CC BY
90
Детская андрология и эндокринология
С.П. Яцык, А.О. Тарзян, Е.Л. Семикина,
Э.К. Жамынчиев, А.А. Русаков,
К.С. Абрамов, М.В. Рязанов_
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Тарзян Арам Оганесович -врач отделения репродуктивного здоровья ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1 Телефон: (495) 967-14-20 E-mail: [email protected]
Состояние гематотестикулярного барьера у детей с варикоцеле
Среди заболеваний, предрасполагающих к развитию мужского бесплодия, первое место занимает варикоцеле (в более 30% случаев). Одной из основных причин развития бесплодия является нарушение целостности гематотестикулярного барьера (ГТБ), что непременно приводит к нарушению процесса нормального сперматогенеза. В настоящее время пристальное внимание в оценке фертильности отводят состоянию гематотестикулярного барьера, которое в свою очередь может быть определено по содержанию клаудина-11, антиспермальных антител, ингибина В и других маркеров. Данная методика может быть актуальна при определении степени поражения ГТБ у пациентов без выраженной клиники заболевания варикоцеле, а также для оценки степени травматичности хирургического вмешательства и его эффективности. Ключевые слова: варикоцеле, ингибин В, клаудин 11, гематотестикулярный барьер, антиспермальные антитела
Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 6. С. 53-67.
Статья поступила в редакцию: 10.11.2016. Принята в печать: 21.11.2016.
S.P. Yatsyk, A.O. Tarzyan, E.L. Semikina, E.K. Zhamynchiev, A.A. Rusakov, K.S. Abramov, M.V. Ryazanov
Scientific Center of Children's Health, Moscow
Condition of blood-testis barier in children with varicocele
Among the diseases that predispose to the development of male infertility, varicocele is mostly widespread (in 30% of cases). One of the main causes of infertility is a violation of the impermeability of the blood-testis barrier (GTB), which certainly leads to disruption of normal spermatogenesis process. Currently, the attention in the evaluation of fertility is withdrawn to blood-testis barrier, which in turn can be determined by the content of Claudin-11, antisperm antibodies, inhibin B, and other markers. This technique may be relevant in determining the extent of damage of GTB in patients without obvious clinical varicocele symptoms, and in assessing the degree of the trauma after surgical treatment and its effectiveness. Keywords: varicocele, inhibin B, claudin 11, blood-testis barrier, antisperm antibodies
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 6: 53-67.
Received: 10.11.2016. Accepted: 21.11.2016.
Варикоцеле - варикозное расширение вен лозовидного сплетения и семенного канатика, является довольно частой патологией.
Среди бесплодных мужчин варикоцеле встречается в 25-35% случаев, а у мужчин со вторичным бесплодием - в 50-80% случаев [1-3].
Причинами идиопатического варикоцеле может стать один из 3 факторов: повышение давления в левой почечной вене, наличие коллатеральных венозных анастомозов, ретроградный ток по которым способствует повышению давления в сплетении, а также недостаточность венозных клапанов внутренней спермальной вены [4].
Достаточно частой причиной развития вторичного варикоцеле является синдром «щелкунчика» - это сдавление верхней мезентериальной артерией левой почечной вены [5]. Также к развитию варикоце-ле могут привести аномалии в строении соединительнотканного слоя и дефекты мышечного слоя семенного канатика. Согласно А. БИаЛк и соавт., у пациентов с варикоцеле наблюдается атрофия кол-лагеновых волокон, что влечет за собой снижение резистентности семенного канатика и приводит к расширению вен [6]. Стоит отметить, что, по мнению ряда авторов, повышенное системное артериальное давление во время пубертата может быть причиной повышения давления и в венах лозовидного сплетения. Большинство варикоцеле манифестируют во время полового созревания - отмечается выраженное повышение встречаемости данной патологии к 13 годам [7].
Как было сказано выше, одним из наиболее неблагоприятных последствий наличия некорригированного варикоцеле у мужчины является бесплодие. В XX столетии многие хирурги доказали наличие взаимосвязи между «снижением выработки сперматозоидов», варикоцеле и последующим улучшением фертильности после его коррекции. В 1955 г. ТиНосИ первым
продемонстрировал положительные результаты лечения бесплодия после оперативной коррекции варикоцеле. В настоящее время лечение варикоцеле является самым частым оперативным пособием при мужском бесплодии [8].
Влияние варикоцеле на фертильность доказывают следующие положения, описанные многими исследователями: высокая встречаемость варикоцеле среди бесплодных мужчин, ассоциация варико-целе и патологических показателей спер-мограммы, улучшение показателей спер-мограммы после хирургического лечения варикоцеле [9-12].
На основании существующих жалоб и данных объективного осмотра предложена следующая классификация варико-целе, которая общепринята в настоящее время в клинической практике и широко используется - классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• I степень: вены в мошонке не видны и пальпируются только при выполнении пробы Вальсальвы;
• II степень: вены в мошонке пальпируются в покое, но не видны;
• III степень: расширенные вены в мошонке хорошо видны и пальпируются в покое;
• субклиническое варикоцеле: вены не пальпируются и визуально не различимы, диагностируется при ультразвуковом исследовании.
Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации, варикоцеле чаще всего связано с такими патологическими состояниями, как недостаточный рост и развитие ипсилатерального яичка, боль и дискомфорт, мужская субфертиль-ность, гипогонадиз.
Учитывая, что в большинстве случаев пациенты не имеют никаких жалоб относительно своего состояния, крайне важна тщательная диагностика варикоцеле. На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики варикоцеле является ультразвуковое исследование с допплерографией
(УЗИ-ДГ). Чувствительность данного метода достигает 97%, а специфичность -94% [13]. Диагностическим критерием для постановки диагноза является диаметр тестикулярной вены, который при патологии будет составлять более 2,45 мм в покое и более 2,95 мм при проведении пробы Вальсальвы [14]. Согласно J. Lee и соавт., основным диагностическим критерием является обнаружение множественных вен более 3-3,5 мм в диаметре. При ультразвуковом исследовании расширенные вены представлены извилистыми, анэхогенными, тубулярными структурами, расположенными вдоль семенного канатика [15-19].
Также необходимо измерение индекса резистентности (ИР). Нормальное значение уровня резистентности капсулярных сосудов лежит в границах от 0,54 до 0,65 [20, 21]. При варикоцеле наблюдается повышение ИР по сравнению со здоровыми яичками. Повышенный ИР (0,68 и 1,22 по сравнению с контрольной группой 0,64 и 1,07) является индикатором нарушения микроциркуляции яичка [22, 23] и коррелирует с патологическими изменениями спермограммы. Следует отметить, что при субклиническом варикоцеле не наблюдается изменений ИР [24].
В некоторых исследованиях показано пониженное значение ИР у детей с варико-целе по сравнению с контрольной группой [25-27]. Эти несоответствия с результатами других исследований могут быть связаны с различными методиками измерения кровотока (в капсульных сосудах и в паренхиматозных).
ИР может быть использован в оценке эффективности оперативного лечения. Так после операции варикоцелэктомии отмечается нормализация значений ИР и конечно-диастолической скорости. Однако корреляции между данными параметрами и улучшениями значений спермо-граммы обнаружено не было.
Также при ультразвуковом исследовании мошонки производят оценку объема
обоих яичек, который достоверно снижен у пациентов с варикоцеле. В послеоперационном периоде данный показатель достоверно увеличивается [28].
Ультразвуковое исследование может дать объективную оценку состояния микроциркуляции яичек, их размера и величины варикозно-расширенных вен. Данные результаты можно использовать в послеоперационном периоде для оценки течения восстановительного периода.
На сегодняшний день известно более 80 методов лечения варикоцеле, включая и консервативные методики, но до сих пор выбор оптимального способа является предметом споров и обсуждений. Хирургическое лечение является методом выбора для лечения пациентов с данной патологией. Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации, оперативное лечение может быть рекомендовано только пациентам с варикоцеле при наличии клинических его признаков, олигоспермии, бесплодия в период более 2 лет. Также лечение рекомендуется подросткам с прогрессирующей недостаточностью развития яичек, документированной в серии обследований. Следует отметить, что нет доказательной базы положительного эффекта лечения варикоцеле у бесплодных мужчин с нормальными показателями спермограммы или у пациентов с субклиническим варикоцеле.
