CC BY
42
УДК 618.19-006.6:616.71-033.2:615.849
A.D. Ryzhkov, R.I. Gabuniya, S.V. Shiryaev, N.V. Kochergina, O.G. Zimina, A.S. Krylov, M.O. Goncharov
89Sr-RADIONUCLIDE THERAPY OF PAINFULL BREAST CANCER BONE METASTASES
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow
ABSTRACT
The treatment efficacy of patients with a metastatic pain syndrome at breast cancer bone metastases by strontium-89 chloride was estimated. 195 patients with bones metastases of breast cancer received treatment. The analgesic efficacy of systemic radiotherapy by strontium-89 chloride for breast cancer bone metastases was marked in 79 % of patients. The systemic radiotherapy with strontium-89 sodium chloride promotes partial reparation of bone. The systemic radiotherapy with strontium-89 sodium chloride is an effective treatment tool of a metastatic pain syndrome at breast cancer bone metastases.
Key words: strontium-89 chloride, breast cancer, bone metastases, the systemic radiotherapy.
А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Н.В Кочергина, О.Г.Зимина, А.С.Крылов, М.О.Гончаров
СИСТЕМНАЯ РАДИОТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ХЛОРИДОМ СТРОНЦИЯ-89 ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
Оценен клинический эффект хлорида стронция-89 в лечении болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы. Проведена системная радиотерапия хлоридом стронция-89 195 пациентам с метастазами в кости рака молочной железы. Анальгезирующий эффект отмечен у 79 % больных. Системная радиотерапия хлоридом стронция-89 способствует частичной репарации костной ткани. Хлорид стронция-89 является эффективным анальгезирующим средством при метастатическом поражении костной системы при раке молочной железы и способствует частичной репарации костной ткани.
Ключевые слова: хлорид стронция-89, рак молочной железы, метастазы в кости, системная радиотерапия.
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы у женщин в структуре заболеваемости злокачественными опухолями занимает
1-е место. За последние 15 лет отмечено 2-кратное увеличение уровня заболеваемости и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [1].
Рак молочной железы имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90 % аутопсий пациентов с раком молочной железы выявляют метастазы в кости. Значительный процент больных имеют метастазы только в кости [7; 11].
Одной из основных причин преимущественного поражения метастазами рака молочной железы костей
скелета является секреторная активность клеток рака молочной железы, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные возможности для роста и развития метастазов [9].
Метастатическое поражение костей - грозное проявление опухолевого процесса. Основным клиническим проявлением поражения костей является болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижающий качество жизни, способствующий развитию тревоги, депрессии и приводящий к стойкой инвалидизации. Наличие болей отмечают у 30-70 % больных с установленным метастатическим поражением костей. Как по-
казывает практика, объективный лечебный эффект при лекарственной терапии распространенного рака молочной железы достигается сравнительно часто, в то же время частота объективного эффекта при костных метастазах ниже [5].
Гамма-терапия давно и прочно заняла свое место как эффективный способ борьбы с метастазами в кости. Однако при множественном поражении костей, что часто имеет место, применение лучевого лечения ограничено ввиду невозможности облучения практически всех отделов скелета [4]. Применение анальгетиков дает лишь временный эффект [2].
Вышесказанное диктует поиск дополнительных способов борьбы с болью. В последнее десятилетие в клинической практике для лечения болевого синдрома стали использоваться некоторые радиофармпрепараты (РФП), тропные к костной ткани. К таковым относятся 89Ьг-хлорид, 135Ьш-оксабифор, 18^е-ГЭДФК (гид-роксиэтилдифосфоновая кислота) и некоторые другие [3; 8; 10]. Из перечисленных радионуклидов наибольшее применение получил 89Ьг. Это чистый бета-излучатель, и его применение разрешено в амбулаторных условиях.
Терапевтический эффект хлорида стронция-89 основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатического поражения костей, так как РФП при внутривенном введении избирательно включается в костную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метаболизм. По данным литературы применение хлорида стронция-89 позволяет добиться положительного эффекта в виде полного исчезновения болей у 22 % и значительного уменьшения болевого синдрома у 70-80 % больных [6; 7; 10]. В литературе однако отсутствует анализ причин эффективности лечения, декларируемое в отдельных работах противоопухолевое действие не подтверждено, изменение состояния пораженной костной ткани под воздействием лечения не изучено.
