CC BY
14Варианты системной лучевой терапии в лечении
метастатического поражения скелета
Фомин Д. К., Тарарухина О. Б., Назаров А. А., Борисова О. А.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва
Systemic radiotherapy options in the treatment of metastatic skeletal involvement Fomin D. K., Tararukhina O. B., Nazarov A. A., Borisova O. A.
Russian X-ray Radiology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Цель. Оценить эффективность лечения метастатического поражения скелета у больных раком молочной и предстательной желез с применением различных вариантов системной лучевой терапии.
Материал и методы. Проанализированы истории болезни 350 пациентов, проходивших лечение в отделе радиационной медицины с 2006 по 2010 г. по поводу множественного метастатического поражения скелета при раке различных локализаций. Оценивалась эффективность лечения болевого синдрома и степень миелосупрессивного эффекта при использовании различных видов системной лучевой терапии. С этой целью сравнивались: 1) две группы больных, прошедших лечение методами монотерапии 8^г-хлоридом в стандартной активности 150 МБк и в сочетании с дистанционной лучевой терапией; 2) две группы больных, пролеченных методом монотерапии в стандартной активности 150 МБк и методом фракционного введения ^г-хлорида.
Результаты. Получена количественная оценка эффективности лечения с применением разных вариантов системной лучевой терапии. Проведена сравнительная оценка эффективности лечения групп больных, прошедших различные виды лечения. Разработаны алгоритмы выбора метода системной лучевой терапии в зависимости от клинической ситуации. Предложена методика введения 8^^хлорида больным с выраженной миелосупрессией.
Выводы. 1. При лечении метастатического поражения скелета у больных раком различных локализаций в качестве терапии второго порядка могут применяться различные варианты системной лучевой терапии. 2. Наиболее выраженный обезболивающий эффект выявлен при введении ^^хлорида активностью 150 МБк в сочетании с дистанционной лучевой терапией (снижение интенсивности болевого синдрома на 36%); менее выраженный обезболивающий эффект имел место при монотерапии 8^г-хлоридом (27%). Самый низкий анальгези-рующий эффект отмечен при фракционном введении 8^г-хло-рида (14%). 3. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов крови выявлено во всех группах. 4. Фракционное введение 89Sг-хлорида является методом выбора в тех случаях, когда невозможно однократное введение дозы с максимальной активностью у больных с выраженной лейкоцито- и тромбоцито-пенией.
Введение
Лечение множественного метастатического поражения скелета - актуальная проблема современной медицины, обусловленная ростом числа заболеваний,
Objective. To evaluate the efficiency of treatment using various systemic radiotherapies for metastatic skeletal involvement in patients with breast or prostate cancer.
Material and methods. The case histories of 350 patients treated at the Department of Radiation Medicine in 2006 to 2010 for multiple metastatic skeletal involvement in cancers at various sites were analyzed. The efficiency of treatment for pain syndrome and the magnitude of a myelosuppressive effect were estimated in the use of various systemic radiotherapies. For this, the authors compared: 1) two patient groups treated by 89Sr chloride monotherapy in the standard activity of 150 MBq or by that in combination with teleradiotherapy (TRT); 2) two patient groups treated by the monotherapy in the standard activity of 150 MBq or by 89Sr chloride fractional injection.
Results. The efficiency of treatment using various systemic radiotherapies was estimated. That was comparatively evaluated in the patient groups having various treatments. Algorithms of indications were elaborated to choose a systemic radiotherapy option depending on the clinical situation. An 89Sr chloride injection procedure was developed for patients with significant myelo-suppression.
Conclusion. 1. Various systemic radiotherapies as second-line therapy may be used to treat metastatic skeletal involvement in patients with cancer at various sites. 2. The most pronounced analgesic effect was found when 89Sr chloride in the standard activity of 150 MBq had been injected in combination with TRT (a 36% reduction in the intensity of pain syndrome); a less pronounced effect was produced by 89Sr chloride monotherapy (27%). The lowest analgesic effect was observed when 89Sr chloride had been fractionally injected (14%). 3. The levels of white blood cells and platelets were decreased in all the groups. 4. 89Sr chloride fractional injection is the method of choice when its single administration is impossible in patients with evident leukocy-to- and thrombocytopenia.