У детей проведение хирургической коррекции варикоцеле рекомендовано в скором времени после постановки диагноза, в связи с высоким риском развития бесплодия, а также в связи с улучшением роста и развития яичек у детей и подростков после коррекции патологии [29-31].
Все методы хирургического лечения можно разделить на окклюзионные, эндо-васкулярные процедуры, проводимые из перкутанного доступа, и оперативные.
По мнению российских авторов, наиболее распространенным является операция по Иваниссевичу, однако вероятность развития осложнений после данного вмеша-
тельства составляет до 26,9% [32]. В своем первом исследовании метода Иваниссе-вич показал, что рецидивирование наблюдалось у 13,3% пациентов. Среди осложнений отмечалось возможное неполное удаление ветви тестикулярной вены [33].
Операция Паломо, по мнению некоторых авторов, предпочтительнее операции по Иваниссевичу, так как, несмотря на ее высокую вероятность ре-цидивирования (11,6-29%), отмечается лучшее течение раннего послеоперационного периода (уменьшение количества осложнений, большая удовлетворенность пациентов) [34].
В настоящее время широко применяется лапароскопическая варикоцелэкто-мия, при которой наблюдаются аналогично удовлетворительные показатели спермо-граммы, как и после открытых операций [35, 36]. Вероятность рецидивов составляет 3-7% случаев. Среди возможных осложнений выделяют: повреждение тестикулярной артерии или лимфатических сосудов, нервных сплетений, легочную эмболию, перитонит, кровотечение, боль в послеоперационном периоде [37, 38]. В недавних исследованиях среди осложнений описывают возникновение в послеоперационном периоде гидроцеле, эпидидимита. Причем противоречивыми остаются мнения о предпочтении лапароскопии традиционным методикам в связи с высокой вероятностью развития в послеоперационном периоде данных состояний (от 5 до 20%) [39, 40].
Согласно публикациям российских авторов, лапароскопическому методу отдают предпочтение перед открытыми операциями в связи с его лучшими послеоперационными результатами (укорочение времени госпитализации, снижение вероятности рецидивирования, снижение количество осложнений).
В детской хирургии данный метод широко применяется в связи с низкой вероятностью развития осложнений, высокой эффективностью лечения и др. [41, 42]. Со-
гласно одному из мета-анализов, при лапароскопическом лигировании получены аналогичные результаты по вероятности развития рецидивов, формированию гид-роцеле в послеоперационном периоде, как и при лигировании из открытого доступа [43, 44]. Одним из самых распространенных осложнений, вероятность развития которого у детей от 3 до 20%, является формирование гидроцеле [45].
Большую популярность в настоящее время приобрела микрохирургическая субингвинальная варикоцелэктомия, или операция Мармара, заключающаяся в ли-гировании и удалении варикозно-расши-ренной вены из разреза длиной не более 2-3 см с использованием микрохирургического оборудования. Преимуществами данного метода являются низкая вероятность развития рецидивов и осложнений [46, 47], улучшение симптоматики при болезненном варикоцеле [48], улучшение показателей спермограммы более чем в 70% случаев [49]. Согласно данным ряда авторов, микрохирургический метод лечения варикоцеле является «золотым стандартом» для пациентов с этим диагнозом [50, 51]. Вероятность формирования рецидивов минимальна и составляет 0,8-4%. Среди возможных осложнений описаны формирование гидроцеле, гематомы [87, 101].
Данная методика является на сегодняшний день и «золотым стандартом» лечения варикоцеле у детей и подростков [52]. Многие авторы показывают высокую эффективность проведения данного оперативного вмешательства у детей с задержкой роста яичек и низкую вероятность развития осложнений (1,6-6% случаев). Очевидным преимуществом является короткий восстановительный период, который позволяет выписать ребенка домой в день операции [53, 54]. Однако, согласно метаанализу К. Park и соавт., данная методика не имеет широкого распространения в детской хирургической практике в связи с мелким калибром сосудов и техническими трудностями проведения операции [55].
С.П. Яцык, А.О. Тарзян, Е.Л. Семикина и др. / Гематотестикулярный барьер у детей с варикоцеле. Состояние гематотестикулярного барьера у детей с варикоцеле
После микрохирургической операции наблюдается более выраженное снижение ИР при УЗИ-ДГ и индекса пульсатива-ности, чем после лапароскопической операции [56].
Согласно европейским рекомендациям, в настоящий момент микрохирургические операции являются наиболее эффективными и влекут за собой наименьшее количество осложнений [57].
Другую группу хирургических тактик представляют окклюзионные методики, среди которых выделяют антероградную, ретроградную склеротерапию и ретроградную эмболизацию. Самые ранние оценки результатов данных методик показывали невысокие показатели рецидиви-рования (3,8-10%) и развития осложнений. Среди осложнений выделяли возникновение тестикулярной атрофии, гематомы мошонки, эпидидимита, персистирующего тромбофлебита, миграции или неправильной постановки эмбола и др. [58-61]. Такое разнообразие осложнений можно связать с особенностью склерозантов. С целью вызвать облитерацию расширенных вен ранее в них вводились растворы сулемы, хинина с уретаном, гипертонические растворы салицилового и хлористого натрия, настойка йода, спирт. Лечение сопровождалось многочисленными осложнениями: гидроцеле, фиброз, атрофия яичка. В настоящее время предпочтительно использовать спирали из платины или нержавеющей стали или эмболизирующие агенты (натрия тетрадецил сульфат, адгезивные полимеры).
Российский опыт применения склерозирования свидетельствует о быстроте метода и легкости течения послеоперационного периода: не требует госпитализации и общей анестезии, малотравматичен и легко переносится пациентами. Вероятность развития осложнений аналогична таковой в мировой статистике и составляет 0,4-0,5% [62]. Отдаленные результаты эмболизации также очень высоки. Улучшение показателей спермограммы,
восстановление фертильности происходило более чем в 70% случаев, а спонтанная беременность наступала в 35% случаев [63]. Однако, по мнению других российских клиницистов, лапароскопическое клипирование яичковой вены и рентген-эндоваскулярная склеротерапия не дают возможности исчерпывающей коррекции венозного сброса за счет имеющихся мелких резидуальных вен и V. Сremaste-поа, что может приводить к венозному стазу, угнетению сперматогенеза, фиброзу и атрофии яичка [64].
Термин «гематотестикулярный барьер» (ГТБ) впервые был введен в литературу В. Бе^ИеП в 1967 г. Предположение о существовании ГТБ появилось в связи с отсутствием окрашивания семенных канальцев после введения в кровеносное русло красящего вещества, а также отсутствием прохождения различных веществ не только через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, но и в семенники [65].
ГТБ является не просто границей спер-матогенного эпителия с кровью. Фактически ГТБ формируется за счет плотного контакта клеток Сертоли, который делит сперматогенный эпителий на 2 слоя - ба-зальный и апикальный [66]. Барьер представляет собой сложную и динамическую структуру, которая состоит из 3 компонентов: анатомического, физиологического и иммунологического. Анатомо-физиоло-гический компонент представлен плотными контактами клеток Сертоли, базола-теральными и апикальными мембранами; физиологический включает в себя белки-транспортеры, каналы и др. [67].
Разделение ГТБ на 2 слоя необходимо для создания необходимого микроокружения для правильного сперматогенеза, иммунологического отграничения развивающихся сперматид от циркулирующей крови. В апикальной части происходят мейоз, спермиогенез и спер-миация, тогда как дальнейшее деление и дифференцировка в прелептотеновые сперматоциты - в базальной части [66].
