CC BY
26X МЕЖДУНАРОДНЫЙ СИМПОЗИУМ ПО ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТАМ и ЗАБОЛЕВАНИЯМ ПЕЧЕНИ (СООБЩЕНИЕ 2).
9-13 апреля 2000 года в г. Атланта (США) состоялся очередной международный симпозиум по вирусным гепатитам. Начиная с 1972 года, когда ученые всего мира собрались на первый из этих симпозиумов в г. Сан-Франциско, эти международные форумы стали самыми значимыми событиями в мире вирусных гепатитов. Регулярно, с интервалом в 2-3 года, в различных городах Европы (Лондон, Рим), США (Хьюстон), Японии (Токио) прошли предыдущие девять симпозиумов. В работе десятого симпозиума приняло участие около 1600 ученых из 73 стран мира. Круг обсуждаемых вопросов был чрезвычайно широк и включал в себя рассмотрение таких проблем, как этиология и патогенез вирусных гепатитов; лабораторная диагностика; профилактика и лечение; поиск новых возбудителей, которые могут быть ассоциированы с возникновением гепатита. Были представлены новые данные, публикация которых в научных журналах ещё только планируется.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТИТА В. В настоящее время очевидно, что глобальный контроль за гепатитом В может быть достигнут только при осуществлении массовых программ вакцинации, охватывающих новорожденных детей, подростков и лиц, входящих в «группы риска». На каждом из девяти предшествующих симпозиумов вопросам вакцинопрофилактики гепатита В уделялось первостепенное внимание. Этот симпозиум также не стал исключением. На специальном пленарном заседании, обозначенном как «Глобальный контроль за гепатитом В при помощи иммунизации» выступили: Francis J.Mahoney; Drig-Shinn Chen; Mark A. Kane; Pierre Van Damme и R.Palmer Beasley. Основными итогами программ вакцинопрофилактики, проводимых в некоторых странах, можно считать не только значимое снижение заболеваемости острым гепатитом В , но и уменьшение числа регистрируемых случаев хронического гепатита и первичного рака печени.
По данным Всемирной Организации здравоохранения (R.E.Vryheid, M.A.Kane и N.Muller) из 211 стран и территорий мира 109 выполняют универсальную программу вакцинопрофилактики, включающую вакцинацию против гепатита В новорожденных детей и подростков. Из 89 стран, предоставивших информацию об охвате вакцинацией этих групп населения, 74 страны указали, что он составляет более 50%.
Особый интерес представляют данные по странам, где эта работа продолжается уже более 15 лет. Так например, в Италии (Da Villa and A. Sepe) на территории, гиперэндемичной по гепатиту В (Южная Италия, Afragola), реализация программы по вакцинации всех новорожденных осуществляется на протяжении 17 лет. Исходно (1987 год) заболеваемость гепатитом В составляла 63 случая на 100000 человек, через 5 лет после начала вакцинации -всего 1 на 100000, а в последние два года случаи острого гепатита В не зарегистрированы. Частота выявления HBsAg и анти-НВс в популяции в 1978 году составляла 13,4% и 66,9%, а в 1999 - 1,85 % и 22,8% соответственно. Снижение частоты носительства HBsAg произошло во всех группах населения. Кроме того, произошло уменьшение доли HBV-инфекции среди больных с хронической патологией печени (12,2% в 1999 году против 48% в 1982 году). По мнению авторов работы уменьшение уровня носительства HBV в популяции также приводит к снижению риска заражения невакцинированных лиц.
Близкие результаты по осуществлению массовых программ вакцинации были представлены исследователями различных стран. В Китайской Народной Республике (X. Zhu et. al.), охват вакцинацией всех новорожденных детей составляет 70,7%. В Амстердаме (JE van Steenbergen et al.) скрининг беременных женщин на наличие HBsAg и вакцинация всех новорожденных начаты в 1993 году. Реализация универсальной программы вакцинации детей и подростков в Румынии (I.P.Popa et al.) и на Тайване (Н.М. Hsu et al.) также продемонстрировала свою эффективность. Представляют интерес данные полученные исследователями из CDC (J. Copeland et al.) по анализу факторов, с которыми связан успех городских программ по вакцинопрофилактике новорожденных детей. Важнейшими из них оказались: число посещений медицинской сестры на дому и роды в частных роддомах.
