CC BY
177
© Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов, М.Я. Смолярчук, Л.В. Волознев, А.С. Лунев, 2014
УДК 615.036.8
18<№-ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА — НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ: ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
Т.Ю. Кочетова1, В.В. Крылов1, М.Я. Смолярчук1, Л.В. Волознев2, А.С. Лунев3
1 Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» МЗ РФ, г. Обнинск
2 ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина», г. Москва
3 ФМБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, г. Москва
188RE-ZOLEDRONIC ACID IS A NEW RUSSIAN ADIOPHARMACEUTICAL TO TREAT BONE METASTASES: THE FIRST CLINICAL EXPERIENCE
T.Yu. Kochetova1, V.V. Krylov1, M.Y. Smolyarchuk1, L.V. Voloznev2, A.S. Lunev3
1 Federal State Institution «Medical Radiological Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk
2 Skryabin Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotehnology, Moscow
3 Burnasyan Federal Medical Biophysical Centre, Moscow
Кочетова Татьяна Юрьевна — научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами 249036, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4, тел.: (48439) 9-33-85, +7-919-034-58-38, e-mail: tat_mail@inbox.ru Kochetova T.Yu. — researcher of the Department of radiosurgical treatment of open radionuclides 4 Korolev St., Obninsk, Russian Federation, 249036, tel.: (48439) 9-33-85, +7-919-034-58-38, e-mail: tat_mail@inbox.ru
Реферат. 188Re-золедроновая кислота — новый отечественный радиоформацевтический препарат для паллиативной помощи больным с множественными метастазами в кости с болевым синдромом. В клинических исследованиях по оценке безопасности трех возрастающих дозировок препарата (35, 45 и 55 МБк/кг) приняли участие 10 больных раком молочной и предстательной желез с метастазами в кости. За период наблюдения в 8 недель выраженной гематологической токсичности II-IV степени выявлено не было. Через 4-5 надель после введения препарата было зарегистрировано обратимое относительное снижение количества тромбоцитов на 2-40% (в среднем 16%). Степень снижения количества тромбоцитов не зависела от дозировки препарата и была максимальной в первой группе (35 МБк/кг). В третьей группе (55 МБк/кг) у двух пациенток была выявлена печеночная токсичность I и II степени. В 9 из 10 случаев удалось добиться стойкого снижения боли. ^^-золедроновая кислота — безопасный препарат для лечения больных с метастазами в кости, может применяться в дозировке 55 МБк/кг.
Ключевые слова: радионуклидная терапия, метастазы в кости, паллиативная терапия, болевой синдром, радиофармпрепарат, золедроновая кислота.
Abstract. 188Re-zoledronic acid is new Russian radiopharmaceutical to treat patients with multiple painful bone metastases. The main aim of this study was to determine the maximum tolerated dose of 188Re-zoledronic acid. Ten patients in three groups received a single injection of escalating doses of the pharmaceutical (35, 45 and 55 MBq/kg). Blood counts and biochemical parameters were measured weekly over a period of 8 weeks. There wasn't any difference in hematologic toxicity between the groups. On the 4th-5th weak after injection a temporary decrease (from 2 to 40%, 16% on average) of platelets count was found, maximal rate of decrease was in the first group (injected activity 35 MBq/kg). There was no evidence of hematological toxicity grade II-IV. Two patients from the third group (55 MBq/kg) showed reversible hepatic toxicity grade I and II (transaminase level increase). In nine of ten cases, analgesic lasting effect was succeeded.
188Re-zoledronic acid is potentially effective and safe radiopharmaceutical to treat painful bone metastases in dosage of 55 MBq/kg.
Key words: radinuclide therapy, bone metastases, palliative therapy, pain syndrome, radiopharmaceutical, zoledronic acid.
