CC BY
28
УДК 543.422.25
А.Н. Лобов, Л. И. Власова, Н. З. Байбулатова, Л.В. Спирихин
Установление структуры новых производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты методами ЯМР
Институт органической химии УНЦ РАН 450054 Уфа, просп. Октября, 71; факс: (3472) 35-60-66; e-mail: [email protected] Бирская социально-педагогическая академия 452453, г. Бирск, ул. Интернациональная, 10; факс: (34714) 2-64-55; е-mail: [email protected]
Изучено строение ряда новых производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты методами ЯМР. Анализ характеристик спектров 4Н и 13С показал, что взаимодействие гидробромида скополамина с вторичными аминами (пиперидин, морфолин и Ь-пролин) приводит к модификации остатка троповой кислоты, с сохранением 6Д 7^-эпокситропанового скелета.
Ключевые слова: 8-азабицикло[3.2.1]октан, 6Д7у8-эпокситропановый скелет, спектры ЯМР, скопиновые эфиры З-(^-пиперидинил)-, 3-(И-морфолино)- и 3-(2-пирролидиноилокси)-2-фе-нилпропионовых кислот, скопиновый эфир 2-фенилпропен-2-овой кислоты.
История исследования конфигурации тро-пановых алкалоидов насчитывает около полувека. Первые сообщения об установлении сте-реохимической структуры скополамина появились в начале 1950-х гг., когда независимо друг от друга три группы исследователей 1-3 путем химических трансформаций определили конфигурации скополамина (1) и ряда его производных: скопина (2) и скополина (3). Дальнейшее изучение строения тропановых алкало-
идов физико-химическими методами подтвердило предложенную структуру 4-5.
Алкалоиды и их синтетические аналоги, содержащие тропановый (8-азабицикло[3.2.1]-октановый) скелет, обладают широким спектром физиологической активности (анальгези-рующей, гипотензивной, антипаркинсоничес-кой и л-холинолитической) и находят применение в медицинской практике 6-8.
С целью получения производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты гидробромид скополамина нагревали 7 ч при 120 оС со вторичными аминами (пиперидином, морфолином и ¿-пролином). Взаимодействие гидробромида 1 с пиперидином и морфолином дает скопиновые эфиры 3-(М-пиперидинил)- (4) и 3-(^-морфолино)-2-фе-нилпропионовой кислоты (5). Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина. Взаимодействие с ¿-пролином протекает как этерификация и дает скопиновый эфир 3-(2-пирролидиноилок-си)-2-фенилпропионовой кислоты (6) с сохранением оптической активности.
N
/
Me
N
/
Me
OH
HO
Me
N
/
3
2
Дата поступления 09.03.07
г
R= -N
V
4 ^^ 5
4, -N O 5,
\_/
H N' H
Структура соединений установлена методами спектроскопии ЯМР. Отнесения сигналов в спектрах ЯМР 1H и 13C производились на основании комбинации двумерных методик 1H-1H-COSY и 1Н-13С HETCOR. Анализ спектров ЯМР 13C показывает, что модификация исходного соединения 1 прошла по остатку троповой кислоты, о чем свидетельствует изменение химических сдвигов (х.с.) сигнала С11 для 4 AS = —1.83 м.д, для 5 AS = —2.47 м.д и для 6 AS = 0.89 м.д относительно скополами-на. Метиленовые протоны при C11 углеродном атоме сохраняют диастереотопность, причем геминальная константа 2J11a-11b отражает характер гетероатома 9 в а-положении, так для соединений 4 и 5 она составляет 12.5 и 12.6 Гц, а для соединений 1 и 6 - 10.8 Гц и 9.9 Гц соответственно. Сигналы заместителей R появляются в типичной для них области.