Среди работ, посвященных вакцинопрофияактике, были представлены и результаты исследований, проведенных в России (М. Alexeeva et al., Якутия; I.Shachgildan et al., Москва, Екатеринбург; M.L.Nanchikeeva et al., Владимир). Вакцинация в нашей стране прежде всего сосредоточена на подростках, т.е на возрастной группе (13-17 лет) повышенного риска инфицирования вирусом гепатита В (возможный прием наркотических препаратов и начало половой жизни). Осуществление такой программы (г. Верхняя Пышма), наряду с вакцинацией новорожденных, позволило снизить показатели заболеваемости острым гепатитом В (I.Shachgildan et al.). Анализ результатов вакцинации 931 медицинского сотрудника центрального госпиталя г. Владимира вакциной "Эджерикс-В" установил, что через 3 года 92,9% провакцинированных лиц имели анти-HBs в протективных концентрациях (M.L.Nanchikeeva et al.).
Внимание исследователей из стран не эндемичных по гепатиту В сосредоточено на тактике вакцинации лиц, составляющих группы повышенного риска инфицирования вирусом гепатита В. В Голландии разработана и осуществляется программа по вакцинации наркоманов, гомосексуалистов, проституток (CJPA Hoebe et al). На необходимость вакцинации лиц, у которых зарегистрированы инфекции, передающиеся половым путем, указывает A. Khan (США). По мнению М. Pisu с соавторами, несмотря на то, что среди заключенных в тюрьмы США регистрируется повышенная заболеваемость гепатитом В, их вакцинация экономически неэффективна. Однако, учитывая социальное значение таких программ, их необходимо реализовывать.
Проведение вакцинации лиц из групп риска сложно в организационном плане, так как очень часто наталкивается на личное нежелание и безразличие к своему здоровью этого контингента. При работе с гомосексуалистами М. Shutten с соавторами сделали вывод, что когда мужчина-гомосексуалист понимает персональный риск, он имеет позитивное отношение к вакцинации, и думает, что хочет провакцинироваться против гепатита В. Вместе с тем, несмотря на то, что по данным D. MacKellar с соавторами 89% мужчин-гомосексуалистов регулярно обращаются к врачам, они не провакцинированы. Значительные успехи достигнуты в городе Сан-Диего при вакцинации лиц, составляющих группы высокого риска инфицирования. (R.Gunn et al.). Вакцинация против гепатита В проводилась как в медицинских учереждениях (клиники общего профиля, клиники для больных ИППП, подростковые клиники, училища), так и в немедицинских центрах (клубы геев и лесбиянок, центры реабилитации наркоманов).
Значительные результаты по защите от гепатита В могут быть достигнуты при регулярной вакцинации больных, получающих лечение хроническим гемодиализом. Так, в центре гемодиализа (F.Dubois et al., Франция) благодаря политике по вакцинопрофилактике на протяжении 20 лет (1977-1997) лиц, поступающих в центр, удалось ликвидировать заболеваемость острым гепатитом В и резко сократить количество носителей HBV.
По мнению многих исследователей больных хроническим гепатитом С необходимо вакцинировать против гепатита В и A. M.Durand с соавторами изучили результаты вакцинации (Engerix-B) 46 больных хроническим гепатитом С (средний индекс Кноделя - 5,7 +/- 3,4; серонегативных по HBsAg, анти-HBs и анти-НВс). В сравнении с «здоровыми» лицами (группа сравнения) поствакцинальные анти-HBs среди больных хроническим гепатитом С выявляли несколько реже (87% и 76% соответственно). Отмечена хорошая переносимость вакцины, а так же отсутствие изменений в уровнях концентрации вируса гепатита С в течение трёх месяцев, прошедших от начала вакцинации.
Продолжающаяся массовая вакцинация против гепатита В ставит перед исследователями вопрос о длительности поствакцинального иммунитета и о необходимости бустериммунизации. Изучению длительности (в течение 7 лет) поствакцинального иммунитета среди итальянских подростков посвящена работа Е. Tanzi с соавторами. При исследовании 355 детей (серонегативных no HBsAg, анти-HBs и анти-НВс) установлено, что через 7 лет после вакцинации 96% из них имели анти-HBs в концентрации более 10 МЕ/л, 3% - ниже 10 МЕ/л и у 1% зарегистрирован негативный результат. У 4 подростков выявлены ранее отсутствующие анти-НВс. Сделан вывод о наличии высокой защиты от гепатита В. Вместе с тем отмечено, что среди ранее провакцинированных лиц имеют место случаи бессимптомного гепатита В, который может быть идентифицирован только по выявлению анти-НВс. Эти и
другие данные (S.Goldstein; Y.Poovorawan с соавт.) позволили сделать вывод, что через пять лет после завершения полного цикла вакцинации можно не проводить бустерного введения вакцины.