Гематотестикулярный барьер состоит из нескольких межклеточных соединений: плотный контакт, щелевидный контакт и плотная адгезия. Причем следует отметить, что белки, участвующие в создании данных контактов, участвуют и в поддержании целостности всего барьера [68]. При дефекте данных белков может развиваться иммунный ответ на незрелые половые клетки, что в свою очередь может приводить к нарушению сперматогенеза и, в конечном итоге, к инфертильности. Среди данных соединений исследованы: клаудин-11, окклудин, белок щелевидного контакта альфа-1 и др. [69-71].
Основные функции гематотестикуляр-ного барьера можно разделить на защитные и поддерживающие. Защитные функции представлены барьерной и иммунологической защитой. В первую очередь, ГТБ защищает первичные сперматоциты и гаплоидные сперматиды от потенциально вредных химических агентов путем ограничения транспорта молекул из просвета канальцев в предпросвет-ный слой. ГТБ ограничивает транспорт биомолекул и субстанций через клетки Сертоли (вода, электролиты, ионы, нут-риенты, гормоны) в апикальную область. В связи с тем, что герминативный эпителий не содержит кровеносных сосудов и нервов, ГТБ регулирует таким образом поступление веществ, необходимых для правильного развития сперматид в особом микроокружении [72].
Гематотестикулярный барьер создает также иммунологическую защиту экспрес-сирующих аутоантигены созревающих сперматид [73]. Данная функция заключается в супрессии некоторых генов, которые смогут экспрессироваться в развивающихся клетках и, таким образом, в предотвращении образования антиспер-мальных аутоантител [74].
Среди маркеров повреждения гемато-тестикулярного барьера наиболее исследованы клаудин-11, ингибин В и антиспер-мальные антитела.
Клаудин-11 - это белок семейства кла-удинов, который является компонентом клеточной мембраны и играет роль в межклеточном взаимодействии. В начале XXI века было установлено, что в основном клаудин-11 экспрессируется в ткани головного мозга и яичках. Благодаря им-мунофлуоресцентной микроскопии было показано, что данный белок является основным компонентом плотного контакта миелиновых клеток, а также клеток Сер-толи [75]. В ряде работ было показано, что в центральной нервной системе он участвует в обеспечении миграции и пролиферации олигодендроцитов [76, 77]. Однако в ряде экспериментальных исследований на мышах, не способных синтезировать клаудин-11, наблюдались как грубые неврологические дефекты (слабость задних конечностей), так и нарушения репродуктивной системы (мужские особи были стерильны) [78]. Таким образом, были получены данные о роли клаудина-11 в формировании ГТБ. Гематотестикуляр-ный барьер образован плотным контактом клеток Сертоли и регулируется следующими молекулами: трасформирующий фактор бета-3, окклудин, протеинкиназа А и др. [79]. Клаудин-11 отвечает за формирование самого межклеточного контакта, так что при дефекте белка происходит снижение функции плотных контактов в 2 раза и разобщение ГТБ [80]. Это доказывает и то, что при различных патологиях, таких как интраэпителиальная неоплазия, гипосперматогенез, остановка сперматогенеза, клаудин-11 распределяется внутри цитоплазмы вне контактов [81-83]. Взаимодействие клаудинов на поверхности эпителиальных клеток обеспечивает барьерную функцию данной ткани [84].
По результатам исследования экспрессии мРНК клаудина-11 в яичках мужчин с обструктивной и необструктивной азоспермией было показано наличие аномальных паттернов экспрессии гена данного белка у мужчин с необструктивной азоспермией, что может свидетельство-
вать об участии дезорганизации экспрессии клаудина-11 в нарушении правильного сперматогенеза [85]. В дальнейшем были проведены экспериментальные исследования на мышах, посвященные изучению изменений ГТБ на основании экспрессии клаудина-11 при варикоцеле. Было показано, что содержание мРНК и самого белка больше в клетках мышей с варикоцеле. Также нарушено расположение белка в клетках Сертоли. В отличие от клеток яичек здоровых мышей, где они располагаются по периферии, в клетках Сертоли яичек с варикоцеле отмечалось диффузное расположение клаудина-11 в цитоплазме [86]. Данные результаты свидетельствуют о нарушении ГТБ при развитии варикоцеле. Кроме того, было отмечено значимое повышение экспрессии клауди-на-11 у пациентов со сниженным сперматогенезом в связи с нарушением созревания и разрушения сперматозоидов.
Другим важным маркером поражения ГТБ и являются антиспермальные антитела (АСА). Роль антиспермальных антител в развитии мужского бесплодия была впервые показана Р. Rumke в 1954 г. [87]. К настоящему времени механизмы образования антител до конца не ясны, но многие патологии яичек связаны с их образованием [88]. Согласно данным S. Manzoor и соавт., АСА являются чувствительным маркером инфертильности (чувствительность 75%, специфичность 93,1%) [89]. Кроме того, наблюдается выраженная взаимосвязь снижения подвижности сперматозоидов (и других показателей спермограммы) с ростом концентрации данных антител [90, 91].
У пациентов с варикоцеле наличие АСА отмечают в 30% случаев, тогда как у бесплодных мужчин без варикоцеле - в 40%. Данные антитела могут обнаруживаться и у здоровых мужчин с вероятностью до 30% [92-94]. Следует отметить, что после проведения хирургической коррекции ва-рикоцеле уровень АСА снижается, что положительно влияет на качественные пока-
затели спермы, такие как концентрация, подвижность сперматозоидов и их нормальная морфология, к тому же способствует снижению оксидативного стресса и повреждения ДНК [95, 96]. По результатам, полученным русской группой ученых, у пациентов без АСА в 2,5 раза лучше показатели подвижности сперматозоидов, а также их количества и морфологии. После микрохирургической варикоцелэк-томии антитела обнаруживались у 16% пациентов, причем у тех мужчин, которые были АСА-положительными (половина случаев), не наблюдалось снижения концентрации антител. Случаев наступившей беременности у партнерш в последующий год после операции было в 2,8 раза больше у мужчин без АСА. Таким образом, можно предположить, что АСА снижают эффективность операции на восстановление репродуктивной функции [97].
Ингибин В - особый протеин, который синтезируется в основном клетками Сертоли в яичках. Он контролирует секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по принципу отрицательной обратной связи. У бесплодных пациентов наблюдается четкая корреляция между повышением уровня ФСГ и снижением содержания ингибина В. С понижением уровня последнего связано и снижение размера яичек и количественных показателей спермы [98].
Аналогично АСА, ингибин В является чувствительным маркером сперматогенеза и инфертильности (чувствительность 75%, специфичность 93,1%) [99]. Согласно многочисленным исследованиям, базовые уровни ингибина В у пациентов с варикоцеле и здоровых составили 109 пг/мл [100]. Причем после хирургической коррекции многие авторы отмечают выраженное увеличение показателей сывороточного ингибина В, что также положительно коррелировало с показателями сперматогенеза (плотность, нормальная морфология, подвижность) [101, 102]. На основании этого ингибин В может
использоваться в качестве показателя мужской фертильности (значение более 80 пг/мл) [103]. Изменение спермального ингибина В имеет схожую корреляционную кривую с ингибином плазмы [104]. Однако в некоторых исследованиях показана обратная корреляция: значимой разницы обнаружено не было [105], или показано значимое снижение ингибина В после пер-кутанной хирургической коррекции [106].
Клаудин-11, ингибин В, антиспермаль-ные антитела являются важными показателями поражения гематотестикулярного барьера. Результаты многочисленных исследований показывают, что они могут быть важным показателями эффективности и травматичности проведенного оперативного вмешательства.
Заключение
Варикоцеле является частой патологией, пик встречаемости которой приходится на детский и подростковый возраст. Без отсутствия соответствующего лечения риск возникновения бесплодия у мужчин резко увеличивается. Это может быть доказано тем фактом, что встречаемость варикоцеле у мужчин с бесплодием очень высока.
Патофизиологические основы данной взаимосвязи остаются причиной научных споров, однако существуют исследования, показывающие непосредственную роль нарушения гематотестикулярного барьера в развитии бесплодия.