Патогенез болевого синдрома у больных метастатическим поражением костей остается не до конца выясненным. Ввиду того, что кортикальный слой и костный мозг не имеют чувствительных рецепторов, болевая импульсация может исходить только из механорецепторов надкостницы. Предполагается несколько возможных механизмов развития болевого синдрома:
• как следствие химической стимуляции рецепторов биологически активными пептидами, в первую очередь, простагландинами, высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе, этот механизм рассматривается как ведущий;
• боль как следствие опухолевой инфильтрации нервных окончаний;
• как следствие механической стимуляции рецепторов из-за растяжения тканей и дальнейшего повышения внутрикостного давления растущим метастазом.
В то же время появление болей может быть обусловлено одновременно несколькими причинами [4].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Все больные проходили обследование и лечение на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1997 г. При обращении в лабораторию радиоизотопной диагностики РОНЦ выяснялись жалобы, оценивалось субъективное состояние. При осмотре пациента устанавливались локализация болей, характер и тяжесть болевых приступов, двигательная активность, возможность самообслуживания. Интенсивность болей определялась по общепринятой методике по визуальной аналоговой шкале (шкале вербальных оценок) (0-отсутствие болей, 1-слабые, 2-умеренные, 3-сильные, 4-очень сильные). Выяснялась эффективность применяемых анальгетиков.
Проведено лечение 195 больных метастазами в кости рака молочной железы. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли был верифицирован после патологоанатомического исследования материалов пункционной биопсии или послеоперационного материала. Метастазы в кости и их число определялись с помощью радиологических исследований: остеосцин-тиграфии с обязательным подтверждением рентгенологическими методами - планарной рентгенографией, КТ или МРТ. Через 3 мес после каждого курса радиотерапии проводился рентгенорадионуклидный контроль. Присутствовал обязательный контроль гематологической картины, в первую очередь, содержания лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови
Основанием для назначения хлорида стронция-89 служило наличие метастазов в кости и болевого синдрома. Особо следует отметить, что лечению подлежали больные, у которых после проведенного лечения сохранялся болевой синдром различной степени выраженности. Большая часть больных (140 человека) находилась в процессе гормонотерапии и лечения бисфосфонатами, 55 больных получали дополнительно химиотерапию. 55 больным проведено лечение хлоридом стронция-89 в изолированном режиме.
Для лечения использовался радиофармпрепарат
89
Ьг-хлорид отечественного производства активностью 148 МБк в 4,0 мл раствора во флаконе. 89Стронций (89Ьг) распадается с бета-эмиссией до 89Иттрия с периодом полураспада 50,6 дня. Средняя энергия бета-частиц (Еср) - 1,46 МэВ. Один флакон является стандартной дозировкой для одной инъекции. РФП вводился однократно, не чаще 1 раза в 3 мес. Инъекция производилась внутривенно, медленно.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первостепенной задачей явилось определение эффективности системной радиотерапии в лечении болевого синдрома. Эффективность обезболивания (случаи частичного и полного эффектов) составила при метастазах рака молочных желез 79 %. Более подробно результаты лечения приведены в табл. 1.
Таблица 1
Анальгезирующий эффект от применения хлорида стронция-89 при болевых метастазах рака молочной железы
Наличие эффекта Всего больных* Оценка боли
«4» «3» «2» «1»
Полный эффект 55 (28,2) 1 (11,1) 9 (18) 39 (30) 6 (100)
Частичный эффект 99 (50,8) 6 (66,7)% 27 (54) 66 (50,8) 0
Отсутствие эффекта 41 (21) 2 (22,2) 14 (28) 25 (19,2) 0
Всего 195 (100) 9 (100) 50 (100) 130 (100) 6 (100)
*В скобках - %.
Снижение интенсивности болей имело место чаще уже в ранние сроки, как правило, на 1-й - 2-й нед после инъекции. Максимум эффекта наблюдался через 4-6 нед после начала лечения и сохранялся в течение
2-6 мес.