Сигналы протонов и углеродов тропанового скелета соединений 4, 5, 6 претерпевают незначительные изменения относительно исходного соединения 1. Сигналы протонов всех соединений при C3 характерно сдвинуты в слабое поле (Sh = 4.80-5.10 м.д и 8C = 66.30-66.70 м.д) относительно неэтерифицированного модельного соединения10. Триплетная форма сигнала и величина константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) (3/3-2а(4а) = 5.0-5.4 Гц) свидетельствует об а-ориентации сложноэфирной группы при C3 11. Значения КССВ 3/1(5)-4р(2р),
3Лр(4р)-3 порядка °.1-2.° и 3j3-2а(4а)Ъ 3j1(5)- 2а(2р) равные 4.0-5.5, указывают на искажение кон-формации кресла и уплощение С1-С2-С3-С4-С5 крыла 4. КССВ 2/2а-2р и 2/4а-4р = 15.3 Гц также отклоняются от значений 2J идеального кресла в циклогексане (12.2 Гц) 12. Обращение х.с. (8ax > 8eq) протонов во втором и четвертом
положениях, нетипичное для пиперидинового кольца, связано c магнитно-анизотропным влиянием С1—С7 и С5—С6 связей 4' 9. Сохранение эпоксидного цикла при атомах С6 и С7 подтверждается х.с. (8С6(с7) ~ 58—59 м.д), а на экзо-положение эпоксида указывает тот факт, что сигналы протонов при С6 и С7 (дублеты, 3/б-7 = 3.0) не содержат наблюдаемой ви-цинальной КССВ (J3 ~ 0.1 Гц) с мостиковыми протонами при C1 и C5, что характерно для протонов в епёо-положении 13.
Для соединений 1, 4, 5, 6 в спектрах ЯМР 1H и 13C наблюдается магнитная неэквивалентность C1/C2/C7 и C5/C4/C6 углеродных атомов и присоединенных к ним протонов. Без установления абсолютной конфигурации соединений 4, 5, 6 невозможно установление диастереотопного отношения между C1/C2/ C7 и C5/C4/C6, поэтому в этом отношении нумерация произвольна 14. В приведенном для сравнения спектре соединения 7 магнитная неэквивалентность отсутствует, что связано с исчезновением хирального центра при С10 углеродном атоме.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР и С записаны на импульсных спектрометрах «Bruker» AM-300 и AMX-300 с рабочими частотами 300.13 и 75.45 МГц. Химические сдвиги даны в м.д относительно ТМС. Использовались дейтери-рованные растворители: CDCl3, DMSO-d6, CD3OD с добавлением 1—2 % тетраметилсила-на в качестве внутреннего стандарта. Режимы съемок подбирались для получения максимального разрешения. Эксперименты DEPT-145, COM, ^^H-COSY, *H-13C HETCOR
6
7
были выполнены с использованием стандартных пакетов программ спектрометров.
Скопиновый эфир 2-фенил-3-аминопро-пионовой кислоты (1). [а]20° — 16.6 + 0.1 (с 0.69, ЕШН). Спектр ЯМР (СОС13, 8, м.д.): 1.34 ( уш.д, 1Н, Н2Р, 2/ = 15.3); 1.59 (уш.д, 1Н, Н4Р, 2] = 15.3); 2.04 (ддд, 1Н, Н2„, 2/ = 15.3,23/2„-1 = 4.0, 3/2„-3 = 5.4); 2.13 (ддд,
1Н Н4ш 3 = 15.3, 3 4а-3 = 5.4, Ла-б = 3.9);
2.46 (с, 3Н, N^3); 2.68 (д, 1Н, Н7Р, = =3.0); 2.98 (дд, 1Н, Н1, ^^ = 4.0, З^р = = 1.9); 3.12 (дд, 1Н, Н5, 35-4« = 3.9, З^р = 2.0); 3.38 (д, 1Н, Н6Р, 336р-7р = 3.0); 3.75 (дд, 1Н,
H10, 3310-11а = 5.1, 3310-11Р = 8.7); 3.81 (дд, 1H,
Нца, 3310-11а = 5.1, 23ца-11р = 10.8); 4.16 (дд, 1Н, Н11р, 33ю-цр = 8.7, 2311а-11р = 10.8); 5.03 (т, 1Н, Н3, 333-2а(4а) = 5.4); 7.20-7.35 (м, 5Н, РЬ). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 30.41 (С-2); 30.42 (С-4); 41.61 (NCH3); 54.15 (С-10); 55.94 (С-1); 56.51 (С-5); 57.69 (С-7); 57.69 (С-6); 63.50 (С-11); 66.30 (С-3); 127.47 (р-СРЬ); 127.81 (т-СРЬ); 128.71 (о-СРЬ); 135.54 (г-СРЬ); 171.48 (С-9).
