CC BY
43
Детская андрология и эндокринология
Яцык С.П., Тарзян А.О., Семикина Е.Л., Жамынчиев Э.К., Русаков А.А., Абрамов К.С., Зубкова И.В._
ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Тарзян Арам Оганесович -врач отделения репродуктивного здоровья ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1 Телефон: (495) 967-14-20 Е-таИ: tarzianmd@mail.ru
Оценка уровня ингибина В при проведении хирургического лечения у детей с варикоцеле
На сегодняшний день варикоцеле считается одной из возможных причин возникновения мужского бесплодия. Снижение уровня ингибина В при этом заболевании может приводить к нарушению процесса нормального сперматогенеза. Нами было выполнено обследование, направленное на изучение уровня ингибина В в сыворотке крови у 76 детей в возрасте от 11 до 17 лет с левосторонним варикоцеле III степени до операции, а также через 1 и 6 мес после нее, с учетом стадии полового развития, метода оперативного лечения и сроков наблюдения до хирургической коррекции. Установлено, что через 6 мес после проведения хирургического лечения отмечается отчетливая тенденция к повышению уровня ингибина В вне зависимости от выбора метода оперативного лечения и стадии полового развития. Таким образом, проведение своевременного оперативного лечения способствует сохранности клеток Сертоли и, как следствие, становлению фертильной функции у мальчиков.
Ключевые слова: варикоцеле, ингибин В, клетки Сертоли, мужское бесплодие
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 4-5. С. 71-77.
Статья поступила в редакцию: 20.05.2017. Принята в печать: 20.06.2017.
Yatsyk S.P., Tarzyan A.O., Semikina E.L., Zhamynchiev E.K., Rusakov A.A., Abramov K.S., Zubkova I.V.
National Scientific and Practical Center of Children's Health, Moscow
Evaluation of inhibin B levels in surgical treatment in children with varicocele
To date, varicocele is considered one of the possible factors for the onset of male infertility. Decreased levels of inhibin B in this disease can lead to a disruption of the normal spermatogenesis process. We performed a study aimed at studying the level of inhibin B in the blood serum in 76 children aged 11 to 17 years with left varicocele III degree before the operation, and also 1 and 6 months after it, taking into account the stage of sexual development, the method of operative treatment and follow-up before surgical correction. It was found that 6 months after the surgical treatment there was a distinct tendency to increase the level of inhibin B, regardless of the choice of the method of surgical treatment and the stage of sexual development. Thus, timely surgical treatment contributes to the preservation of Sertoli cells and, as a consequence, to the development of fertile function in boys. Keywords: varicocele, inhibin B, Sertoli cells, male infertility
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (4-5): 71-77.
Received: 20.05.2017. Accepted: 20.06.2017.
В настоящее время хорошо известна роль ингибина В. У мужчин он синтезируется клетками Сертоли в яичках и контролирует секрецию фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) по принципу отрицательной обратной связи. С понижением уровня последнего связано и снижение размера яичек и количественных показателей спермы [1]. Ингибин В циркулирует в крови с рождения, уровень его повышается с наступлением полового развития и достигает пика на стадии пубертата 11-111 по Таннеру, на стадии 1У-У достигает четкой обратной связи с уровнем ФСГ Аналогичные изменения выявляются и у взрослых мужчин.
Накоплены данные о его концентрации в сыворотке крови здоровых людей, а также о возрастных изменениях его уровня. По мнению многих авторов, уровень этого тес-тикулярного пептида является наиболее информативным для оценки функции клеток Сертоли. Ингибин В активно исследуется при изучении проблемы мужского бесплодия.
Среди мужчин с бесплодием вари-коцеле встречается в 25-35% случаев, а у мужчин со вторичным бесплодием -в 50-80% [2-4]. В 1992 г. Всемирной организацией здравоохранения было проведено исследование, по результатам которого было показано, что 25,4% мужчин с отклонениями в результатах спермограммы имеют варикоцеле, тогда как среди мужчин с нормальной спермограммой данная патология наблюдалась только в 11% случаев [5]. Аналогичные данные получены и российскими исследователями [6, 7].