В настоящее время существует множество хирургических методов коррекции варикоцеле. Среди них у детей широко применяются открытые операции (по Иваниссевичу), микрохирургические и лапароскопические операции. Данные методики показали высокую эффективность в лечении как взрослых, так и детей: в послеоперационном периоде улучшаются ультразвуковые показатели состояния паренхимы яичек, показатели спермо-граммы, а также значения таких маркеров состояния гематотестикулярного барьера, как клаудин-11, ингибин В.
Клаудин-11 является непосредственным звеном, формирующим плотный контакт гематотестикулярного барьера. При протекающем патологическом процессе в яичках было отмечено изменение концентрации данного белка в сыворотке крови мужчин, а также его распределения в клетках Сертоли. Полученные результаты смогли показать высокую специфичность и чувствительность клаудина-11 в качестве маркера изменения ГТБ. Однако в настоящее время нет данных о результатах подобных исследований в детской популяции. Изучение корреляции изменения концентрации при варикоцеле у детей в до- и послеоперационном периоде сможет помочь не только оценить степень повреждений гематотестикуляр-ного барьера, но и определить эффективность и травматичность хирургического вмешательства.
Сведения об авторах
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России (Москва): Яцык Сергей Павлович - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением репродуктивного здоровья E-mail: [email protected]
Тарзян Арам Оганесович - врач отделения репродуктивного здоровья E-mail: [email protected]
Семикина Елена Леонидовна - доктор медицинских наук, заведующая централизованной клинико-диагностической лабораторией
Жамынчиев Эмир Керимбекович - врач отделения репродуктивного здоровья Русаков Артем Ашотович - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения репродуктивного здоровья
Абрамов Караман Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением амбулаторной хирургии
Рязанов Михаил Валерьевич - врач отделения ультразвуковой диагностики
Литература
1. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele // Fertil. Steril. 1993. Vol. 59, N 3. P. 613-616.
2. Kantartzi P.D. et al. Male infertility and varicocele: myths and reality // Hippokratia. 2007. Vol. 11, N 3. P. 99-104.
3. ASRM PAGES. Report on varicocele and infertility: a comitee opinion // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 6. P. 1556-1560.
4. Shiraishi K., Takihara H., Matsuyama H. Effects of grade 1 varicocele detected in the pediatric age-group on testicular development // J. Pediatr. Surg. 2009. Vol. 44, N 10. P. 1995-1998.
5. Mohammadi A. et al.Varicocele and nutcracker syndrome: sonographic findings // J. Ultrasound Med. 2010. Vol. 29, N 8. P. 1153-1160.
6. Shafik A., Khalil A.M., Saleh M. The fasciomuscular tube of the spermatic cord. A study of its surgical anatomy and relation to varicocele. A new concept for the pathogenesis of varicocele // Br. J. Urol. 1972. Vol. 44, N 2. P. 147-151.
7. Akbay E. et al. The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents // BJU Int. 2000. Vol. 86. N 4. P. 490-493.
8. Гамидов С.И. и др. Хирургическое лечение варикоцеле у мужчин с бесплодием // Фарматека. 2010. № 18-19. С. 44-48.
9. Wang J. et al. Inguinal and subinguinal micro-varicocelectomy, the optimal surgical management of varicocele: a metaanalysis // Asian J. Androl. 2015. Vol. 17, N 1. P. 74-80.
10. Jungwirth A. et al. European Association of Urology. Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology, 2015. 42 p.
11. Chan P. Management options of varicoceles // Indian J. Urol. 2011. Vol. 27, N 1. P. 65-73.
12. Agarwal A. et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach // Urology. 2007. Vol. 70, N 3. P. 532-538.
13. Pauroso S. et al. Varicocele: Ultrasonographic assessment in daily clinical practice // J. Ultrasound. 2011. Vol. 14, N 4. P. 199-204.
14. Pilatz A. et al. Color Doppler ultrasound imaging in varicoceles: is the venous diameter sufficient for predicting clinical and
subclinical varicocele? // World J. Urol. 2011. Vol. 29, N 5. P. 645-650.
15. Aso C. et al. Gray-scale and color Doppler sonography of scrotal disorders in children: an update // Radiographics. 2005. Vol. 25, N 5. P. 1197-1214.
16. Харченко И.В., Чекмарев В.М., Машков А.Е. Современные подходы к диагностике и лечению варикоцеле // Альманах клин. мед. 2007. № 16.
17. Chiou R.K. et al. Color Doppler ultrasound criteria to diagnose varicoceles: correlation of a new scoring system with physical examination // Urology. 1997. Vol. 50, N 6. P. 953-6.
18. Lee J. et al. Varicoceles: the diagnostic dilemma // J. Androl. 2008. Vol. 29, N 2. P. 143-6.
19. Делягин В.М., Тарусин Д.И., Уразбагамбетов А. Ультразвуковые исследования при патологии органов мошонки // Реп-родукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 3. С. 61-69.
20. Unsal A. et al. Resistance and pulsatility index increase in capsular branches of testicular artery: indicator of impaired testicular microcirculation in varicocele? // J. Clin. Ultrasound. 2007. Vol. 35, N 4. P. 191-195.
21. Pinggera G.-M. et al. Assessment of the intratesticular resistive index by colour Doppler ultrasonography measurements as a predictor of spermatogenesis // BJU Int. 2008. Vol. 101, N 6. P. 722-726.
22. Semiz I. et al. The investigation of correlation between semen analysis parameters and intraparenchymal testicular spectral Doppler indices in patients with clinical varicocele // Ultrasound Q. 2014. Vol. 30, N 1. P. 33-40.
23. Куринов А.Н. Анализ методов диагностики варикоцеле для определения причины развития первичного бесплодия // Медицина и образование в Сибири. 2012. № 6.
24. Akcar N. et al.Intratesticular arterial resistance and testicular volume in infertile men with subclinical varicocele // J. Clin. Ultrasound. 2004. Vol. 32, N 8. P. 389-393.
25. Дерунова Т.И. Дифференцированный подход к хирургической тактике у детей с варикоцеле: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 28 с.
26. Афоко А. А. Сравнительный анализ активного наблюдения и субингвинальной микрохирургии варикоцеле у подростков: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 36 с.
27. Каневская Т.А. Влияние хирургической коррекции андро-логической патологии на гормональный и иммунный фон при становлении репродуктивной функции у подростков : дис. ... канд. мед. наук. М., 2010. 96 с.
28. Balci A. et al. Long-term effect of varicocele repair on intratesticular arterial resistance index // J. Clin. Ultrasound. Vol. 36, N 3. P. 148-52.
29. Agarwal A. et al. A unique view on male infertility around the globe // Reprod. Biol. Endocrinol. 2015. Vol. 13. P. 37.
30. Cayan S. et al. The effect of varicocele repair on testicular volume in children and adolescents with varicocele // J. Urol. 2002. Vol. 168, N 2. P. 731-734.
31. Sinanoglu O., Eyyupoglu S.E., Ekici S. Ipsilateral Testicular Catch-Up Growth Rate Following Microsurgical Inguinal Adolescent Varicocelectomy // Sci. World J. 2012. Vol. 2012. Article ID 356374. 4 p.
32. Мадыкин Ю.Ю., Золотухин О.В. Варикоцеле и нарушения фертильности // Вестн. новых мед. технологий. 2013. Т. XX. № 2.
33. Al-Ali B.M. et al. Clinical parameters and semen analysis in 716 Austrian patients with varicocele // Urology. 2010. Vol. 75, N 5. P. 1069-1073.
34. Palomo A. Radical cure of varicocele by a new tech-nique. J. Urol. 1949. Vol. 61. P. 604-607.
35. Sangrasi A.K. et al. Laparoscopic Versus Inguinal (Ivanissevich) Varicocelectomy // J. Coll. Physic. Surg. Pak. 2010. Vol. 20, N 2. Р. 106-111.
36. Gоmez Beltran O. et al. Open surgery, laparoscopic Palomo varicocelectomy and embolization in children with varicocele // Cirugia pediatrica organo oficial de la Sociedad Espanola de Cirugia Pediatrica. 2013. Vol. 26, N 1. P. 9-12.