Ключевые слова: системная лучевая терапия, 89Sr-^opu3, монотерапия, фракционное введение, метастазы, миелосупрессия Index terms:
systemic radiotherapy, 89Sr chloride, monotherapy, fractional injection, metastases, myelosuppression
приводящих к развитию костных метастазов. Одним из методов паллиативной терапии, получившим широкое распространение в последние годы, является системная лучевая терапия [1-3].
Распространению метода системной лучевой терапии с использованием 89Бг-хлорида способствовал ряд причин: 1) высокая терапевтическая эффективность при лечении болевого синдрома и связанная с этим возможность отказа от наркотических анальгетиков; 2) повышение качества жизни в связи с полным или частичным купированием болевого синдрома и улучшением функционального состояния; 3) возможность введения препарата 1 раз в 4-6 мес; 4) отсутствие внешнего облучения, так как 89Бг-хлорид является источником бета-излучения, которое практически не распространяется за пределы тела пациента; 5) метаболические особенности стронция, позволяющие ему активно включаться в процесс кос-теобразования и быстро накапливаться в очагах усиленной минерализации [4, 5].
Вместе с тем существенным недостатком системной лучевой терапии является миелотоксиче-ский эффект различной степени выраженности. Облучение костного мозга и связанное с этим угнетение кроветворения ограничивают дальнейшее распространение метода. В последнее время предпринимаются активные попытки повысить эффективность метода системной лучевой терапии с помощью различных физических модификаторов, позволяющих усилить терапевтическое воздействие вводимого радиофармпрепарата при сохранении или уменьшении стандартной активности [6-8].
В ФГБУ РНЦРР в течение последних лет разработана методика системной лучевой терапии 89Бг-хлоридом с применением дистанционной лучевой терапии в качестве физического модификатора. Для того чтобы обеспечить необходимый анальгези-рующий эффект 89Бг-хлорида у больных с выраженной мие-лосупрессией, нами предложен метод фракционного введения 89Бг-хлорида, характеризующийся тем, что терапевтически ак-
с неполным эффектом или без него [10, 11].
Суть методики заключается в том, что пациентам, которым планируется системная лучевая терапия 89Бг-хлоридом по стандартной методике, предварительно проводится дистанционная лучевая терапия на область очага метастатического поражения, выявляемого по результатам ос-теосцинтиграфии. Среди выявленных очагов с максимальным уровнем накопления радиофармпрепарата выбираются мишени для дальнейшей дистанционной лучевой терапии. При этом выбирается очаг либо с наиболее выраженным болевым синдромом (в большинстве случаев это поясничный отдел позвоночника, пояснично-крестцовая зона, грудной отдел позвоночника), либо с наибольшим риском патологического перелома (тазобедренный сустав, поясничный отдел позвоночника). Таким образом, в облучаемый объем тканей попадают прежде всего один из отделов позвоночника, кости таза (тазобедренный сустав), конечностей, реже грудина, ребра и еще реже - кости черепа.
Вторым важным моментом после выбора зоны облучения является определение дозы облучения, которая должна соответствовать двум основным требованиям: 1) обеспечивать необходимый модифицирующий эффект сосудистого русла, приводящий к потенцированию (накоплению) вводимого радиофармпрепарата в данном очаге; 2) обладать определенной собственной противоопухолевой активностью. Наиболее оптимальной представляется доза от 5 до 8 Гр (обычно 6,5 Гр) как соответствующая изложенным выше требованиям и минимально воздействующая на окружающие ткани.
Воздействие средних фракций облучения на очаг поражения вызывает усиление кровотока в зоне поражения, что увеличивает захват препарата костной тканью при сохранении или уменьшении активности вводимой
тивная доза препарата вводится в несколько приемов с небольшими интервалами между введениями.
Целью настоящей работы является анализ существующих методов системной лучевой терапии и оценка эффективности метода фракционного введения 89Бг-хлорида у больных с выраженной миелосупрессией.