Однако результаты изучения уровня ин-гибина В при варикоцеле весьма противоречивы.
Отчасти разные взгляды могут быть связаны с отличиями в когортах обследованных пациентов в зависимости от возраста, стадии полового развития и длительности заболевания. Но даже в отношении достаточно однородных описываемых групп встречаются противоположные результаты и точки зрения.
У мальчиков варикоцеле чаще всего диагностируется в возрасте 11-17 лет и от правильной тактики лечения в подростковом возрасте зависит дальнейшее развитие фертильной функции.
Цель нашего исследования - оценить уровень ингибина В в сыворотке крови у мальчиков с варикоцеле в возрасте от 11 до 17 лет до хирургического лечения и в катамнезе в сроки 1 и 6 мес после операции.
Материал и методы
Нами обследовано 76 детей в возрасте от 11 до 17 лет с левосторонним варикоцеле III степени, половое развитие всех детей соответствовало IV-V стадии по Таннеру. Среди этих пациентов 20 (26%) человек активно предъявляли жалобы на тянущие боли в области мошонки и увеличение вен левой половины мошонки. В остальных случаях (74%) варикоцеле выявляли при профилактических осмотрах в школе или на поликлиническом приеме у детского хирурга или уролога.
Среди перенесших хирургическую коррекцию - у 38 (50%) детей длительность от момента выявления заболевания до оперативного лечения составляла более 6 мес, еще у 38 (50%) детей была менее 6 мес. Операция по методике Иваниссе-вича проведена 33 (43%) детям, по методике Мармара - 36 (47%) детям, 7 (10%) пациентам выполнено лапароскопическое лигирование левой яичковой вены.
Проведено определение концентрации ингибина В методом иммуноферментного анализа на тест-системе: Inhibin B Gen II ELISA, «BECMAN COULTER», США.
Группу сравнения составили здоровые подростки (n=20) без хирургической патологии органов мошонки, со стадией полового развития по Таннеру IV-V.
Результаты и их обсуждение
В настоящее время известно, что уровень ингибина В в сыворотке крови имеет положительную корреляцию с числом кле-
ток Сертоли. Нижняя граница нормального уровня у мужчин варьирует, по данным разных авторов, от 48 до 105 пг/мл [8]. В других исследованиях приводятся данные о том, что уровень ингибина В в сыворотке крови здоровых мужчин составляет 147-364 пг/мл; уровень у подростков существенно не отличается.
Данных о возрастной динамике сывороточной концентрации относительно немного, но установлено, что пика своей концентрации он достигает у подростков с половым развитием III по Таннеру, затем устанавливается «плато», и концентрация ингибина В приходит к средним значениям [9].
У обследованных нами 76 детей средний уровень ингибина В в сыворотке крови до оперативного лечения составил 181,19±9,5 пг/мл, через 6 мес 205,8± 10,7 пг/мл (значение рангового критерия V=470 (р<0,001).
При раздельной оценке уровня инги-бина В до и после оперативного лечения в зависимости от стадии полового развития достоверных различий между показателями мальчиков со стадией IV и V по Таннеру не выявлено (табл. 1).
При анализе уровня ингибина в зависимости от срока наблюдения (от постановки диагноза до оперативного лечения) получены результаты, представленные в табл. 2.
Достоверных отличий изменения уровня ингибина В в зависимости от длительности наблюдения до оперативного лечения нами не выявлено. Скорее всего это связано с тем, что сроки наблюдения не превышали 1 года, а также с ранней хирургической коррекцией заболевания.
Мы также провели сравнение динамики уровня ингибина В в зависимости от метода оперативного лечения (дети, которым было проведено лапароскопическое лигирование яичковой вены, не включены в анализ из-за малочисленной группы) (табл. 3).
Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к повышению уровня ингибина В после проведенного лечения. Мы считаем ее достаточно отчетливой (рис. 1), однако статистически значимые различия отсутствуют (статистический критерий Манна-Уитни, значения W=582, р=0,91 и W=597, р=0,78), что, по нашему мнению,
Таблица 1. Средние показатели уровня ингибина В в сыворотке в зависимости от стадии по Таннеру
Показатель уровня ингибина В IV стадия по Таннеру (М±т), п=35 V стадия по Таннеру (М±т), л=41
До хирургического лечения 176,92±10,01 177,3±8,43
Через 1 мес после операции 199,91 ±10,77 182,25±8,14
Через 6 мес после операции 205,6±11,62 198±9,24
Таблица 2. Уровень ингибина В в сыворотке в зависимости от срока наблюдения
Показатель уровня ингибина В Наблюдение до 6 мес (М±т), л=38 Наблюдение более 6 мес (М±т), л=38
До хирургического лечения 181,19±9,5 175,51 ±8,76
Через 1 мес после операции 193,8±9,8 186,79±9,07
Через 6 мес после операции 205,81 ±10,72 197,2±9,92
Таблица 3. Средние показатели ингибина В в сыворотке у детей в зависимости от вида хирургического лечения
Показатель уровня ингибина В Операция Мармара (М±т), л=36 Операция Иваниссевича (М±т), л=33
До хирургического лечения 178,31 ±8,33 182,7±11,8
Через 1 мес после операции 189,8±7,58 198,1 ±10,31
Через 6 мес после операции 201,45±10,51 211,59±10,59
пг/мл
220
211
200
180
160
140
120
100
До
После
До
После
Операция по Иваниссевичу
Операция по методике Мармара
Рис. 1. Уровень ингибина В у пациентов до и после проведения оперативного лечения в зависимости от методики
связано со значительной вариабельностью индивидуальных показателей и отсутствием прямого интраоперационного воздействия на ткань гонады.
В перечне заболеваний, негативно отражающихся на мужской фертильности, варикоцеле занимает одно из первых мест. По данным всероссийской диспансеризации школьников, в 2002 г. 36% детей имели заболевания, ведущие к бесплодию. Среди них особенно часто наблюдалось варикоцеле [10].
По мнению многих авторов, наиболее информативным для определения функции клеток Сертоли является оценка сывороточной концентрации ингибина В, именно поэтому предпринималось немало попыток оценить изменения продукции этого пептида при варикоцеле. Полученные при этом результаты оказались достаточно противоречивы. По данным исследования Р. Сауагсеге и соавт., среди 28 подростков, оперированных по поводу варикоцеле III степени, различий в уровне ингибина до операции и после операции не обнаружено. Исходный
уровень составлял 109,90±40,26 пг/мл и в контрольной группе 109,33±38,34 пг/мл. Через 6 мес - 116,00±42,65 пг/мл, в контрольной группе через 6 мес наблюдения -99,12±30,09 пг/мл [11].
R.V. Trigo и соавт. по результатам обследования 7 мальчиков препубертатного и 55 пубертатного возраста с нелечен-ным варикоцеле II и III степени отметили, что уровень ингибина В у препубертатных пациентов с варикоцеле был выше, чем в контроле, у пубертатных пациентов повышения не выявлено, в обеих возрастных группах снижения уровня ингибина В не отмечено [12].
В исследовании Zhonghua Nan Ke Xue, в которое были включены 95 мужчин с варикоцеле и бесплодием и 55 здоровых, получены данные об исходном снижении уровня ингибина В. Концентрация ингибина В в крови и семенной плазме была ниже у бесплодных мужчин с варикоцеле I степени (160,9±48,9 и 208,3±28,1 пг/мл соответственно); II степени (150,6±44,7 и 201,5±83,5 пг/мл соответственно) и III степени варико-целе (132,6±41,5 и 150,2±51,6 пг/мл соответственно) по сравнению с показателями фертильной контрольной группы (201,0±38,1 пг/мл и 225,3±82,5 пг/мл) [13]. Выявленные изменения авторы связали с влиянием варикоцеле на подвижность сперматозоидов и увеличением их аномальных форм, что влечет за собой нарушение мужской фертильности. Однако следует обратить внимание на то, что в этом исследовании когорта пациентов формировалась исходя из установленного диагноза бесплодия, а роль вари-коцеле в возникновении этого состояния точно не установлена.