37. Miersch W.D. et al. Laparoscopic varicocelectomy: indication, technique and surgical results // Br J Urol. 1995. Vol. 76, N 5. P. 636-638.
38. Tan S.M. et al. Laparoscopic varicocelectomy: technique and results // Br. J. Urol. 1995. Vol. 75, N 4. P. 523-528.
39. Karmaker U. et al. Comparative study between the outcome of laparoscopic Palomo and open inguinal varicocelectomy // J. Dhaka Med. Coll. 2013. Vol. 22, N 2. Р. 156-162.
40. Barry J. et al. Five mm laparoscopic varicocelectomy versus conventional varicocele ligation in young men with symptomatic varicocele: A randomized clinical study // African J. Urol. 2012. Vol. 18, N 1. P. 12-15.
41. Chen Q. et al. Laparoscopic Varicocelectomy with Single Incision in Children // Urol. J. Vol. 12, N 6. P. 2400-2403.
42. Borruto F.A. et al. Laparoscopic vs open varicocelectomy in children and adolescents: review of the recent literature and meta-analysis // J. Pediatr. Surg. 2010. Vol. 45, N 12. P. 2464-2469.
43. Esposito C. et al. Results and complications of laparoscopic surgery for pediatric varicocele // J. Pediatr. Surg. 2001. Vol. 36, N 5. P. 767-769.
44. Barroso U. et al. Surgical treatment of varicocele in children with open and laparoscopic Palomo technique: a systematic review of the literature // J. Urol. 2009. Vol. 181, N 6. P. 2724-2728.
45. Schwentner C. et al. Laparoscopic varicocele ligation in children and adolescents using isosulphan blue: a prospective randomized trial // BJU Int. 2006. Vol. 98, N 4. P. 861-865.
46. Binsaleh S., Lo K.C. Varicocelectomy: microsurgical inguinal varicocelectomy is the treatment of choice // Can. Urol. Assoc. J. 2007. Vol. 1, N 3. P. 277-278.
47. Mehta A., Goldstein M. Microsurgical varicocelectomy: a review // Asian J. Androl. 2013. Vol. 15, N 1. P. 56-60.
48. Kim S.-O., Jung H., Park K. Outcomes of microsurgical subinguinal varicocelectomy for painful varicoceles // J. Androl. 2012. Vol. 33, N 5. P. 872-875.
49. Боков А.И., Кызласлов П.С., Абдулхамидов А.Н. Эффективность микрохирургической варикоцелэктомии при мужском бесплодии с последующей стимуляцией сперматогенеза // Урол. ведомости. 2015. Т. 5. № 1.
50. Bolla G. Treatment of Paediatric Varicocele: A Research for the Best Method // Int J Surg Res. 2014. Vol. 3, N 2. Р. 27-30.
51. Zini A. Varicocelectomy: microsurgical subinguinal technique is the treatment of choice // Can. Urol. Assoc. J. 2007. Vol. 1, N 3. P. 273-276.
52. Mirilas P., Mentessidou A. Microsurgical subinguinal varicocelectomy in children, adolescents, and adults: surgical anatomy and anatomically justified technique // J. Androl. 2011. Vol. 33, N 3. P. 338-349.
53. Schiff J. et al. Managing varicoceles in children: results with microsurgical varicocelectomy // BJU Int. 2005. Vol. 95, N 3. P. 399-402.
54. Yaman O. et al. Results of microsurgical subinguinal varicocelectomy in children and adolescents // Urology. 2006. Vol. 68, N 2. P. 410-412.
55. Park K., Cho S.Y., Kim S.W. The surgical difficulty of microsurgical subinguinal varicocelectomy is similar regardless of age // J. Urol. 2011. Vol. 186, N 6. P. 2397-2401.
56. Yasim A. et al. Clinical and subclinical varicocele incidence in patients with primary varicose veins requiring surgery // Ann. Vasc. Surg. 2013. Vol. 27, N 6. P. 758-761.
57. Ding H. et al. Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-
analysis of randomized controlled trials // BJU Int. 2012. Vol. 110, N 10. P. 1536-1542.
58. Tanahatoe S.J. et al. Influence of varicocele embolization on the choice of infertility treatment // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81, N 6. P. 1679-1683.
59. Sigmund G. et al. Idiopathic varicoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy // Radiology. 1987. Vol. 164. N 1. P. 161-168.
60. Lenk S. et al. Comparison of different methods of treating varicocele // J Androl. 1994. Vol. 15, Suppl. P. 34S-37S.
61. Seyferth W. et al. Percutaneous sclerotherapy of varicocele // Radiology. 1981. Vol. 139, N 2. P. 335-340.
62. Филиппович В.А., Гнядо Ю.В., Филиппович И.В. Особенности хирургической техники антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле и ее сравнительная оценка с традиционными операциями // Журн. Гродненского гос. мед. универ. 2007. № 4 (20).
63. Гарипов Р.М. и др. Эмболизация внутренних семенных вен при варикоцеле, осложненного репродуктивными дисфункциями // Казан. мед. журн. 2008. Т. 89. № 3.
64. Тажетдинов О.Х. Сравнительная оценка лапароскопического клипирования яичковой вены и операции Мармара при варикоцеле // Кремлевская мед. 2009. № 2. С. 10-12.
65. Cheng C.Y., Mruk D.D. The blood-testis barrier and its implications for male contraception // Pharmacol. Rev. 2012. Vol. 64. P. 16-64.
66. Mruk D.D., Cheng C.Y. Sertoli-Sertoli and Sertoli-germ cell interactions and their significance in germ cell movement in the seminiferous epithelium during spermatogenesis // Endocr. Rev. 2004. Vol. 25, N 5. P. 747-806.
67. Mital P., Hinton B.T., Dufour J.M. The blood-testis and blood-epididymis barriers are more than just their tight junctions // Biol. Reprod. 2011. Vol. 84. N 5. P. 851-8.
68. Cheng C.Y., Mruk D.D. A local autocrine axis in the testes that regulates spermatogenesis // Nat Rev Endocrinol. 2010. Vol. 6. P. 380-395.
69. Mazaud-Guittot S. et al. Claudin 11 deficiency in mice results in loss of the Sertoli cell epithelial phenotype in the testis // Biol. Reprod. 2010. Vol. 82. P. 202-213.
70. Gye M.C. Expression of occludin in canine testis and epidi-dymis // Reprod. Domest Anim. 2004. Vol. 39. P. 43-47.
71. Xu J. et al. Zona occludens-2 is critical for blood-testis barrier integrity and male fertility. // Mol Biol Cell. 2009. Vol. 20, N 20. Р. 4268-4277.
72. Su L., Cheng C.Y., Mruk D.D. Drug transporter, P-glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. Vol. 41, N 12. P. 2578-2587.
73. Fijak M., Meinhardt A. The testis in immune privilege // Immunol. Rev. 2006. Vol. 213. P. 66-81.
74. Fijak M., Bhushan S., Meinhardt A. Immunoprivileged sites: the testis // Methods Mol Biol. 2011. Vol. 677. P. 459-470.
75. Morita K. et al. Claudin-11/OSP-based tight junctions of myelin sheaths in brain and Sertoli cells in testis // J. Cell Biol. 1999. Vol. 145., N 3. P. 579-588.
76. Bronstein J.M. et al. Developmental expression of OSP/ claudin-11 // J. Neurosci. Res. 2000. Vol. 60, N 3. P. 284-90.
77. Tiwari-Woodruff S.K. et al. OSP/claudin-11 forms a complex with a novel member of the tetraspanin super family and beta1 integrin and regulates proliferation and migration of oligodendrocytes // J. Cell Biol. 2001. Vol. 153, N 2. P. 295305.
78. Gow A. et al. CNS myelin and sertoli cell tight junction strands are absent in Osp/claudin-11 null mice // Cell. 1999. Vol. 99, N 6. P. 649-659.
79. Lui W.-Y. et al. Sertoli cell tight junction dynamics: their regulation during spermatogenesis // Biol. Reprod. 2003. Vol. 68, N 4. P. 1087-1097.