Скополин (3). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 1.10-1.12 (м, 1Н, Нзр ); 1.35 (дддд, 1Н,
Н7в , 23 = 13.5, 337Р -6 = 4.1, 337Р -5р = 1.9, 337Р -1 =
=2.0); 1.82 (дд, 1Н, Н7„, 23 = 13.5, ^„^ = =3.7); 2.29 (д, 1Н, Н5а, 23 = 12.0); 2.51 (с, 3Н, NCH3); 2.85-2.91 (уш.с, 1Н, Щ); 3.30-3.37 (уш.с, 1Н, ОН); 3.60 (дд, 1Н, Н4, = 4.1,
334-3Р = 4.1); 3.80 (с, 1Н, Н2„); 4.17 (уш.т, 1Н, 336-7Р = 4.1, 336-5р = 4.2); 1.38-1.44 (уш.с, 1Н, Н3р ). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 27.51 (С-7); 30.23 С-5); 56.18 (С-1,С-5); 33.66 ^СН3); 61.30 (С-1); 63.95 (С-4); 74.15 (С-2); 75.27 (С-6); 83.43 (С-3).
Скопиновый эфир 3-(М-пиперидинил)-2-фенилпропионовой кислоты (4). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 1.41 (м, 2Н, Н4); 1.42 (уш.д, 1Н, Н2Р, 23 = 15.3); 1.53 (м, 4Н, Н3 и Н5); 1.58 (уш.д, 1Н, Н4а, 23 = 15.2); 2.03 (ддд, 1Н, Н2а, 23 = 15.3, 332а-1 = 4.1, ^^ = =5.5); 2.10 (ддд, 1Н, Н4„, 23 = 15.2, = =5.5, 334а-5 = 4.1); 2.35 (дт, 2Н, Н2ах и Н6ах, 3 = 11.4, 33 = 5.7); 2.48 (м, 2Н, H2eq и H6eq, 23 = 11.4); 2.49 (с, 3Н, NCH3); 2.50 (дд, 1Н, Нц„, 3310-11а = 4.6, 23ца-11р = 12.6); 3.04 (дд, 1Н, Н1, 331-2а = 4.1, 3Л-2Р = 1.9); 3.13 (д, 1Н, Н7р, 337р-6р = 3.0); 3.14 (дд, 1Н, Н5, 35-4« = 4.1,
335-4Р = 2.0); 3.16 (дд, 1Н, Н11р, 33ю-11р = 10.2, 23ца-11р = 12.6); 3.60 (д, 1Н, Н6Р, 3%7р = 3.0); 3.76 (дд, 1Н, Ню, 33ю-11„ = 4.6, 33ю-цр = 10.2); 4.98 (т, 1Н, Н3, 333-2а(4а) = 5.5); 7.20-7.35 (м, 5Н, РЬ). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 24.11 (С-4'); 25.85 (С-3'); 30.56 (С-2); 30.84 (С-4); 41.93 ШСН3); 50.23 (С-10); 54.61 (С-2');
56.15 (C-1); 56.39 (C-5); 57.67 (C-7); 57.75 (C-6); 61.67 (C-11); 66.26 (C-3); 127.32 (p-CPh); 127.66 (m-CPh); 128.56 (o-CPh); 135.54 (i-CPh); 171.94 (C-9).