Материал и методы
В отделе радиационной медицины РНЦРР с 2006 по 2010 г. были пролечены методом системной лучевой терапии 350 человек. При этом использовались различные варианты лечения: 1) монотерапия 89Бг-хлоридом в стандартной активности 150 МБк (240 человек); 2) сочетанная лучевая терапия 89Бг-хлоридом с применением дистанционной лучевой терапии в качестве физического модификатора (50 человек); 3) фракционное введение 89Бг-хлорида (30 человек); 4) монотерапия самарий-оксабифо-ром, 153Бт в стандартной активности 3000 МБк (30 человек).
Методика применения 89Бг-хлорида в стандартной активности 150 МБк разработана в РНЦРР совместно с РОНЦ им. Н. Н. Блохина в 2005 г. (регистрационное удостоверение № ФС-2005/118). Эффективность метода системной лучевой терапии 89Бг-хлоридом подтверждена многочисленными работами как в нашей стране, так и за рубежом [8, 9].
Методика сочетанной лучевой терапии с применением дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в качестве физического модификатора была разработана в РНЦРР в 2007 г. и представлена в виде патента (регистрационный номер 2007124490/026671) и новой технологии (ФС-2009/ 132, 2008 г.). Общим показанием к проведению данного способа лечения является диссеминиро-ванный метастатический процесс с множественным поражением костей скелета после проведенной цитостатической терапии
дозы. Применение лучевой терапии в качестве физического модификатора позволяет снизить активность вводимой дозы в среднем до 100-120 МБк и таким образом уменьшить миелосупрес-сивный эффект на 20-30%.
В связи с тем что о результатах работы с применением физических модификаторов сообщалось ранее [6, 7, 10], в настоящей статье мы приводим данные лечения методом фракционного введения 89Бг-хлорида. Метод фракционного введения 89Бг-хло-рида был разработан с целью обеспечения максимального ана-льгезирующего эффекта у больных с выраженной миелосупрес-сией.
Для решения поставленной задачи сравнивались две группы по 30 больных. В основную группу вошли больные с метастатическим поражением скелета, которым 89Бг-хлорид вводился фрак-ционно в три этапа (50 МБк 3 раза), с интервалами в 2 нед. Контрольную группу составляли больные, которым 89Бг-хлорид вводился однократно в терапевтической активности 150 МБк.
Все больные обследовались согласно протоколу, включавшему консультацию радиолога, химиотерапевта, остеосцинтиграфию до и после лечения, рентгенографические методы исследования (КТ), МРТ, клинический анализ крови до и после лечения.
Возраст пациентов обеих групп варьировал от 48 до 83 лет. Распределение пациентов по нозологическим формам представлено в таблице 1. Большинство в обеих группах составляли больные раком молочной железы (16 и 14 пациентов соответственно) и раком предстательной железы (9 и 13 пациентов соответственно). Реже встречались рак легкого (у 1 и 2 больных соответственно), рак сигмовидной кишки (у 1 больного основной группы) и рак мочевого пузыря (у 3 и 1 больного соответственно).
Оценка болевого синдрома проводилась по 9-балльной шкале. Изменения крови оценивались
Таблица 1
Распределение пациентов обеих групп по нозологическим формам
Диагноз
Основная группа (n = 30)
Контрольная группа (n = 30)
Рак молочной железы Рак предстательной железы Рак легкого
Рак сигмовидной кишки Рак мочевого пузыря
16 9 1 1
3
14 13 2 0 1
Таблица 2
Сравнение интенсивности болевого синдрома у больных, получавших 8^г-хлорид в режиме фракционного введения и в режиме монотерапии
Интенсивность болей, баллы Фракционное введение 898г-хлорида Монотерапия 898г-хлоридом активностью 150 МБк
До лечения После лечения До лечения После лечения
0 (болей нет) 0 2 (6,7%) 0 2 (6,7%)
1 (слабые боли) 0 2 (6,7%) 1 (3,3%) 3 (10%)
2 (слабые боли, часто) 1 (3,3%) 3 (10%) 2 (6,7%) 5 (16,7%)
3 (слабые боли, постоянно) 3 (10%) 5 (16,7%) 3 (10%) 5 (16,7%)
4 (умеренные боли, иногда) 4 (13,3%) 4 (13,3%) 5 (16,7%) 4 (13,3%)
5 (умеренные боли, часто) 5 (16,7%) 4 (13,3%) 6 (20%) 4 (13,3%)
6 (умеренные боли, постоянно) 7 (23,3%) 3 (10%) 5 (16,7%) 2 (6,7%)
7 (сильные боли, иногда) 5 (16,7%) 3 (10%) 4 (13,3%) 2 (6,7%)
8 (сильные боли, часто) 3 (10%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 2 (6,7%)
9 (сильные боли, постоянно) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 1 (3,3%) В среднем 5,53 4,79 5,2 3,80
по степени гематологической токсичности (СКС - КС1С 0-3 ст). Обе группы были сопоставимы по начальным клиническим признакам (болевой синдром) и исходным показателям крови (концентрация лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови).