80. McCabe M.J. et al. Claudin-11 and occludin are major contributors to Sertoli cell tight junction function, in vitro // Asian J. Androl. 2016. Vol. 18, N 4. P. 620-626.
81. Fink C. et al. Claudin-11 is over-expressed and dislocated from the blood-testis barrier in Sertoli cells associated with testicular intraepithelial neoplasia in men. // Histochem. Cell Biol. 2009. Vol. 131, N 6. P. 755-764.
82. Nah W.H. et al. Claudin-11 expression increased in spermatogenic defect in human testes. // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95, N 1. P. 385-388.
83. Haverfield J.T. et al. Claudin-11 and connexin-43 display altered spatial patterns of organization in men with primary seminiferous tubule failure compared with controls // Fertil. Steril. 2013. Vol. 100, N 3. P. 658-666.
84. Krause G. et al. Structure and function of claudins // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. 2008. Vol. 1778, N 3. P. 631645.
85. Chiba K. et al. Expression pattern of testicular claudin-11 in infertile men // Urology. 2012. Vol. 80, N 5. P. 1161. e13-7.
86. Oh Y.S. et al. Changes in Inflammatory Cytokines Accompany Deregulation of Claudin-11 which Forms Inter-Sertoli Tight Junctions in Varicocele Rat Testes // J. Urol. 2016.
87. Rumke P. The presence of sperm antibodies in the serum of two patients with oligospermia // Vox Sang. 1954, N 4. P. 135140.
88. Krause W.K.H., Naz R.K. Immune Infertility. The Impact of Immune Reactions on Human Infertility. Berlin Heidelberg: Springer Verlag, 2009.
89. Manzoor S.M. et al. Serum inhibin B as a diagnostic marker of male infertility // J. Ayub Med. Coll. Abbottabad. 2012. Vol. 24, N 3-4. P. 113-116.
90. Cui D. et al. Antisperm antibodies in infertile men and their effect on semen parameters: a systematic review and metaanalysis // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 444. P. 29-36.
91. Al-Adl A.M. et al. The influence of antisperm antibodies, intratesticular haemodynamics and the surgical approach to varicocelectomy on seminal variables // Arab J. Urol. 2014. Vol. 12, N 4. P. 309-317.
92. Bonyadi M.R., Madaen S.K., Saghafi M. Effects of Varicoce-lectomy on Anti-sperm Antibody in Patients with Varicocele // J. Reprod. Infertil. 2013; Vol. 14, N 2. P. 73-78.
93. Kandeel F.R. Male Sexual Dysfunction Pathophysiology and Treatment. USA: Informa Healthcare, 2007.
94. Al-Daghistani H.I. et al. Evaluation of Serum Testosterone, Progesterone, Seminal Antisperm Antibody, and Fructose Levels among Jordanian Males with a History of Infertility // Biochem Res Int. 2010. Vol. 2010. 8 p.
95. Ficarra V. et al. Varicocele repair for infertility: what is the evidence? // Curr. Opin. Urol. 2012. Vol. 22. № 6. P. 489-94.
96. Djaladat H. et al. Varicocele and antisperm antibody: fact or fiction? // South. Med. J. 2006. Vol. 99, N 1. P. 44-47.
97. Bozhedomov V.A. et al. The role of the antisperm antibodies in male infertility assessment after microsurgical varicocelec-tomy // Andrology. 2014. Vol. 2, N 6. P. 847-855.
98. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 561-571.
99. Pierik F.H. et al. Inhibin B: a novel marker of spermatogenesis // Ann. Med. 2003. Vol. 35, N 1. P. 12-20.
100. Romeo C. et al. Altered serum inhibin b levels in adolescents with varicocele // J. Pediatr. Surg. 2007. Vol. 42, N 2. P. 390-394.
101. Pierik F.H. et al. Increased serum inhibin B levels after varicocele treatment // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. Vol. 54, N 6. P. 775-780.
102. Ozden C. et al. Effect of varicocelectomy on serum inhibin B levels in infertile patients with varicocele // Scand. J. Urol. Nephrol. 2008. Vol. 42, N 5. P. 441-443.
103. Dadfar M. et al. Pre-operative serum level of inhibin B as a predictor of spermatogenesis improvement after varicocelectomy // Urol. J. 2010. Vol. 7, N 2. P. 110-114.
104. Hewedy E.-S.S. et al. Serum and seminal plasma inhibin-B level in infertile men with varicocele // Hum. Androl. 2015. Vol. 5, N 1. P. 18-22.
105. Cavarzere P. et al. Serum inhibin B levels before and after varicocelectomy in early adolescence // J. Endocrinol. Invest. 2011. Vol. 34, N 9. P. e265-e267.
106. Baldi M. et al. Varicocele sclerotherapy improves serum inhibin B levels and seminal parameters // Int. J. Androl. 2007. Vol. 30 (6): 531-6.
References
1. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril. 1993; Vol. 59 (N 3): 613-6.
2. Kantartzi P.D., et al. Male infertility and varicocele: myths and reality. Hippokratia. 2007; Vol. 11 (N 3): 99-104.
3. ASRM PAGES. Report on varicocele and infertility: a comitee opinion. Fertil Steril. 2014; Vol. 102 (N 6): 1556-60.
4. Shiraishi K., Takihara H., Matsuyama H. Effects of grade 1 varicocele detected in the pediatric age-group on testicular development. J Pediatr Surg. 2009; Vol. 44 (N 10): 1995-8.
5. Mohammadi A., et al. Varicocele and nutcracker syndrome: sonographic findings. J. Ultrasound Med. 2010; Vol. 29 (N 8): 1153-60.
6. Shafik A., Khalil A.M., Saleh M. The fasciomuscular tube of the spermatic cord. A study of its surgical anatomy and relation to varicocele. A new concept for the pathogenesis of varicocele. Br J Urol. 1972; Vol. 44 (N 2): 147-51.
7. Akbay E., et al. The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents. BJU Int. 2000; Vol. 86 (N 4): 490-3.
8. Gamidov S.I., et al. Surgical treatment of varicocele in men with infertility. Farmateka [Pharmateca]. 2010; Vol. 18-19: 44-8. (in Russian)
9. Wang J., et al. Inguinal and subinguinal micro-varicocelec-tomy, the optimal surgical management of varicocele: a metaanalysis. Asian J. Androl. 2015; Vol. 17 (N 1): 74-80.
10. Jungwirth A., et al. European Association of Urology. Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology, 2015. 42 p.
11. Chan P. Management options of varicoceles. Indian J. Urol. 2011; Vol. 27 (N 1): 65-73.
12. Agarwal A., et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology. 2007; Vol. 70 (N 3): 532-8.
13. Pauroso S. et al. Varicocele: Ultrasonographic assessment in daily clinical practice. J Ultrasound. 2011; Vol. 14 (N 4): 199-204.
14. Pilatz A., et al. Color Doppler ultrasound imaging in varicoceles: is the venous diameter sufficient for predicting clinical and sub-clinical varicocele? World J. Urol. 2011; Vol. 29 (N 5): 645-50.
15. Aso C., et al. Gray-scale and color Doppler sonography of scrotal disorders in children: an update. Radiographics. 2005; Vol. 25 (N 5): 1197-214.
16. Kharchenko I. V., Chekmarev V. M., Mashkov A. E. Modern approaches to the diagnosis and treatment of varicocele. Al'manah klinicheskoj mediciny [Almanac of Clinical Medicine]. 2007; Vol. 16. (in Russian)
17. Chiou R.K., et al. Color Doppler ultrasound criteria to diagnose varicoceles: correlation of a new scoring system with physical examination. Urology. 1997; Vol. 50 (N 6): 953-6.
18. Lee J., et al. Varicoceles: the diagnostic dilemma. J Androl. 2008; Vol. 29 (N 2): 143-6.
19. Delyagin V., Tarusin D.I., Urazbagambetov A. Ultrasound in the pathology of the scrotum. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014. Vol. 3: 61-9. (in Russian)
20. Unsal A., et al. Resistance and pulsatility index increase in capsular branches of testicular artery: indicator of impaired testicular microcirculation in varicocele? J Clin Ultrasound. 2007; Vol. 35 (N 4): 191-5.