Несмотря на высокую иммуногенность вакцинных препаратов, регистрируется гетерогенность иммунного ответа. По мнению исследователей из Израиля (M.S.Green et al.) некоторые поведенческие и генетические факторы ухудшают иммунный ответ. К этим факторам относят: мужской пол, более старший возраст, избыточный вес, а также наличие генов: HLA В8, DRB3, DQB2. Для усиления иммуногенных свойств к коммерческим вакцинным препаратам добавляют различные новые адьюванты (I.Desombere et al.) и иммуностимулирующие препараты (P.J. Payette et al.).
Одним из важных направлений в вакцинопрофилактике гепатита В является разработка лечебных вакцин, которые помимо антигенных детерминант, кодированных S геном HBV, также содержат белки, кодированные pre-S зонами. При испытании такого препарата H.Senturk с соавторами продемонстрировали его эффективность. Так из 25 больных хроническим гепатитом В у 6 наблюдалось исчезновение ДНК HBV. Преставляется важным, что использование таких вакцин не вызывает образование мутантных форм по "а" детерминанте HBsAg и регистрируемая вариабельность ДНК HBV не коррелирует с уровнем ответа на проводимую вакцинацию (P.Soussan et al.).
В рамках научной программы состоялся сателлитный симпозиум фирмы "SmithKline Beecham" - «Ликвидация угрозы гепатита А и В», на котором выступили ведущие исследователи мира, занимающиеся проблемой вакцинопрофилактики вирусных гепатитов.
Fransis Andre рассмотрел вопросы эффективности вакцинопрофилактики гепатита В. Результаты многочисленных работ по применению рекомбинантных вакцин ("Engerix-B" и "Recombivax -HB/HB-Vax П) свидетельствуют о том, что 95,8% и 94,3% провакцинированных лиц отвечают выработкой anti-HBs в протективных концентрациях (> 10 МЕ/л.). Fransis Andre отметил: наличие протективного уровня anti-HBs обеспечивает защиту не менее 15 лет; наличие устойчивой иммунологической памяти к HBsAg ведет к ускоренному ответу при новом контакте с вирусом; снижается активность передачи вируса гепатита В среди невакцинированньгх лиц в популяции, в которой проводится массовая вакцинопрофилактика гепатита В. По его мнению, основными направлениями дальнейших исследований являются: изучение "эскейп мутантов" вируса гепатита В (несмотря на то, что они пока не имеют важного эпидемиологического значения при реализации программ вакцинопрофилактики гепатита В); создание улучшенных вакцин (с дополнительными антигенными детерминантами) и более экономически выгодных комбинированных вакцинных препаратов.
Изучению роли иммуногенности вакцин против гепатита В в создании иммунной памяти организма был посвящен доклад исследователя из Швейцарии Stephan Oehen. Экспериментально выявлена связь между специфической лимфопролиферацией (Т-клеточная активность), гуморальным ответом in vivo (anti-HBs IgG) и иммунной памятью. У лиц, первично ответивших на вакцинацию выработкой антител в более высокой концентрации (> 1000 МЕ/л), anti-HBs сохраняются дольше.
Проблему длительности защиты от гепатита В с точки зрения клинического значения рассмотрел Pierre Van Damme. По его мнению, лица, ответившие выработкой антител на полный цикл вакцинации, и даже те из них, у кого в последующие годы anti-HBs исчезают, по крайне мере в течение 15 лет защищены от клинически значимой HBV-инфекции. Из этого следует вывод, что иммунокомпетентные лица не нуждаются в бустериммунизации. В то же время, лицам с ослабленным иммунитетом, как только у них концентрация антител становится ниже 10 МЕ/л, должна быть введена дополнительная доза вакцины.
Вопросам изучения риска заражения вирусом гепатитом А и В туристов был посвящен доклад Jane Zuckerman. Основными факторами риска заражения являются для гепатита В: оказанная туристу медицинская помощь нестерильным медицинским инструментарием и переливание крови, непроверенной на наличие HBV и HCV; косметические услуги; половые контакты (сексуальный туризм); для гепатита А: употребление контаминированных вирусом продуктов питания и низкая санитарная культура. В 1998 году более 9 тысяч европейских
туристов заболели гепатитом А и В. Исходя из этого, вакцинация против гепатита А и В обязательна для туристов, отправляющихся в страны, неблагополучные по вирусным гепатитам.