Очевидно, что эффективность радиотерапии хлоридом стронция-89 тем выше, чем менее выражен болевой синдром. Это обусловливает необходимость назначения системной радиотерапии в максимально ранние сроки появления болей.
Была проанализирована также зависимость аналь-гезирующего эффекта системной радиотерапии от количества метастазов и варианта метастатического поражения (табл. 2).
Полученные данные свидетельствуют, что системная радиотерапия обладает противоопухолевым эффектом, хотя и невыраженным. Доказанная регрессия метастазов при применении только хлорида стронция-89 составила 16,4 %. У ряда больных достигнута стабилизация (34,5 %). При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения положительные результаты выше; в частности, чаще отмечается репарация метастатических очагов на рентгенограммах.
Пример. Больная Н., 1953 г.р., направлена в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в феврале 2001 г., когда по месту жительства был выявлен рак молочной железы. При обследовании в РОНЦ выявлены метастазы в
Таблица 2
Зависимость анальгезирующего эффекта системной радиотерапии от количества метастазов
Количество метастазов 1 -5 6-10 11-20 Более 20
Всего случаев наблюдения (195) 9 (100 %) 30 (100%) 30 (100%) 126 (100%)
Наличие эффекта (154) 8 (88,9 %) 26 (86,7 %) 24 (80 %) 96 (76,2 %)
Очевидно, что с увеличением числа очагов поражения при раке как простаты, так и молочных желез прослеживается тенденция к снижению эффективности системной радиотерапии. Это вполне естественно, так как очаговая доза пропорционально снижается с увеличением количества мишеней для связывания лечебного агента. Однако существенного различия при количестве очагов от 1 до 10 не обнаруживается. При 10 метастатических очагах и более разница выглядит более значимой.
В процессе исследования мы неоднократно получали объективные свидетельства регрессии метастатического процесса. По результатам комплексного рентгенорадионуклидного мониторинга мы провели анализ противоопухолевого эффекта системной радиотерапии хлоридом стронция-89. При этом разделили больных, которым была проведена радиотерапия хлоридом стронция-89 в монорежиме и которым параллельно проводилось специфическое противоопухолевое лечение (табл. 3).
лимфатические узлы, кости, легкие, печень. Проведена химиотерапия по схеме FAC (6 курсов), на фоне которой зафиксирована положительная динамика метастазов в печень, легкие, лимфоузлы. Однако отмечавшиеся изначально боли в костях не уменьшились, в связи с чем начата радиотерапия хлоридом стронция-89 (рис. 1-9).
Уже после 1-го курса радиотерапии у больной исчезли боли. В дальнейшем периодически боли возобновлялись, имея незначительную интенсивность, в связи с чем проводилась повторная радиотерапия. Всего проведено 5 курсов в разные сроки в течение 3 лет. В процессе наблюдения по данным сканирования скелета и рентгенографии была зафиксирована регрессия метастазов в костях.
выводы
1. Анальгезирующий эффект от системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости рака молочной железы зависит от интенсивности болевого синдрома.
Таблица 3
Противоопухолевый эффект системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах рака молочной железы
Лечение Данные рентгенорадионуклидного мониторинга* Всего больных
Регрессия Стабилизация Прогрессия
Всего больных Всего больных Всего больных Абсолютное количество больных Относительное количество, %
Хлорид 9 19 27 55 100
стронция-89 (16,4) (34,5) (49,1)
в монорежиме
Хлорид 56 40 44 140 100
стронция-89 (40) (28,6) (31,4)
+ другие виды
лечения**
*В скобках - %;
**Гормонотерапия, химиотерапия, бисфосфонаты.
Рис. 1. Остеосцинтиграмма больной до лечения:
На снимках определяются очаги повышенного накопления РФП в позвоночнике, отдельных ребрах, костях таза, правой плечевой кости.
Рис. 2. Остеосцинтиграмма больной после 3 курсов химиотерапии:
По сравнению с предыдущим исследованием отмечается увеличение количества очагов гиперфиксации радиофармпрепарата в позвоночнике, ребрах, лопатках, грудине, костях таза.