21. Pinggera G.-M., et al. Assessment of the intratesticular resistive index by colour Doppler ultrasonography measurements as a predictor of spermatogenesis. BJU Int. 2008; Vol. 101 (N 6): 722-6.
22. Semiz I., et al. The investigation of correlation between semen analysis parameters and intraparenchymal testicular spectral Doppler indices in patients with clinical varicocele. Ultrasound Q. 2014; Vol. 30 (N 1): 33-40.
23. Kurinov A.N. Analysis of methods of diagnosis of varicocele forde-termining the causes of primary infertility. Medicina i obrazovanie v Sibiri [Medicine and Education in Siberia]. 2012; Vol. 6. (in Russian)
24. Akcar N., et al. Intratesticular arterial resistance and testicular volume in infertile men with subclinical varicocele. J Clin Ultrasound. 2004; Vol. 32 (N 8): 389-93.
25. Derunova T.I. Differentiated approach to surgical tactics in children with varicocele. Autoabstract of Diss. Mоscow, 2009. 28 р. (in Russian)
26. Afoko A.A. Comparative analysis of active surveillance and subinguinal microsurgery of varicocele in adolescents. Autoabstract of Diss. Mоscow, 2009. 36 р. (in Russian)
27. Kanevskaya T. A. the Influence of surgical correction of vascular pathology on the hormonal and immune background during the
formation of reproductive function in adolescents. Autoabstract of Diss. Moscow, 2010. 96 р. (in Russian)
28. Balci A., et al. Long-term effect of varicocele repair on intratesticular arterial resistance index. J Clin Ultrasound. 2008; Vol. 36 (N 3): 148-52.
29. Agarwal A., et al. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol. 2015; Vol. 13: 37.
30. Cayan S., et al. The effect of varicocele repair on testicular volume in children and adolescents with varicocele. J Urol. 2002; Vol. 168 (N 2): 731-4.
31. Sinanoglu O., Eyyupoglu S.E., Ekici S. Ipsilateral Testicular Catch-Up Growth Rate Following Microsurgical Inguinal Adolescent Varicocelectomy. Sci World J. 2012; Vol. 2012. Article ID 3 5 6 374. 4 p.
32. Madykin Yu.Yu., Zolotukhin O.V. Varicocele and fertility. Bulletin of the New Medical technologies. 2013. Vol. XX (N 2). (in Russian)
33. Al-Ali B.M., et al. Clinical parameters and semen analysis in 716 Austrian patients with varicocele. Urology. 2010; Vol. 75 (N 5): 1069-73.
34. Palomo A. Radical cure of varicocele by a new tech-nique. J Urol. 1949; Vol. 61: 604-7.
35. Sangrasi A.K., et al. Laparoscopic Versus Inguinal (Ivanisse-vich) Varicocelectomy. J Coll Physic Surg Pak. 2010; Vol. 20 (N 2): 106-11.
36. Gomez Beltran O., et al. Open surgery, laparoscopic Palomo varicocelectomy and embolization in children with varicocele. Cirugia pediatrica organo oficial de la Sociedad Espanola de Cirugia Pediatrica. 2013; Vol. 26 (N 1): 9-12.
37. Miersch W.D., et al. Laparoscopic varicocelectomy: indication, technique and surgical results. Br J Urol. 1995; Vol. 76 (N 5): 636-8.
38. Tan S.M., et al. Laparoscopic varicocelectomy: technique and results. Br J Urol. 1995; Vol. 75 (N 4): 523-8.
39. Karmaker U., et al. Comparative study between the outcome of laparoscopic Palomo and open inguinal varicocelectomy. J Dhaka Med Coll. 2013; Vol. 22 (N 2): 156-62.
40. Barry J., et al. Five mm laparoscopic varicocelectomy versus conventional varicocele ligation in young men with symptomatic varicocele: a randomized clinical study. Afr J Urol. 2012; Vol. 18 (N 1): 12-5.
41. Chen Q., et al. Laparoscopic varicocelectomy with single incision in children. Urol J. Vol. 12 (N 6): 2400-3.
42. Borruto F.A., et al. Laparoscopic vs open varicocelectomy in children and adolescents: review of the recent literature and meta-analysis. J Pediatr Surg. 2010; Vol. 45 (N 12): 2464-9.
43. Esposito C., et al. Results and complications of laparoscopic surgery for pediatric varicocele. J Pediatr Surg. 2001; Vol. 36 (N 5): 767-9.
44. Barroso U., et al. Surgical treatment of varicocele in children with open and laparoscopic Palomo technique: a systematic review of the literature. J Urol. 2009; Vol. 181 (N 6): 2724-8.
45. Schwentner C., et al. Laparoscopic varicocele ligation in children and adolescents using isosulphan blue: a prospective randomized trial. BJU Int. 2006; Vol. 98 (N 4): 861-5.
46. Binsaleh S., Lo K.C. Varicocelectomy: microsurgical inguinal varicocelectomy is the treatment of choice. Can Urol Assoc J. 2007; Vol. 1 (N 3): 277-8.
47. Mehta A., Goldstein M. Microsurgical varicocelectomy: a review. Asian J Androl. 2013; Vol. 15 (N 1): 56-60.
48. Kim S.-O., Jung H., Park K. Outcomes of microsurgical subinguinal varicocelectomy for painful varicoceles. J Androl. 2012; Vol. 33 (N 5): 872-5.
49. Bokov A.I., Kyzlaslov P.S, Abdulkhamidov A.N. The effectiveness of microsurgical varicocele for male infertility with subsequent stimulation of spermatogenesis. Urologicheskie vedomosti [Urological statements]. 2015; Vol. 5 (N 1). (in Russian)
50. Bolla G. Treatment of paediatric varicocele: a research for the best method. Int J Surg Res. 2014; Vol. 3 (N 2): 27-30.
51. Zini A. Varicocelectomy: microsurgical subinguinal technique is the treatment of choice. Can Urol Assoc J. 2007; Vol. 1 (N 3): 273-6.
52. Mirilas P., Mentessidou A. Microsurgical subinguinal varicoce-lectomy in children, adolescents, and adults: surgical anatomy and anatomically justified technique. J Androl. 2011; Vol. 33 (N 3): 338-49.
53. Schiff J., et al. Managing varicoceles in children: results with microsurgical varicocelectomy. BJU Int. 2005; Vol. 95 (N 3): 399-402.
54. Yaman O., et al. Results of microsurgical subinguinal varico-celectomy in children and adolescents. Urology. 2006; Vol. 68 (N 2): 410-2.
55. Park K., Cho S.Y., Kim S.W. The surgical difficulty of microsurgi-cal subinguinal varicocelectomy is similar regardless of age. J Urol. 2011; Vol. 186 (N 6): 2397-401.
56. Yasim A., et al. Clinical and subclinical varicocele incidence in patients with primary varicose veins requiring surgery. Ann Vasc Surg. 2013; Vol. 27 (N 6): 758-61.
57. Ding H., et al. Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-analy-sis of randomized controlled trials. BJU Int. 2012; Vol. 110 (N 10): 1536-42.
58. Tanahatoe S.J., et al. Influence of varicocele embolization on the choice of infertility treatment. Fertil Steril. 2004; Vol. 81 (N 6): 1679-83.
59. Sigmund G., et al. Idiopathic varicoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy. Radiology. 1987; Vol. 164 (N 1): 161-8.