Результаты и обсуждение
Оценка интенсивности болевого синдрома в обеих группах до и после лечения представлена в таблице 2. В обеих группах большинство составляли пациенты с умеренными и сильными болями - 4-9 баллов по шкале ВОЗ. При этом в основной группе до лечения их было 26 человек, в контрольной - 24 человека. После лечения их число уменьшилось до 18 (60%) и 15 (50%) человек соответственно. Средний показатель интенсивности костных болей снизился с 5,53 до 4,8 балла в исследуемой группе
и с 5,2 до 3,8 балла в контрольной группе.
Таким образом, фракционное введение 89Бг-хлорида оказывает менее выраженное анальгезиру-ющее действие, чем монотерапия активностью 150 МБк: интенсивность болевого синдрома в основной группе снизилась на 14%, а в контрольной - на 27% (р < 0,01).
В крови пациентов обеих групп определялась лейкопения и тромбоцитопения различной степени выраженности. Концентрация лейкоцитов (по критериям СМС-ЫСЮ) соответствовала 1-й ст. у 17 и 22 человек в основной и контрольной группах соответственно, 2 ст. - у 9 и 7 и 3 ст. -только у 5 и 2 человек соответственно. Уровень тромбоцитов (по критериям СМС-ЫСЮ) в пределах 1 ст. определялся у 19 и 16 человек, 2 ст. - у 10 и 13 человек соответственно. Снижения кон-
3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5
2,7
2,4
2,08
2,12
120 100 80 60 40 20
Основная группа □ До лечения
Контрольная группа □ После лечения
93,6
97,2
77,4
73,
Основная группа □ До лечения
п I
Контрольная группа
□ После лечения
Рис. 1. Динамика концентрации лейкоцитов (х 109/л) в периферической крови в обеих группах до и после лечения.
Рис. 2. Динамика концентрации тромбоцитов (х 109/л) в периферической крови в обеих группах до и после лечения.
центрации тромбоцитов до 3 ст. отмечено не было.
Динамика лейко- и тромбоци-топении в обеих группах до и после лечения представлена на рисунках 1 и 2. До лечения средний показатель концентрации лейкоцитов в крови пациентов основной группы составлял 62% от нижней границы нормы (в абсолютных цифрах 2,41 х 109/л), а контрольной - 68% (2,72 х 109/л). Средний показатель концентрации тромбоцитов у пациентов основной группы до лечения составлял 52% от нижней границы нормы (в абсолютных цифрах 93,6 х 109/л), а контрольной -54% (97,2 х 109/л).
После лечения средний показатель концентрации лейкоцитов в крови пациентов основной группы снизился до 52% (2,08 х 109/л), а контрольной - до 53% (2,12 х 109/л). Средний показатель концентрации тромбоцитов в крови пациентов основной группы после лечения снизился до 43% (77,4 х 109/л), а контрольной - до 41% (73,8 х 109/л).
Анализируя полученные результаты, следует отметить, что после лечения количество лейкоцитов и тромбоцитов крови сохранилось на границе 2 и 3 ст. гематологической токсичности. Таким образом, фракционное введение 89Бг-хлорида позволило избежать резкого угнетения кроветворения - 3 (тяжелой) степени гематологической токсичности, сохранив при этом достаточный анальгезирующий эффект.