Таблица 1. Распространенные в мировой практике радиофармацевтические препараты для лечения больных с метастазами в кости
Радионуклиды (РФП) Период полураспада (суток) Максимальная энергия излучения (MeV) Средняя энергия излучения (MeV) Максимальный пробег частицы Энергия у-излучения (1^ (%))
153Sm (153Sm-EDTMP,
Лексидронам, 1,95 в-0,8 в-0,224 4 мм 103 (28)
153Sm Оксабифор)
89Sr (89Sr хлорид) 50,5 в-1,46 в-0,583 7 мм отсутствует
186Re (186Re HEDP) 3,8 в-1,07 в-0,349 5 мм 137 (9)
188Re (188Re HEDP) 0,71 в-2,12 в-0,780 10 мм 155 (15)
32P (32P Ортофос-фат) 14,3 в-1,70 в-0,695 8,5 мм отсутствует
117mSn (117mSn(+4) 14,3 в" -0,16 0,127 (65%) 0,3 мм 159 (86)
DTPA) 0,153 (26%)
177Lu (177Lu EDTMP) 6,71 в" -0,498 0,133 0,014 1,7 мм 113 (6) и 208 (11)
223Ra (Xofigo, Альфарадин) 11,4 а-5,78 - Менее 10 мкм 154
Введение
Метастатическое поражение костей является одним из распространенных и тяжелых проявлений онкологических заболеваний. Чаще всего оно встречается при раке предстательной (от 33 до 85%) и молочной (от 47 до 85%) желез [1]. Во многих случаях наблюдается множественное поражение скелета. При развитии метастазов в кости могут возникать тяжелые осложнения — синдром сдавления спинного мозга, патологические переломы, гиперкальциемия, но одним из ведущих симптомов обычно является боль. Во многих случаях боль является единственным проявлением онкологического процесса в костях, нарастая по мере прогрессирования процесса, боль резко снижает качество жизни, способствует развитию тревоги и депрессии, приводит к вынужденному ограничению активности пациента и инвалидности [2]. Пациенты, страдающие от болевого синдрома при метастатическом поражении костей, постоянно нуждаются в медицинской помощи. Подбор симптоматической терапии является сложной задачей, в некоторых случаях даже наркотические анальгетики не дают необходимого эффекта, в то же время постоянное использование анальгетиков сопровождается большим количеством побочных эффектов. Повышается риск изъязвления слизистой оболочки желудка и кровотечений, при ис-
пользовании наркотических анальгетиков возникает привыкание, наркотическая зависимость, тошнота, констипация, возможно апноэ. Несмотря на то, что на сегодняшний день нет никаких методов радикального излечения больных с множественными метастазами в кости, даже при минимально благоприятном прогнозе необходимо стремиться к сохранению, а если возможно и повышению качества жизни таких больных [1, 3, 4].
Одним из перспективных методов помощи онкологическим больным с множественными метастазами в кости является радионуклидная терапия (РНТ). Остео-тропные радиофармацевтические препараты (РФП) накапливаются сразу во всех метастатических очагах, подтвержденных методом остеосцинтиграфии, что позволяет провести селективное лучевое воздействие на эти очаги при минимальном облучении здоровых органов и тканей. РНТ позволяет получить выраженный паллиативный эффект при костных метастазах рака предстательной железы, молочной железы, легкого [5].
В мировой практике для паллиативной помощи больным с метастазами в кости используется широкий спектр различных по физико-химическим свойствам РФП, активно используются РФП на основе 153Бт, 89Бг, 32Р, 18(^е, 18!^е, 117тБп, 17^и, 22% [2, 5]. Данные об этих препаратах представлены в таблице 1.
Таблица 2. Характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании
Группа Демографические данные Вводимая активность
I (35 МБк/кг) Женщина, вес 120 кг (57 лет), 2 мужчин 96 и 78 кг (64 и 81 год) 2,7; 3,4 и 4,2 ГБк
II (45 МБк/кг) 2 женщины 74 и 76 кг (67 и 66 лет), мужчина 59 кг (77 лет) 2,7; 3,3 и 3,4 ГБк
III (55 МБк/кг) 3 женщины 67, 76 и 77 кг (30, 31 и 67 лет), мужчина 102 кг (55 лет) 3,7; 4,2; 4,2 и 5,6 ГБк
Остеотропные РФП обладают свойством накапливаться в очагах с повышенной минерализацией костной ткани при остеобластических и смешанных метастазах в кости, в результате происходит «внутреннее» облучение в- или а-частицами, что приводит к длительному обезболиванию и в ряде случаев позволяет достичь редукции опухоли [2, 6].
Несмотря на доказанную эффективность РНТ в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей, применение данного вида лечения ограничено.
В России зарегистрировано два остеотропных терапевтических РФП — короткоживущий 153Бт, Оксаби-фор и долгоживущий 89Бг хлорид.
