CC BY
8
�армацевтических производств, как правил, характерны небольшой объем выпуска конечных продуктов, широкая номенклатура ЛС и промежуточных продуктов синтеза, прерывистый и многостадийный характер технологического процесса, периодичность годового производства, небольшая продолжительность завершающих стадий получения фармакопейных веществ. В связи с этим воздействию ЛС подвергается небольшое число работающих, причем продолжительность их контакта с фармакологическими препаратами не превышает 20—50 % рабочей смены, а общая продолжительность воздействия составляет нередко не более 1—2 мес в год.
Таким образом, с одной стороны, в условиях малотоннажных производств ЛС практически невозможно внедрить традиционные для химической промышленности профилактические мероприятия (автоматизация, механизация, герметизация технологических процессов, применение автоматических сигнализаторов концентраций и др.), с другой — особенности технологического процесса на химико-фармацевтических производствах существенно снижают суммарную экспозицию вредного вещества по сравнению с другими отраслями промышленности. Кроме того, в связи с небольшим количеством работающих облегчается динамический контроль за состоянием их здоровья, а непродолжительность основных технологических стадий и малые объемы выпускаемых веществ позволяют минимизировать или полностью исключить контакт работающих с ЛС путем применения средств индивидуальной защиты, проведения технологических операций в герметичных боксах и др.
Необходимо также отметить, что промышленному выпуску ЛС предшествуют разносторонние исследования биологических и токсических свойств в эксперименте на животных и испытания в клинических условиях. Это позволяет существенно сократить объем токсикологических исследований по обоснованию гигиенических нормативов, а также использовать результаты доклинических экспериментальных и клинических разработок для прогнозирования значений пороговых доз и концентраций ЛС, а также определения направлений гигиенической регламентации (отказ от нормирования, ускоренное обоснование ПДК, установление временного гигиенического норматива, проведение исследований по полной схеме гигиенического нормирования с установлением порога хронического действия).
Основными критериями при определении направлений и объема исследований по гигиеническому нормированию ЛС могут служить: характер фармакологического и токсического действия, токсичность и фармакологическая активность, годовой объем производства и количество занятых работающих, принадлежность ЛС к фармакологической группе, хорошо изученной в токсико-лого-гигиеническом отношении.
Очевидна нецелесообразность исследований по гигиеническому нормированию ЛС, попадание ко-
торых в воздух рабочей зоны в виде паров и аэрозолей исключено в силу их физико-химических свойств. Нецелесообразным является также гигиеническое нормирование чрезвычайно опасных ЛС, выпускаемых в небольших количествах (годовой объем производства до 200 кг). В отношении таких ЛС необходимо выносить решение о полном исключении контакта работающих с ве-ществом.
Сокращение исследований по обоснованию ПДК возможно при наличии у ЛС избирательного раздражающего или аллергизирукнцего действия. Применение ускоренных методов для установления ПДК оправдано также в случае принадлежности ЛС к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную величину ПДК (ускоренное нормирование по аналогии).
Полный объем токсикологических исследований с проведением хронического эксперимента, по нашему мнению, необходим только для ЛС, подлежащих широкому внедрению в практику (годовой объем производства свыше 5 т, число занятых рабочих более 30) и относящихся к фармакологическим группам, для представителей кото- * рых не установлены ПДК в воздухе рабочей зоны. Гигиеническое нормирование на основе хронических токсикологических исследований целесообразно также при наличии данных о способности изучаемого ЛС вызывать отдаленные эффекты. На период, предшествующий проектированию производства вышеуказанных ЛС, устанавливается ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ), причем для веществ с ОБУВ более 0,1 мг/м3 временный гигиенический норматив по согласованию с органами Государственного санитарно-эпидемиологического надзора может закладываться в проектные решения.
Важную роль в оценке потенциальной опасности ЛС, определении направлений и объема исследований по гигиенической регламентации играют расчетные и экспресс-экспериментальные методы прогнозирования гигиенических нормативов.