Заключительный доклад, сделанный американским ученым Raymond S Koff, был посвящен возможности применения комбинированой вакцины против гепатита А и В «Twinrix", содержащей 720 EL.U инактивированных частиц HAV и 20 мг рекомбинантного HBsAg. Трехкратное введение вакцины (О, 1 и 6 месяцев) обеспечивает стойкое развитие поствакцинального иммунитета. Спустя 4 года после вакцинации 100% провакцинированных лиц имели антитела к вирусу гепатита А и 95% против HBsAg.
Таким образом, выступления на пленарных и секционных заседаниях симпозиума, а также материалы, опубликованные в сборнике тезисов, подтвердили, что вакцинопрофилактика гепатита В и А - магистральный путь в достижении контроля за этими массовыми заболеваниями человечества.
М.И.Михайлов, Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН.
HCV-ИНФЕКЦИЯ. Проблеме HCV-инфекции было посвящено 60 докладов и 250 стендовых сообщений, в которых рассматривались актуальные вопросы молекулярной биологии вируса, проблемы противовирусного иммунитета, патогенеза инфекции, эпидемиологии и антивирусной терапии. На симпозиуме присутствовали ученые - авторы первых работ по изучению HCV и гепатита С - Houghton M., Prince A.M. и Feinstone S.M. и многие другие известные исследователи.
За истекшие 10 лет после открытия HCV были получены основные сведения о строении вируса, его генома и белков. Но до сих пор не выяснены два актуальных вопроса молекулярной биологии вируса: проникновение в гепатоцит и механизм ускользания от иммунного контроля, от решения которых во многом зависит успех борьбы с инфекцией. Этим проблемам биологии HCV были посвящены доклады Rice С. (США), Miyamura Т, (Япония), Prince A.M. и соавторов (США). Существуют два кандидата на роль рецептора для HCV - CD81 и рецептор для липопротеинов низкой плотности (рЛНП). В модельных экспериментах на культуре клеток показана возможность связывания оболочечных белков с большой внешней петлей CD81, но процесс слияния цитоплазматической мембраны и оболочки вируса, вероятно, рН-зависим. Учитывая, что CD81 встречается в плазматической мембране клеток многих тканей человека, кажется маловероятной его роль как истинного рецептора для HCV. Возможно, он выполняет функцию корецептора. Давно уже было обращено внимание на низкую удельную плотность вирусных частиц в сыворотке крови, что связано с ассоциацией вируса с липопротеинами низкой (ЛНП) и очень низкой плотности. Поверхность гепатоцитов покрыта рЛНП, что связано с функцией клеток печени. Анализ выделенного комплекса HCV- ЛНП показал, что он стабилен и не диссоциирует при обработке антивирусными антителами с высокой авидностью (Prince A.M. и соавторы). Возможно, что комплекс вируса с ЛНП позволяет HCV «избегать» нейтрализующих антител, В модельных экспериментах клетки, содержащие рЛНП, эффективно поглощали комлекс HCV-ЛНП. Поглощение резко снижалось при 0 градусов по Цельсию. Экспериментально показано, что как HCV, так и Е1 и комплекс Е1Е2 ассоциируют с липопротеинами в эквимолярном соотношении и даже с одной липидной эмульсией без апопротеина В.
Следующий интригующий вопрос молекулярной биологии вируса - роль гипервариабельного участка 1 (HVR1) оболочечного белка Е2. С быстрой изменчивостью данного района, приводящей к появлению новых квазивариантов, связывают развитие персистентной инфекции. Одной из первых эту гипотезу выдвинула P. Farci. На симпозиуме были доложены результаты эксперимента сотрудников Национального института здоровья США Bukh J. и соавторов по инфекционности вируса, лишенного HVR1. Авторам удалось получить клоны HCV, где белок Е2 не содержал район HVR1, но имел нативную конформацию. Этим клоном внутрипеченочно заразили шимпанзе, у которой через 37 недель появились вирус-специфические антитела и еще через 3 недели вирусная РНК. Шимпанзе имела также обычный Т-клеточный ответ. Первые 7 недель титр РНК был не более 10 GE/ml, затем на 8-13 неделе