Общим свойством мощных в-излучающих радионуклидов является гематологическая токсичность, что делает невозможным использование РНТ одновременно с химиотерапией или на фоне истощения костного мозга под действием предшествующего лечения или прогрессии заболевания [5]. Долгоживущие РФП, такие как 89Бг хлорид, имеют более узкий спектр показаний, чем короткоживущие. Согласно рекомендациям Международного агентства ядерной энергетики (1АЫЕ), лечение с использованием короткоживущих радионуклидов предпочтительно в случаях распространенного диффузного поражения скелета, во всех случаях, сопровождающихся поражением длинных трубчатых костей, при истощении костного мозга (выраженная гематологическая токсичность в анамнезе, неустойчивые показатели крови), а также при выраженном прогрессирующем болевом синдроме, когда необходимо добиться скорейшего наступления эффекта [7].
Одним из основных лимитирующих факторов применения РНТ являются сложности с организацией поставок изотопов, короткий период полураспада требует быстрой транспортировки и срочного использования РФП.
Разработка безопасных и удобных в применении РФП является важной и актуальной задачей.
18!^е-золедроновая кислота — новый отечественный препарат для РНТ больных с метастазами в кости, он состоит из комплекса мощного короткоживущего в-излучающего радионуклида и золедроновой кислоты. Высокая энергия в-частиц 18!^е предполагает клиническую эффективность, а короткий период полураспада — безопасность РФП. Достоинством 18!^е является возможность получения этого изотопа непосредственно в клинике из 188ЭД/18!^е генератора, что решает проблемы с транспортировкой и хранением готового РФП [5]. В качестве носителя использована золедроновая кислота. Фосфоновые кислоты используют для доставки терапевтических и диагностических радионуклидов в очаги ремоделирования костной ткани, золедроновая кислота обладает высокой селективностью к остеобластическим и смешанным метастатическим очагам и меньшим накоплением в интактной костной ткани по сравнению с другими фос-фоновыми кислотами [8, 9]. Кроме того, золедроновая кислота обладает собственным терапевтическим эффектом и успешно применяется для профилактики прогрессирования и возникновения осложнений при метастатическом поражении скелета [10].
Доклинические исследования показали ярко-выраженную остеотропность препарата с преимущественным накоплением в области костной патологии и выведением через почки [9].
Материалы и методы
В клинических испытаниях нового остеотропного РФП приняли участия 10 больных с метастазами рака предстательной (4 пациента) или молочной (6 пациенток) желез в кости.
Основной задачей исследования являлась оценка безопасности и определение максимально переносимой дозировки препарата при однократном применении. С этой целью планировалось провести оценку безопасности в трех группах с последователь-
Я
111---—-—__1
рНАМ^^Н-~ у Д *
Г Л 'I
Рисунок 1. Распределение шКе-золедроновой кислоты в организме человека, оцененное методом сцинтиграфии скелета через 1, 4, 20 и 26 часов после введения
ным увеличением активности от 35 до 55 МБк/кг. Период наблюдения составлял 8 недель, 1 раз в неделю оценивались гематологические и биохимические показатели, а также показатели жизнедеятельности, осуществлялся контроль нежелательных явлений. Оценка эффективности препарата проводилась на основании субъективной оценки боли пациентами на каждом визите, а также на основании учета потребляемых анальгетиков.
Критериям включения были удовлетворительные гематологические показатели (количество тромбоцитов более 100х109/л, лейкоцитов более 3х109/л, уровень гемоглобина более 80 г/л), ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев, наличие множественных метастатических очагов в костях, подтвержденных рентгенологически и по данным остеосцинтиграфии. Химиотерапия и дистанционная лучевая терапия должны были быть закончены минимум за 4 недели до исследования. Противопоказаниями были выраженные нарушения функции печени и почек, наличие метастазов в висцеральных органах, а также радионуклидная терапия в анамнезе.
Первая группа из трех человек получила 18!^е-золедроновую кислоту в дозировке 35 Мбк/кг, после периода наблюдения с оценкой безопасности, вторая группа пациентов из трех человек получила препарат в дозировке 45 Мбк/кг, после оценки безопасности третья группа пациентов из четырех больных получила 18!^е-золедроновую кислоту в дозировке 55 Мбк/кг. Вводимая активность колебалась в диапазоне от 2,7 до 5,6 ГБк.
Рисунок 2. Преимущественное накопление шКе-золедро-новой кислоты в метастатических очагах через 20 часов после введения. Оценка методом ОФЭКТ-КТ
Характеристика групп представлена в таблице 2.
Все пациенты, включенные в исследование, перед введением 18!^е-золедроновой кислоты прошли диагностическую остеосцинтиграфию с препаратом
99тТс-Резоскан. Этот препарат является идеальной парой исследуемого РФП, так как состоит их комплекса диагностического радионуклида 99тТс и золедро-новой кислоты и, соответственно, обладает схожей фармакокинетикой. Оценка фармакокинетики 18!^е-золедроновой кислоты производилась при помощи сцинтиграфии скелета через 1 час, 4 часа, 20 и 26 часов.