Скопиновый эфир 3-(М-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты (5). Спектр ЯМР (CDCl3, 8, м.д.): 1.41 (уш.д, 1H, H2p, 2/=15.4); 1.60 (уш.д, 1H, Щр, 2J = 15.2); 2.10 (ддд, 1H, H2a, 2J = 15.4, 3J 2a-1 = 4.0, 3J2a-3 = =5.4); 2.18 (ддд, 1H, H4„, 2J = 15.2, ^-3 = =5.5, 3J 4a-5 = 3.9); 2.43 (дт, 2H, H2ax и H6ax, CH2N, 2J = 10.5, 3J = 4.8); 2.50 (с, 3H, NCH3);
2.56 (дд, 1H, H11a 3j 10-11a = 5.0, 2J11a-11p =
= 12.5); 2.57 (дт, 2H, H2eq и H6eq, CH2N, 2J = = 10.5, 3J = 5.0); 3.01 (д, 1H, H7P, 3J6p-7p = =2.97); 3.06 (дд, 1H, Hb J^« = 4.0, 3J1-2P = =2.0); 3.17 (дд, 1H, H5, Js-4„ = 3.9, J^p = 1.9);
3.18 (дд, 1H, H1^ J10-11 в = 10.1, J11a-11P =
= 12.5); 3.44 (д, 1H, H6p, 3J6p-7p = 2.97); 3.66 (дд, 4H, H3 и H5, CH2O, 3J = 4.8, 3J = 5.0); 3.75 (дд, 1H, H10, 3J 10-11a = 5.0, J10-11P = 10.1); 4.99 (т, 1H, H3, 3J3-2a = 5.4, 3J3-4« = 5.5); 7.20-7.35 (м, 5H, Ph). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 8, м.д.): 30.56 (C-2); 30.85 (C-4); 42.13 (NCH3); 53.67 (C-2', C-6'); 55.92 (C-1); 49.89 (C-10); 56.20 (C-5); 57.85 (C-7); 57.93 (C-6); 61.03 (C-11); 66.33 (C-3); 66.80 (C-3', C-5'); 127.54 (p-CPh); 127.62 (m-CPh); 128.68 (o-CPh); 135.03 (i-CPh); 171.53 (C-9).
Скопиновый эфир 3-(2-пирролидино-илокси)-2-фенилпропионовой кислоты (6). [a]20D - 47.3 (с 0.69, EtOH). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 8, м.д.): 1.47 (уш.д, 1H, H2p, 2J=15.3); 1.62 (уш.д, 1H, H4p, 2J=15.2); 1.671.77 (м, 2H, H4'a и H4'p); 1.87 (м, 1H, Hy«); 2.05 (м, 1H, H3'p); 2.15 (ддд, 1H, H2„, 2J=15.3, 3J 2a-1=4.0, 3J2a-3=5.0); 2.13 (ддд, 1H, H4a, 2J=15.2, 3J4a-3=5.0, 3J4a-5=3.9); 3.01 (дт, 1H,
H5'a 2J5'a-5'p=11.3, 3j5'a-4'a(4'p)=7.3); 3.15 (дт, 1H, H5'P, 2j5'p-5'a=11.3, 3j5'a-4'a(4'p)=6.7); 3.40
(дд, 1H, H1, 3J1-2a=3,9, 3J1-2p=2,0); 3.46 (дд, 1H, H5, J5-4a=3.9, 3J5-4p=1,9); 3.66 (д, 1H, H6p, 3J6p-7p=3.2); 3.34 (д, 1H, H7p, 3J7p-6p=3.2); 3.68 (дд, H10, H10, 3J 10-11a=5.6, 3J10-np=9.0); 3.78 (дд, 1H, H2', 3J2'-3'p=8.7, 3J2'-3'a=6.2); 3.90 (дд, 1H, HUa, 3J 10-11a=5.6, 2J11a-11p=9.9); 3.90 (дд, 1H, Hup, 3J10-np=9.0, 2Jna-11p=9.9); 4.80 (т, 1H, H3, 3J3-2a(4a)=5.0); 7.20-7.35 (м, 5H, Ph).