60. Lenk S., et al. Comparison of different methods of treating varicocele. J Androl. 1994; Vol. 15 (Suppl): 34S-37S.
61. Seyferth W., et al. Percutaneous sclerotherapy of varicocele. Radiology. 1981; Vol. 139 (N 2): 335-40.
62. Filipovich V.A., Gnyado Yu.V., Filippovich I.V. Peculiarities of the surgical technique of antegrade scrotal sclerotherapy for varicocele and its comparative evaluation with traditional operations. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Grodno State Medical University]. 2007. Vol. 4 (N 20). (in Russian)
63. Garipov R.M., et al. Embolization of the internal seminal veins in varicocele complicated with reproductive dysfunction. Kazan-skiy medicinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2008. Vol. 89 (N 3). (in Russian)
64. Tazetdinov O.Kh. Comparative evaluation of laparoscopic clipping of testicular vein and surgery Marmara in varicocele. Kremlevskaya meditsina [Kremlin Medicine]. 2009; Vol. 2: 10-2. (in Russian)
65. Cheng C.Y., Mruk D.D. The blood-testis barrier and its implications for male contraception. Pharmacol Rev. 2012; Vol. 64: 16-64.
66. Mruk D.D., Cheng C.Y. Sertoli-Sertoli and Sertoli-germ cell interactions and their significance in germ cell movement in the seminiferous epithelium during spermatogenesis. Endocr Rev. 2004; Vol. 25 (N 5): 747-806.
67. Mital P., Hinton B.T., Dufour J.M. The blood-testis and blood-epididymis barriers are more than just their tight junctions. Biol Reprod. 2011; Vol. 84 (N 5): 851-8.
68. Cheng C.Y., Mruk D.D. A local autocrine axis in the testes that regulates spermatogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2010; Vol. 6: 380-95.
69. Mazaud-Guittot S., et al. Claudin 11 deficiency in mice results in loss of the Sertoli cell epithelial phenotype in the testis. Biol Reprod. 2010; Vol. 82: 202-13.
70. Gye M.C. Expression of occludin in canine testis and epididymis. Reprod Domest Anim. 2004; Vol. 39: 43-7.
71. Xu J. et al. Zona occludens-2 is critical for blood-testis barrier integrity and male fertility. // Mol Biol Cell. 2009. Vol. 20, N 20. P. 4268-4277.
72. Su L., Cheng C.Y., Mruk D.D. Drug transporter, P-glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier. Int J Biochem Cell Biol. 2009; Vol. 41 (N 12): 2578-87.
73. Fijak M., Meinhardt A. The testis in immune privilege. Immunol. Rev. 2006; Vol. 213: 66-81.
74. Fijak M., Bhushan S., Meinhardt A. Immunoprivileged sites: the testis. Methods Mol Biol. 2011; Vol. 677: 459-70.
75. Morita K. et al. Claudin-11/OSP-based tight junctions of myelin sheaths in brain and Sertoli cells in testis. J Cell Biol. 1999; Vol. 145 (N 3): 579-88.
76. Bronstein J.M., et al. Developmental expression of OSP/claudin-11. J Neurosci Res. 2000; Vol. 60 (N 3) :284-90.
77. Tiwari-Woodruff S.K., et al. OSP/claudin-11 forms a complex with a novel member of the tetraspanin super family and beta1 integrin and regulates proliferation and migration of oligodendrocytes. J Cell Biol. 2001; Vol. 153 (N 2): 295-305.
78. Gow A., et al. CNS myelin and sertoli cell tight junction strands are absent in Osp/claudin-11 null mice. Cell. 1999; Vol. 99 (N 6): 649-59.
79. Lui W.-Y., et al. Sertoli cell tight junction dynamics: their regulation during spermatogenesis. Biol Reprod. 2003; Vol. 68 (N 4): 1087-97.
80. McCabe M.J. et al. Claudin-11 and occludin are major contributors to Sertoli cell tight junction function, in vitro. Asian J Androl. 2016; Vol. 18 (N 4): 620-6.
81. Fink C., et al. Claudin-11 is over-expressed and dislocated from the blood-testis barrier in Sertoli cells associated with testicular intraepithelial neoplasia in men. Histochem. Cell Biol. 2009; Vol. 131 (N 6): 755-64.
82. Nah W.H., et al. Claudin-11 expression increased in spermato-genic defect in human testes. Fertil Steril. 2011; Vol. 95 (N 1): 385-8.
83. Haverfield J.T., et al. Claudin-11 and connexin-43 display altered spatial patterns of organization in men with primary seminiferous tubule failure compared with controls. Fertil Steril. 2013; Vol. 100 (N 3): 658-66.
84. Krause G., et al. Structure and function of claudins // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. 2008; Vol. 1778 (N 3): 631-45.
85. Chiba K. et al.Expression pattern of testicular claudin-11 in infertile men // Urology. 2012. Vol. 80 (N 5): 1161: e13-7.
86. Oh Y.S., et al. Changes in Inflammatory Cytokines Accompany Deregulation of Claudin-11 which Forms Inter-Sertoli Tight Junctions in Varicocele Rat Testes. J Urol. 2016.
87. Rumke P. The presence of sperm antibodies in the serum of two patients with oligospermia. Vox Sang. 1954; Vol. 4: 135-40.
88. Krause W.K.H., Naz R.K. Immune Infertility. The Impact of Immune Reactions on Human Infertility. Berlin Heidelberg: Springer Verlag, 2009.
89. Manzoor S.M., et al. Serum inhibin B as a diagnostic marker of male infertility. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2012; Vol. 24 (N 3-4): 113-6.
90. Cui D. et al. Antisperm antibodies in infertile men and their effect on semen parameters: a systematic review and meta-analysis. Clin Chim Acta; 2015; Vol. 444: 29-36.
91. Al-Adl A.M., et al. The influence of antisperm antibodies, intratesticular haemodynamics and the surgical approach to varicocelectomy on seminal variables. Arab J. Urol. 2014. Vol. 12 (N 4): 309-17.
92. Bonyadi M.R., Madaen S.K., Saghafi M. Effects of Varicocelectomy on Anti-sperm Antibody in Patients with Varicocele. J Reprod Infertil. 2013; Vol. 14 (N 2): 73-8.
93. Kandeel F.R. Male sexual dysfunction pathophysiology and treatment. USA: Informa Healthcare, 2007.
94. Al-Daghistani H.I., et al. Evaluation of serum testosterone, progesterone, seminal antisperm antibody, and fructose levels among jordanian males with a history of infertility. Biochem Res Int. 2010; Vol. 2010: 8 p.
95. Ficarra V. et al.Varicocele repair for infertility: what is the evidence? Curr. Opin Urol. 2012; Vol. 22 (N 6): 489-94.
96. Djaladat H., et al. Varicocele and antisperm antibody: fact or fiction? South Med J. 2006; Vol. 99 (N 1): 44-7.
97. Bozhedomov V.A., et al. The role of the antisperm antibodies in male infertility assessment after microsurgical varicocelec-tomy. Andrology. 2014; Vol. 2 (N 6): 847-55.
98. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol. 2001; Vol. 145: 561-71.
99. Pierik F.H., et al. Inhibin B: a novel marker of spermatogenesis. Ann Med. 2003; Vol. 35 (N 1): 12-20.
100. Romeo C. et al. Altered serum inhibin b levels in adolescents with varicocele. J Pediatr Surg. 2007; Vol. 42 (N 2): 390-4.
101. Pierik F.H., et al. Increased serum inhibin B levels after varicocele treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001; Vol. 54 (N 6): 775-80.
102. Ozden C. , et al. Effect of varicocelectomy on serum inhibin B levels in infertile patients with varicocele. Scand J Urol Nephrol. 2008; Vol. 42 (N 5): 441-3.
103. Dadfar M., et al. Pre-operative serum level of inhibin B as a predictor of spermatogenesis improvement after varicocelectomy. Urol. J 2010; Vol. 7 (N 2): 110-4.
104. Hewedy E.-S.S., et al. Serum and seminal plasma inhibin-B level in infertile men with varicocele. Hum Androl. 2015; Vol. 5 (N 1): 18-22.
105. Cavarzere P., et al. Serum inhibin B levels before and after vari-cocelectomy in early adolescence. J Endocrinol Invest. 2011. Vol. 34 (N 9): e265-e267.
106. Baldi M. et al.Varicocele sclerotherapy improves serum inhibin B levels and seminal parameters/ Int J Androl. 2007; Vol. 30 (6): 531-6.