Перед каждым введением 18!^е-золедроновой кислоты исследуемый препарат приготавливался непосредственно в клинике из лиофилизата золе-дроновой кислоты 4 мг и перрената рения (18!^е04), получаемого из генератора рения ГРЕН-1. В специализированном помещении клиники с соблюдением правил радиационной безопасности и защиты персонала, из генератора 188ЭД/18!^е получали рения перренат необходимой активности в 1,5 мл физиологического раствора. Активность рения перрената была на 27% выше расчетной терапевтической (с поправкой на потерю активности при приготовлении препарата и в инфузионной системе). Раствор 18!^е04 добавляли во флакон с лиофилизатом золедроновой кислоты, после растворения лиофилизата флакон помещали на водяную баню и выдерживали 30 минут при 100°С, после охлаждения до комнатной температуры в асептических условиях раствор пропускался через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, доводился
Диаграмма 1. Динамика изменения количества тромбоцитов во времени после введения 188Re-золедроновой кислоты у больных с метастазами рака молочной и предстательной железы в кости
при помощи физиологического раствора до объема 16,5 мл, после чего был готов к применению. Введение препарата осуществлялось путем внутривенной инфузии в течение 15 минут. При каждом приготовлении препарата осуществлялся контроль качества при помощи хромотографии в физиологическом растворе и в ацетоне, радиохимическая чистота составляла более 95%. Введение препарата осуществлялось не позднее чем через 30 минут после приготовления.
Результаты исследования
Данные остеосцинтиграфии подтвердили высокую селективность исследуемого препарата по отношению к метастатическим очагам. Период полужизни (Т1/2эф) РФП во всем теле составил 9±2,1 часа, в мягких тканях — 6,4±0,9 часа, в здоровых костях — 6,9±1,3 часа. Период полужизни в пораженных костях варьировал в широких пределах не только у разных пациентов, но и в различных метастатических очагах у одного и того же пациента, зависел от выраженности остеобластических процессов и от величины конкретных очагов и составил 14,9±3,8 часа. Таким образом, препарат быстро выводится из мягких тканей и здоровых костей, задерживаясь в пораженных участках. Свойство избирательно накапливаться в метастатических очагах и быстро выводится из здо-
ровых костей, определяет низкую лучевую нагрузку на костный мозг и низкую гематологическую токсичность препарата. На рисунке 1 представлено распре-делние ^^-золедроновой кислоты в теле человека во времени. На рисунке 2 — совмещенное исследование ОФЭКТ КТ. Через 20 часов после введения препарата можно видеть преимущественное накопление РФП в пораженных костях и отсутствие накопления в здоровых костях.
При наблюдении за пациентами в течение 8 недель различий в динамике основных гематологических показателей между тремя исследуемыми группами выявлено не было. За это время количество лейкоцитов и уровень гемоглобина оставались на исходном уровне у всех пациентов. Динамика изменения количества тромбоцитов представлена на диаграмме 1.
Через неделю после введения ^^-золедроновой кислоты у большинства пациентов (8 из10) наблюдалось некоторое увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным, в последующем количество тромбоцитов снижалось ниже исходного уровня. Надир регистрировался через 4 (у 8 пациентов) и 5 (у 2 пациентов) недель после введения препарата, через 6 недель после введения уровень тромбоцитов восстанавливался до исходного. Следует отметить, что все пациенты до включения в исследование полу-
чали противоопухолевую терапию в полном объеме, в том числе многократные курсы химиотерапии, дистанционную лучевую терапию на отдельные очаги, тем не менее случаев гематологической токсичности II-IV степени выявлено не было. Снижение количества тромбоцитов составило от 2 до 40% от исходного уровня, в среднем 16%, при этом наибольшее снижение (40 и 39%) было зарегистрировано у двух пациентов из I группы (35 МБк/кг).
Помимо основных гематологических показателей оценивались биохимические параметры: уровень трансаминаз, мочевины, билирубина, кальция, креа-тинина и щелочной фосфатазы.
В период наблюдения у 7 пациентов из разных групп наблюдалось относительное (не выходившее за пределы референсных значений) снижение уровня кальция в крови через 7 дней после введения, это явление не было зарегистрировано у двух больных, которые принимали препараты кальция до и на протяжении всего исследования и у пациентки с гипер-кальциемией.