Рассматривая место и задачи методов прогнозирования в системе гигиенического нормирования ЛС, важно отметить, что в конечном итоге их применение должно быть направлено на оптимизацию процесса принятия решений на каждом этапе токсиколого-гигиенической оценки: выбора доз и концентраций для экспериментального исследования, оценки потенциальной опасности, установления ОБУВ, обоснования ПДК по подобию ранее нормированных аналогов. При этом применение методов прогнозирования устраняет необходимость интуитивного манипулирования с той частью информации, с которой можно обращаться разумно и определенно.
В настоящее время в фармакологии и токсикологии нашли применение разнообразные внеэкс-периментальные и экспресс-экспериментальные методы прогнозирования. Однако в связи с относительно небольшой численностью ЛС, нормированных в воздухе рабочей зоны, многие из этих методов неприменимы на современном этапе развития проблемы гигиенического нормирования ЛС. Более обнадеживающие перспективы связаны с разработкой ускоренных методов, основанных на корреляциях между ПДК ЛС и пара-
метрами острой токсичности, кумулятивными свойствами, порогами острого действия, а также показателями фармакологической активности. Кроме того, принимая во внимание, что ЛС, как правило, присутствуют в воздухе в виде аэрозолей, интересно изучить корреляционные связи между ПДК промышленных аэрозолей, включая <к ЛС, и параметрами их токсикометрии. Данный подход аргументируется принципиальным сходством механизмов поступления аэрозолей в организм, их накопления и выведения из организма. Кроме того, многие промышленные вредные вещества по механизму биологического действия идентичны ЛС (например, фосфороор-ганические соединения, соли металлов и др.).
Исходя из вышеизложенного, нами были сформированы две выборки исследуемых веществ. В первую вошли все ЛС, нормированные в воздухе рабочей зоны (сердечно-сосудистые, гормональные, действующие на центральную нервную систему и др.), кроме препаратов, нормированных по аллергизирующему или антимикробному действию. Вторую выборку составили промышлен-ные аэрозоли, для которых имелись сведения о параметрах острой токсичности, кумулятивных свойствах, зоне специфического действия, порогах острого и хронического действия, а также утвержденных ПДК в воздухе рабочей зоны.
На первом этапе исследований были проанализированы связи между значениями среднесмер-тельных доз (в мг/кг) вредных веществ и ЛС при внутрибрюшинном (в/бр), внутрижелу-дочном (в/ж), подкожном (п/к) и внутривенном (в/в) введении. В результате анализа были получены уравнения, предназначенные для выбора доз ЛС в остром опыте при переходе от одного пути введения к другому:
ЬО50 в/ж=0,87-1д ЬО50 в/бр+0,78
(/•=0,88; л=331) Ь05о в/ж=0,77-1й ЬЭм п/к+0,77 (/■=0,85; п= 160) * ^ ЬЭ5о в/ж=0,66-^ ЬО50 в/в+1,41
(/•=0,85; п= 160) ЬО50 в/бр=0,89-1й ЬО50 в/ж—0,13 </•=0,88; п=331).
Необходимо отметить, что диапазон различий между смертельными дозами ЛС при разных путях введения в ряде случаев позволяет ориентировочно оценивать особенности кинетики и ток-сикодинамики исследуемого вещества. В частности, при относительно больших различиях в значениях смертельных доз при пероральном и внутрибрюшинном введении (свыше 3-кратного) можно предположить, что вещество разрушается (плохо всасывается) в желудочно-кишечном тракте или оказывает выраженное местное раздражающее действие. ^ Для планирования исследований ингаляционной токсичности ЛС могут использоваться уравнения, полученные при анализе связей между смертельными концентрациями (в мг/л), порогами острого действия при ингаляционном (в мг/м!), внутрибрюшинном и пероральном (в мг/кг) поступлении:
^СЦо=1,04-^ 1ЛЭ50 в/ж—2,71 (/-=0,67; 5=0,802; /1=301)
СЬ5о=0,91 ЬО50 в/бр—1,97 (/•=0,68; 5=0,755; л=136) 18 Утас=0,7-1д ЬЭи в/бр+0,06 (г=0,55; 5=0,785; /1=124) итас=0,91 ЬО50 в/ж—0,63 (г=0,61; 5=0,776; л=365) ^ итас =0,72-12 итас в/бр+0,05
(г=0,65; 5=0,603; /1=15) 1дШ1ас=1,02-1дитас в/ж+0,10 (/-=0,71; 5=0,790; /1 = 43).