Повышение уровня ингибина В сыворотки после оперативного лечения вари-коцеле описано в нескольких работах, но все они относились к взрослым пациентам. Например, F.H. Pierik и соавт. указывают на то, что у мужчин после лечения варико-целе отмечено значительное повышение
уровня ингибина В в сыворотке крови: до лечения 133,9±13,4 пг/мл и после лечения 167,8±16,1 пг/мл (р<0,0001) [14].
Мы предполагаем, что разная оценка динамики концентрации ингибина В сыворотки может быть связана с различиями в когортах пациентов: в проанализированных нами источниках различались возраст наблюдаемых, длительность течения процесса и, возможно, применялись разные методы оперативного лечения.
Проведенные нами исследования показали, что не отмечалось существенной разницы в уровне ингибина В сыворотки крови между обследованными пациентами до операции и группой сравнения, а также через 1 мес после оперативного лечения. Через 6 мес после хирургической коррекции отмечалось статистически значимое повышение уровня ин-гибина В.
Изначально низкий уровень ингибина В и отсутствие положительной динамики после проведения хирургической коррекции отмечены нами у одного пациента. Так, до оперативного лечения уровень составлял 56,4 пг/мл, через 1 мес после оперативного лечения - 55,3 пг/мл, через 6 мес -61,5 пг/мл, что, вероятнее всего, было
связано с наличием микролитов в паренхиме тестикул. Во всех остальных случаях уровень ингибина В значимо не изменялся, либо отмечалась отчетливая тенденция к его повышению.
Заключение
Таким образом, проведенное нами исследование свидетельствует о сохранности функции клеток Сертоли у обследованных нами детей. Хирургическое лечение проведено в ранние сроки от момента выявления патологии и с применением современных методик, с отсутствием прямого воздействия на ткань яичка - паренхима гонады интактна вне зависимости от метода оперативного лечения. Это подтверждается однородным уровнем ингибина В в большинстве случаев и тенденцией к повышению его концентрации после хирургической коррекции. Проведение своевременного оперативного лечения с помощью высокотехнологичных методов и, в частности, с применением микрохирургического метода способствует сохранности функциональной полноценности клеток Сертоли и, как следствие, нормальному развитию репродуктивной сферы подростков.
Сведения об авторах
ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России (Москва):
Яцык Сергей Павлович - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением репродуктивного здоровья E-mail: makadamia@ya.ru
Тарзян Арам Оганесович - врач отделения репродуктивного здоровья E-mail: tarzianmd@mail.ru
Семикина Елена Леонидовна - доктор медицинских наук, заведующая централизованной клинико-диагностической лабораторией E-mail: semikinaelena@yandex.ru
Жамынчиев Эмир Керимбекович - младший научный сотрудник отделения репродуктивного здоровья E-mail: zhamynchiev@gmail.com
Русаков Артем Ашотович - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения репродуктивного здоровья E-mail: urologrusakov@mail.ru
Абрамов Караман Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением амбулаторной хирургии E-mail: karaman60@yandex.ru
Зубкова Ирина Валентиновна - младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии E-mail: arventime@gmail.com
Литература
1. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. Р. 561-571.
2. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele // Fertil. Steril. 1993. Vol. 59, N 3. P. 613-616.
3. Kantartzi P.D. et al. Male infertility and varicocele: myths and reality // Hippokratia. 2007. Vol. 11, N 3. P. 99-104.
4. ASRM PAGES. Report on varicocele and infertility: a comitee opinion // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 6. P. 1556-1560.
5. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 3th ed. Cambridge : Cambridge University Press, 1992.
6. Пугачев А.Г. Варикоцеле у подростков: проблема мужской фертильности // Экспер. и клин. урология. 2010. № 3. С. 43-46.
7. Виноградов И.В. и др. Применение эндоскопического кли-пирования яичковой вены в забрюшинном пространстве в лечении варикоцеле, осложненного патоспермией и бесплодием // Эндоскоп. хир. 2008. № 6. С. 48.
8. Winters S.J. Laboratory Assessment of Testicular Function / eds L.J. De Groot, P. Beck-Peccoz, G. Chrousos, K. Dungan
et al. South Dartmouth, MA : MDText.com, 2000-2016 Jan 1.