У трех пациентов из третьей группы (55 МБк/кг) через 2-4 недели после введения препарата наблюдалось двукратное увеличение уровня мочевины по сравнению с исходным. У двух пациентов из третьей группы на четвертой неделе наблюдения была выявлена печеночная токсичность I и II степени, выражавшаяся в кратковременном повышении уровня трансаминаз. Какого-либо влияния на другие биохимические показатели, включая уровень щелочной фосфатазы, выявлено не было.
Для более точной оценки безопасности препарата и его влияния на основные гематологические показатели планируется набрать дополнительное количество пациентов в группу III. К настоящему моменту, максимально переносимой дозировкой можно считать 55 МБк/кг, хотя дозолимитирующей токсичности достигнуто не было.
В результате лечения у 9 из 10 пациентов был достигнут стойкий паллиативный эффект, который выражался в длительном снижении болевого синдрома на 30% и более без увеличения количества потребляемых анальгетиков. В период до 10 дней после введения препарата все пациенты испытывали кратковременное усиление боли (длительностью 1-5 дней), выраженность этого явления была пропорциональна введенной активности. После разрешения этого явления наступало стойкое обезболивание. У 3 из 10 пациентов был зарегистрирован полный ответ в виде длительного отсутствия боли и отмены анальгетиков.
Феномен усиления боли в раннем периоде после РНT описан для большинства остеотропных РФП [6].
Выводы
Разработан новый, не имеющий мировых аналогов, остеотропный РФП для паллиативной помощи больным с метастазами в кости. ^^-золедроновая кислота — первый и единственный в мире препарат с двойным радиометаболическим действием. Tера-певтический эффект осуществляется за счет мощного бета излучения 188Re, а золедроновая кислота осуществляет не только доставку радионуклида, но и собственное метаболическое действие. Первый опыт клинического применения ^^-золедроновой кислоты показал сравнимую с другими остеотропными РФП эффективность и низкую токсичность. Запланировано продолжение исследований с целью более точного определения эффективности и безопасности этого препарата в сравнении с другими РФП.
Литература
1. Крылов В.В. Радионуклидная терапия у больных с метастатическими поражениями костей / В.В. Крылов, А.Ф. Цыб, Б.Я. Дроздовский // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2GG6. — T. 51, № 3. — С. 65—74.
2. Цыб А.Ф. Радионуклидная терапия самарием окса-бифором, Sm-153 при раке молочной и предстательной железы с метастазами в кости / А.Ф. Цыб, В.В. Крылов, Б.Я. Дроздовский и др. // Сиб. онкол. журн. — 2GG6. — № 3. — С. S—17.
3. Крылов В.В. Радионуклидная терапия в паллиативном лечении больных с метастазами в кости /
B.В. Крылов, А.Ф. Цыб, Б.Я. Дроздовский // Паллиативная медицина и реабилитация.—2GG5.—№ 3. —
C. 40—47.
4. Исакова М.Е. Проблема боли в онкологии // Русский медицинский журнал. — 2GGG. — T. S, № 17. — С. 723—726.
5. Liepe K. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases / K. Liepe, J. Kotzerke // Nucí Med. Commun. — 2GG7. — Aug. — № 2S (S). — Р. 623—30.
6. Модников О.П. Сиситемная лучевая терапия костных метастазов / О.П. Модников, В.В. Родионов и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2GG2. — T. 47, № 3. — С. 3S—44.
7. Silberstein E.B. EANM. EANM procedure guidelines for treatment of refractory metastatic bone pain / E.B. Silberstein, A.T. Taylor Jr // Eur. J. Nucl. Med. Mol Imaging. — 2003. — Mar. — № 30 (3). — P. 7—11.
8. Петриев В.М. Остеотропные радиофармпрепараты на основе фосфоновых кислот для лечения костных метастазов человека (обзор) / В.М. Петриев, Е.Л. Афанасьева, В.Г. Скворцов // Хим.-фарм. журн. — 2008. — Т. 42, № 5. — С. 82—90.
9. Волознев Л.В. Экспериментальная оценка функциональной пригодности радиофармацевтиче-
ского препарата 18!^е-золедроновая кислота / Л.В. Волознев, O.E. Клементьева, В.Н. Корсунский и др. // Молекулярная медицина. — 2013. — № 2. — С. 42—45.
10. Иванов В.Г. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями / В.Г. Иванов, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов и др. // Фарматека. — 2007. — Т. 152, № 18. — С. 23—28.