Существенный интерес представляет зависимость порогов острого ингаляционного действия ЛС от минимальных значений суточных терапевтических доз (МСТД, в г):
ишас=0,65-1е МСТД+1,75 (г=0,76; 5=0,350; /1=66).
Одновременно нами были установлены количественные соотношения между порогами хронического действия ЛС при ингаляционном воздействии (в мг/м3), итас) МСТД, высшими суточными терапевтическими дозами (ВСТД), зоной специфического действия:
>8 1^^=0,61 Ышас+0,36-1й МСТД—0,27
(/•=0,83; 5=0,465; л=36) ^ ЫтсЬ=0,82Х итас+0,36-1й ВСТД-0,78 (/-=0,82; 5=0,477; л=36) ^ итсЬ=0,71 - МСТД+0,82 (/•=0,78; 5=0,504; л=36) Ытс(1=0,74 Ытас—0,83-1ё 0.46 (/•=0,92; 5=0,322; л=36).
Проведенный анализ не выявил существенных связей между Ь1тс11 ЛС и значениями их смертельных доз, а также степенью выраженности кумулятивных свойств, что может быть обусловлено относительно небольшим числом соединений в исследованной выборке, большинство из которых не обладало выраженной токсичностью и способностью кумуляции. Вместе с тем при анализе параметров токсикометрии общей группы промышленных аэрозолей установлено достоверное влияние данных показателей на величину порога хронического действия:
18 ишсЬ=0,72-1е 1лтас+0,11 -18 LDso4-0.33.lg Ккум + +0,18 ^ КВР-0,661gZsp-l.il (/•=0.86; 5= 0,399; л = 300)
^ итс1)=0,59-^ Ь050+0,3 12-Ккум+0,31 КВР-0.64Х Х1д г5р—1,51. (/-=0,67; 5=0,572; л = 300),
где ^ — коэффициент кумуляции по Ю. С. Кагану при введении '/ю Ь05о, КВР — коэффициент видовых различий.
Как показали проведенные исследования, достаточно выраженные корреляционные связи отмечаются и между гигиеническими нормативами ЛС в воздухе рабочей зоны, терапевтическими дозами и параметрами токсикометрии:
ОБУВ=0,77-12 МСТД+0,34 (/■=0,89; 5=0,328; л=56) 1« ОБУВ=0,8-12 ВСТД-0,06 (г=0,81; 5=0,440; л=56) ОБУВ=0,21 Ю50 в/бр+0,55-1б МСТД—0,33 (/■=0,91; 5=0,292; /1=37)
4. Гиг. и санитария № 11
-25 —
Параметры токсикометрии и значения ПДК в воздухе рабочей зоны для некоторых ЛС
Лекарственно« средство LDso. мкг/ кг Limac. м г/с5 ^кум МСТД. г ПДК. мг/ы'
фактическая расчетная
Алапиннн 40 18,7 5 0,075 0,1 0,33
Амидопирин 1700 25 11,5 0,75 0,5 1,39
Аминазин 150 2 5 0,025 0,3 0,1
Анальгин 3300 23 2,9 0,75 0,5 1.2
Анаприлин 231 2,5 6,6 0,03 0,2 0,13
Аммония хлорид 1279 94 8,8 8 10 6,9
Бромизовал 1150 85 4,5 0,3 2 1,3
Диметпрамид 230 50 5 0,04 0,5 0,33
Дипироксим 5589 70 2,4 0,4 1 1,32
Дитразин 509 200 5,9 0,4 5 2,1
Железа сульфат 551 36 3,9 1,5 2 1:9
Карбокромен 8000 30 3,5 0,2 0,3 0,8
Кофеин 310 13 6,7 0,15 0,5 0.48
Магния сульфат 3600 112 5 1.2 2 3,1
Метилтестостерон 6000 5,3 5 0,005 0,005 0,017
Напугил-бромид 3750 30 2,8 0,3 3 0,95
Натрия гидрокарбо-
нат 3360 74 12,9 1,5 6 2,9
Никотиновая кислота 7000 38 11,5 0,05 1 0,84
Папаверин 350 12 5,3 0,12 0,5 0.4
Пирацетам 6638 31 12,8 1,2 2 2,1
Трифтазин 520 1,5 3,9 0,005 0,01 0,016
Фенацетин 1850 24 5 0,5 0,5 1,14
Фенибут 3103 85 4,5 0,75 1 2,5
Фторфеназин 359 1,24 3 0,01 0,01 0,036
Этмозин 725 98 5 0,2 1 1,38
Примечание. Расчетные величины ПДК представлены в виде средних значений прогнозов, полученных по МСТД и параметрам токсикометрии.