Спектр ЯМР 13C (CD3OD, 8, м.д.): 25.16 (C-4'); 25.56 (C-2); 25.67 (C-4); 30.42 (C-5'); 30.10 (NCH3); 47.00 (C-3'); 53.76 (C-1); 54.08 (C-5); 55.70 (C-10); 56.20 (C-6); 59.04 (C-7); 59.19 (C-6); 62.50 (C-1'); 64.39 (C-11); 64.74 (C-3); 128.92 (p-CPh); 129.37 (m-CPh); 130.00 (o-CPh); 137.36 (i-CPh); 172.60 (C-9); 174.33 (COO).
Скопиновый эфир 2-фенилпропен-2-овой кислоты (7). Спектр ЯМР (CDCl3, 8, м.д.): 1.66 (уш.д, 2H, H2P и H4P, 2J=15.5); 2.22 (ддд,
2H H2a и H4a 2j=15.5, 3j2a-1=3j4a-5=4.0
3J2a-3=3J4a-3=5.6 3J2„-1=3J4«-5=4.0); 2.54 (с, 3H, NCH3); 2.98 (дд, 2H, Hi и H5, 3J 1-2a= J5-4a= 4.0, 3J1-2„=3Js-4p=2.0); 3.38 (с, 2H, H6P и H7P); 5.16 (т, 1H, H3, 3Ja
-2a(4a) 5.
6); 5.86 (д, 1H, Н11ш J11a-11P= 1.3); 6.34 (д, 1H, H11P, J 11a-11R = 1.3); 7.35 (c, 5H, Ph). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 8, м.д.): 30.93 (C-2, C-4); 42.10 (NCH3); 56.18 (C-1, C-5); 57.91 (C-6, C-7); 66.68 (C-3); 126.88 (C-11); 127.72 (p-CPh); 127.95 (rn-CPh); 128.18 (o-CPh); 136.65 (i-CPh); 141.69 (C-10); 165.27 (C-9).
Литература
1. Meinwald J. // J.Chem. Soc.- 1953.- P. 713.
2. Cookson R.C. // Chem. Ind.- 1953.- P. 337.
3. Fodor G. // Nature.- 1952.- № 170.- P. 278.
4. Mandava N. and Fodor G. // Canad. J. Chem.-1968.- V. 46, № 17.- P. 2761.
5. Pauling P. and Petcher T. J. // Chem. Commun.- 1969.- P. 1001.
6. Litvinov V. P. // Chem. Heterocycl. Compound.- 2002.- V. 38.- P. 9.
7. Gu X.-H., Zong R., Kula N. S., Baldessarini R. J., Neumeyer J. L.. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.- V. 11.- P. 3049.
8. Blicke F. F., Gould W. A. Synthesis of 2-Azetidinones (p-Lactams).// J. Org. Chem.-1958.- V. 23.- P. 1102.
9. CaMHTOB ro. to. // XrC.- 1978.- № 12.-C. 1587.
10. Payo-Hill A. L., Sarduy R. Dominguez and all. // Phytochemistry.-2000.- V. 54.- P. 927.
11. El-Imam Y. M. A., Evans W. C., Grout R. J., Ramsey K. P. A. // Phytochemistry.-1987.-№ 17.- P. 171.
12. Anet F. A. L. // J. Am. Chem. Soc.- 1963.-V. 84.- P. 1053.
13. Al-Said M. S., Evans W. C., Grout R. J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1.- 1986.- P. 957.
14. R. Duran-Patron, O'Hagan D., Hamilton J. T. G., Wong C. W.. // Phytochemistry.- 2000.-№ 53.- P. 777.
