vein histology in patients with and without varicocele. Andrologia. 2011; 43(5): 341-5.

23. Швторак В.1., Смшха О.А. Морфометричний аналiз параметрiв артерюл i вену яечка шсля лжування варикоцеле. Украшський журнал клшчно! та лабораторно'1 медицини. 2013; 8(2): 176-180.

24. Cervellione RM, Corroppolo M, Bianchi A. Subclinical varicocele in the pediatric age group. Journal of Urology. 2008; 179: 717-9.

25. Lee J, Binsaleh S, Lo K, Jarvi K. Varicoceles: The diagnostic dilemma. Journal of Andrology. 2008; 29: 143-6.

26. Лопаткин Н.А., ред. Урология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

27. Prajapati R, Jadeja J, Patel M. Scrotal sonography in early management of subclinical varicocele and male infertility. International Journal of Medical Science and Public Health. 2015; 4(1): 97-100.

28. Woo Suk Choi , Soo Woong Kim. Current Issues in Varicocele Management: a Review. The World Journal of Men's Health. 2013; 31(1): 12-20.

29. Stahl P, Schlegel PN. Standardization and documentation of varicocele evaluation. Current Opinion in Urology. 2011; 21: 500-5.

30. Шамраев С.М., Бабюк I.О., Канана А.Я. Удосконалення варикоцелектоми у чоловтв репродуктивного вжу з ура-

хуванням патогенетичного типу варикоцеле. Здоровье мужчины. 2015; (1): 136-9.

31. Жуков О.Б., Верзин А.В., Пеньков П.Л. Регионарная почечная венная гипертензия и левостороннее варикоцеле. Ан-дрология и генитальная хирургия. 2013; (3): 29-37.

32. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertility and Sterility. 2008; 90 Suppl 5: S247-9.

33. Min SK, Kim SY, Park YJ, Lee W, Jung IM, Lee T et al. Role of three-dimensional computed tomography venography as a powerful navigator for varicose vein surgery. Journal of Vascular Surgery. 2010; 51: 893-9.

34. Pilatz A, Altinkilic B, Köhler E, Marconi M, Weidner W. Color Doppler ultrasound imaging in varicoceles: Is the venous diameter sufficient for predicting clinical and subclinical varicocele? World Journal of Urology. 2011; 29: 645-50.

35. Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on optimal evaluation of the infertile male. Fertility and Sterility. 2006; 86: 202-9.

36. Shabana W, Teleb M, Dawod T, Elsayed E, Desoky E, Shahin A et al. Predictors of improvement in semen parameters after varicocelectomy for male subfertility: A prospective study. Canadian Urologic Association Journal. 2015; 9-10: 579-82.

37. Borruto FA, Impellizzeri P, Antonuccio P. Laparoscopic vs. open varicocelectomy in children and adolescents: review of the recent literature and meta-analysis. Journal of Pediatric Surgery. 2010; 45(12): 2464-9.

38. Нурмеев И.П., Ахунзянов А.А. Сосудистые анастомозы в лечении варикоцеле. Урология. 2008; (4): 70-1.

39. Погорший В.В., Швторак В.1., Смшха О.А. Методи диференцшованого хiрургiчного лжування хворих на варикоцеле. Кшшчна анатомiя та оперативна хiрургiя. 2013; 12 (1): 73-6.

40. Муслимов Ш.Т. Богданов Б.А., Котов С.В. Микрохирургическое лигирование яичковых вен - «золотой стандарт» в лечении варикоцеле? Анналы хирургии. 2011; (2): 29-33.

41. Barone JG, Johnson K, Sterling M, Ankem MK. Laparoendoscopic single-site varicocele repair in adolescents - initial experience at a single institution. Journal of Endourology. 2011; 25: 1605-8.

42. Chen Q, Zhong L, Wu S, Sun Y, Ju G, Sun J. Laparoscopic varicocelectomy with single incision in children. Laparoscopic Urology. 2015; 12(6): 2400-3.

43. Altunoluk B, Soylemez H, Efe E, Malkoc O. Duration of preoperative scrotal pain may predict the success ofmicrosurgical varicocelectomy. International Brazilian Journal of Urology. 2010; 36(1): 55-9.

44. Shamsa A, Mohammadi I, Abolbashari M. Comparison of open and laparoscopic varicocelectomies in terms of operative time, sperm parameters, and complications. Urology Journal. 2009; 6(3): 170-5.

45. Pajovic B, Radojevic N, Dimitrovscki A. Advantages of microsurgical varicocelectomy over conventional techniques. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2015; 19: 532-8.

46. Шамраев С.Н., Канана А.Я., Бабюк И.А. Трансабдоминальная лапароскопическая варикоцелэктомия при различных типах варикоцеле. Здоровье мужчины. 2013; (4): 151-2.

47. Alkaram A, McCullough A. Varicocele and its effect on testosterone: implications for the adolescent. Translational Andrology and Urology. 2014; 3(4): 413-7.

48. Krishna Reddy SV, Shaik AB, Sailaja S, Venkataramanaiah M. Outcome of varicocelectomy with different degrees of clinical varicocele in infertile male. Advances in Urology. 2015; 1: 9.

49. Глыбочко П., Аляев Ю., Григорян В., Барашков Г. Роль нарушения металлолигандного гомеостаза в развитии пато-зооспермии после оперативного лечения варикоцеле. Врач. 2013; (1): 33-5.

50. Coban S, Keles I, Biyik I, Guzelsoy M, Turkoglu AR, Ocak N. Does varicocele correction lead to normalization of preoperatively elevated mean platelet volume levels? Canadian Urologic Associaction Journal. 2015; 9: 5-9.

51. Katz MJ, Najari BB, Li PS, Goldstein M. The role of animal models in the study of varicocele. Translational Andrology and Urology. 2014; 3(1): 59-63.

52. Najari BB, Li PS, Ramasamy R. Microsurgical rat varicocele model. Journal of Urology. 2014; 191: 548-53.

53. Tek M, Cayan S, Yilmaz N. The effect of vascular endothelial growth factor on spermatogenesis and apoptosis in experimentally varicocele-induced adolescent rats. Fertility and Sterility. 2009; 91: 2247-52.

54. Пташник Г.I. Вплив венозно! гшокси на сперматогенез у експеримени. Сви медицин та бюлоги. 2010; (1): 42-5.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.