Перед врачом, принимающим решение о назначении радиоактивного фармпрепарата больным с низкими резервами кроветворения, стоит сложная проблема: насколько польза от вводимого препарата сопоставима с тем ущербом, который нанесет тяжелому больному системная лучевая терапия. Необходимо учитывать тот факт, что многие больные, поступающие на лечение 89Бг-хлоридом, имеют выраженные признаки физического и психического истощения. Поэтому при выборе лечения помимо показателей крови следует учитывать такие факторы, как общая сохранность здоровья - вес, активность, функциональное состояние других органов, психологическая установка больного на лечение. Несмотря на относительную субъективность этих факторов, они могут помочь врачу в оценке состояния пациента и выборе фракционного введения 89Бг-хлорида как единственно возможного способа лечения. В такой непростой ситуации метод фракционного введения 89Бг-хлорида можно назвать методом выбора паллиативного лечения больных с метастатическим поражением скелета и выраженной миелосупрессией.
Выводы
1. При лечении метастатического поражения скелета у больных раком различной локализации в качестве терапии второго порядка могут применяться раз-
личные варианты системной лучевой терапии.
2. Наиболее выраженный обезболивающий эффект выявлен при введении 89Бг-хлорида активностью 150 МБк в сочетании с ДЛТ (снижение интенсивности болевого синдрома на 36%), менее выражен обезболивающий эффект при монотерапии 89Бг-хлоридом (27%). Самый низкий анальгезирующий эффект отмечен при фракционном введении 89Бг-хлорида (14%).
3. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов крови выявлено во всех группах.
4. Фракционное введение 89Бг-хлорида является методом выбора в тех случаях, когда невозможно однократное введение дозы с максимальной активностью у больных с выраженной лейкоцито- и тромбоцитопенией. Метод дает возможность избежать тяжелой степени гематологической токсичности, сохраняя при этом достаточный обезболивающий эффект.
Литература
1. Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В. Радионуклидная терапия в паллиативном лечении больных с метастазами в кости // Паллиативная мед. реабил. - 2005. - № 3. -С. 40-47.
2. Крылов В.В., Цыб А.Ф., Дроз-довский Б.Я. Радионуклидная терапия у больных с метастатическими поражениями костей // Мед. радиол. ради-
0
0
ац. безопасность. - 2006. -№3. - С. 65-74.
3. Радионуклидная терапия болевого синдрома при метастазах костей с помощью 89-хло-рида/А.Ф. Рыжков, Р.И. Габуния, А.Е. Ротобельская и др. // Мед. радиол. радиац. безопасность. - 2008. - Т. 53, № 2. -С. 34-43.
4. Крылов В.В., Корякин О.Б., Дроздовский Б.Я. Радионуклид-ная терапия в паллиативном лечении больных с раком предстательной железы с метастазами в кости // Онкоурология. -2006. - № 1. - С. 61-68.
5. Крылов В.В. Радионуклидная терапия самарием-оксабиф о -ром. 153Бш при метастатических поражениях костей: Ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Обнинск, 2007.
6. Сравнительные результаты лечения костных метастазов методом сочетанной лучевой терапии и радионуклидным препаратом 89 Sr-хлорид / Д.К. Фомин, Ю.Н. Смирнов, О.Б. Тарарухина и др. // Радиол.-практика. - 2008.
№ 6. - С. 48-52.
7. Лечение костных метастазов методом фракционного введения 89Бг-хлорида /Д.К. Фомин, Ю.Н. Смирнов, О.Б. Тарарухина, А.А. Назаров // Вестник РНЦРР. - 2010. - №10.
8. A multicentre observational study of radionuclide therapy in patients with painful bone metastases of prosnate cancer / A. Dafermow, P. Colamussi, M. Giganti et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2001. - Vol. 28. -P. 788-789.
9. Радиотерапия метастатических поражений скелета препаратом 89Бт-хлорид (разработано совместно с РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) / В.П. Харченко, Г.А. Зубовский, Ю.Н. Смирнов, Н.А. Смирнова // Новая медицинская технология ФС-2005/118, 2005.
10. Способ лучевого лечения хронического болевого синдрома при метастатическом поражении скелета / В.П. Харченко, Д.К. Фомин, Г.А. Пань-шин и др. // Патент № 2007124490/026671,2007.
11. Лечение метастатического поражения скелета методом сочетанной лучевой терапии / Д.К. Фомин, Ю.Н. Смирнов, Е.В. Хмелевский и др. // Новая медицинская технология ФС-2009/132, 2008.
Поступила 02.04.2012