9. A serum marker of spermatogenesis-inhibin B // Zhonghua Nan Ke Xue. 2002. Vol. 8, N 1. P. 57-60.
10. Ахунзянов А.А., Акрамов Н.Р., Нурмеев И.Н. Классификация синдрома варикоцеле у подростков // Казан. мед. журн. 2006. Т. 87, № 4. С. 251-253.
11. Cavarzere P., Sulpasso M., Maines E., Vincenzi M. et al. Serum inhibin B levels before and after varicocelectomy in early adolescence // J. Endocrinol. Invest. 2011. Vol. 34, N 9. P. e265-e267. doi: 10.3275/7796. Epub 2011 Jun 7
12. Trigo R.V., Bergada I., Rey R., Ballerini M.G. et al. Altered serum profile of inhibin B, Pro-alphaC and anti-Mullerian hormone in prepubertal and pubertal boys with varicocele // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004. Vol. 60, N 6. P. 758-764.
13. Liu M.J., Wang E.H. Impact of varicocele on semen quality and inhibin B concentration in serum and seminal plasma // Zhonghua Nan Ke Xue. 2014. Vol. 20, N 1. P. 44-47.
14. Pierik F.H., Abdesselam S.A., Vreeburg J.T., Dohle G.R. et al. Increased serum inhibin B levels after varicocele treatment // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. Vol. 54, N 6. P. 775-780.
References
1. Meachem S.J., Nieschlag E., Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol. 2001; 145: 561-71.
2. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril. 1993; 59 (3): 613-6.
3. Kantartzi P.D., et al. Male infertility and varicocele: myths and reality. Hippokratia. 2007; 11 (3): 99-104.
4. ASRM PAGES. Report on varicocele and infertility: a comitee opinion. Fertil Steril. 2014; 102 (6): 1556-60.
5. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 3th ed. Cambridge : Cambridge University Press, 1992.
6. Pugachev A.G. Varicocele in adolescents: the problem of male fertility. Eksperimental'naya i klinicheskaya i khirurgiya
[Experimental and Clinical Urology]. 2010; (3): 43-6. (In Russian)
7. Vinogradov I. V., et al. The application of endoscopic clipping of the testicular vein in the retroperitoneum in the treatment of varicocele complicated by pathospermia and infertility. Endoskopicheskaya khirurgiya [Endoscopic Surgery]. 2008; (6): 48. (in Russian)
8. Winters S.J. Laboratory Assessment of Testicular Function / eds L.J. De Groot, P. Beck-Peccoz, G. Chrousos, K. Dungan, et al. South Dartmouth, MA: MDText.com, 2000-2016 Jan 1.
9. A serum marker of spermatogenesis-inhibin B. Zhonghua Nan Ke Xue. 2002; 8 (1): 57-60.
10. Akhunzyanov A.A., Akramov N.R., Nurmeev I.N. Classification of varicocele syndrome in adolescents.Kazanskiy medicinskiy
zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2006; 87 (4): 251-3. (In Russian)
11. Cavarzere P., Sulpasso M., Maines E., Vincenzi M., et al. Serum inhibin B levels before and after varicocelectomy in early adolescence. J Endocrinol Invest. 2011; 34 (9): e265-7. doi: 10.3275/7796.
12. Trigo R.V., Bergada I., Rey R., Ballerini M.G., et al. Altered serum profile of inhibin B, Pro-alphaC and anti-Mullerian hormone in
prepubertal and pubertal boys with varicocele. Clin Endocrinol. (Oxf.). 2004. Vol. 60 (6): 758-64.
13. Liu M.J., Wang E.H. Impact of varicocele on semen quality and inhibin B concentration in serum and seminal plasma. Zhonghua Nan Ke Xue. 2014; 20 (1): 44-7.
14. Pierik F.H., Abdesselam S.A., Vreeburg J.T., Dohle G.R., et al. Increased serum inhibin B levels after varicocele treatment. Clin Endocrinol. (Oxf.). 2001; Vol. 54 (6): 775-80.