94 РАЗНОЕ
Рис. 3. Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника в боковой проекции:
Определяются множественные смешанные метастазы в костях с превалированием остеопластиче-ского компонента в L1 и L2 со снижением высоты тела L1.
Рис. 4. Рентгенограмма костей таза в прямой проекции:
Определяются множественные остеопластиче-ские метастазы в подвздошных, седалищных костях и проксимальном отделе правой бедренной кости.
Рис. 5. Контрольная остеосцинтиграфия, проведенная после 2-х курсов терапии хлоридом стронция-89:
Отмечается снижение интенсивности накопления диагностического РФП в очагах поражения костной системы - положительная динамика.
Рис. 6. Контрольная рентгенография:
На снимках поясничного отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях определяется нарастание остеопластического компонента в ранее рентгенонегативных метастатических очагах, соответствующее репарации. Степень компрессии L1 прежняя. В дальнейшем были проведены еще два курса терапии хлоридом стронция-89.
Ж - 1
1 * х* V
* ж ж. * Щг-
\ ■ / * V/
Ж
Ир
В 1 0
»
Рис. 7. Остеосцинтиграммы после лечения:
Отмечается незначительное, диффузно повышенное накопления РФП в отдельных прежде определявшихся очагах - дальнейшее снижение уровня гиперфиксации РФП. В большинстве ранее определявшихся очагов поражения накопление РФП нормализовалось.
Рис. 8. Контрольные рентгенограммы поясничного отдела позвоночника:
В двух проекциях сохраняются участки уплотнения костной структуры в L1 и L2 позвонках. В остальных позвонках костная структура нормализовалась. Форма L1 не изменилась.
Рис. 9. Контрольные рентгенограммы костей таза:
Отмечается исчезновение большинства прежде определявшихся остеопластических метастазов. Визуализируются отдельные участки уплотнения костной структуры, соответствующие зонам репарации.
2. Эффективность обезболивания составила при метастазах в кости рака молочной железы 79 %.
3. Системная радиотерапия обладает противоопухолевым эффектом. Доказанная регрессия костных метастазов составила 16,4 %.
4. Результаты лечения больных с метастазами в кости рака молочной железы обусловливают необходимость системной радиотерапии на возможно более ранних сроках возникновения болей, что обеспечивает более стойкий и продолжительный эффект.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002.
2. Исакова М.Е., Павлова З.В., Лактионов Л.П. Лечение болевого синдрома у онкологических больных. - М.: Медицина, 1994. - 280 с.
3. Кондратьева А.П. Современные подходы к лечению метастазов в кости. - Современная онкология. М.: Медиа медика, 2000. - С. 123-125.
4. Моисеенко В.М., Блинов H.H. Метастатическое поражение костей при солидных опухолях и возможности использования клодроната (бонефос) в клинической онкологии // Вопросы онкологии. - 1996.
- Т. 42, № 2. - С. 17-30.
5. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. - С-Пб.: Изд. «Грифон», 1997г. -254 с.
6. Berna L., Carrio I., Alonso C. et al Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain // Eur. J. Nucl. Mtd. - 1995. - 22(3). - P. 1101-4.
7. Breen S.L., Powe J.E., Porter A.T. Dose estimation in strontium-8 9 radiotherapy of metastatic prostate cancer // J. Nucl. Med. - 1992. - 33(7). - P. 1316-23.
8. Enrique O., Zhongyun P., Parma E.P. et al. Efficacy and toxicity of Sm-153- EDTMP in the palliative treatment of painful bone metastases // World J Nucl Med.
- 2002. - 1(1). - P. 21-7.
9. Plosker G.L., Goa K.L. Clodronate. A rewiew of its pharmacological properties and efficacy in resorption bone disease // Drug. - 1994. - 47. - P. 945-82.
10. Robinson R.G., Blake G.M., Preston D.F. Strontium-89: Treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone // J. Nucl. Med. Biol. - 1989. - 29(2). - P. 271-81.
11. Rubens R.D. Bone metastases-the clinical problem // European Journal of Cancer. - 1998 -34(2). - P. 210-4.
Поступила 13.12.2007.