ОБУВ=0,45-^ итас+0,5-^ МСТД—0,43 (г=0,90; 5=0,311; л=66) ^ ОБУВ=0,49 МСТД+0,42 • Птас+0,11 • Ь050-0,75 (г=0,91; 5=0,31; я=66),
В дополнение к вышеприведенным расчетным уравнениям нами были разработаны формулы, связывающие ПДК промышленных аэрозолей с параметрами токсикометрии:
ОБУВ=0,78-1й ита1.+0,87-К,,Уц—lg-Z.jp—1,96 (г=0,89; 5=0.366; я=300) ОБУВ=0,62-^ ЬОи+0,78-1е Ккум+0.25-1к КВР--0,97 г5р—2.71 (/■=0,79; 5=0,508; /1=300) ^ОБУВ=0,66-^ Ытас+0,18-^ 1-О50+0,78Х X 18^-18 25р2,25 (/-=0,90; 5=0,358; л=300) 18 ОБУВ=0,86-^ 1лтас—0,73-^ К18-1.1 (/■=0,84; 5=0,487; л=76)
18 0БУВ=0,54-1е Ь1тас+0,45-^ Ь050-0,69-1К К18-2.02 (/•=0,89. 5=0,414; /1=76),
где К§8 — ежедневная доза, вызывающая гибель 50 % животных при 20-кратных введениях (в долях ЬО50) [2].
Уравнения регрессии, полученные при анализе общей совокупности промышленных аэрозолей, рекомендуется использовать для прогнозирования
гигиенических нормативов ЛС, вводимых в организм преимущественно парентеральным путем, физиологически необходимых компонентов питания человека, фармакологических препаратов, предназначенных для местного применения, т. е. во всех тех случаях, когда расчет ПДК по величине терапевтической дозы оказывается невозможным.
Разработанная система расчетных методов позволяет проводить поэтапное прогнозирование параметров токсикометрии и гигиенических нормативов ЛС: расчет смертельных доз, порогов острого и хронического действия, ОБУВ. Кроме того, с применением данной системы представляется возможным установить количественные критерии для определения направлений и объема исследований по гигиеническому нормированию ЛС.
Как видно из представленной таблицы, точность прогноза ПДК ЛС по значениям параметров токсикометрии и терапевтическим дозам не уступает возможной точности экспериментального обоснования гигиенических нормативов. Особую ценность разработанные методы представляют для ускоренного обоснования ПДК ЛС, относящихся к фармакологическим группам с ранее нормированными аналогами.
По мере накопления экспериментальных данных о параметрах токсикометрии, фармакологической активности и ПДК ЛС, несомненно, будут созданы предпосылки для разработки новых подходов к прогнозированию гигиенических нормативов. В частности, существенный интерес представляет проверка возможности использования для прогнозирования количественных соотношений химическая структура — биологическая активность, введение в анализ показателей широты терапевтического действия, новых показателей фармакологической активности, порогов подост-рого эксперимента, ингаляционно-оральных коэффициентов и др.
Результаты проведенных исследований легли в основу методических указаний по обоснованию ОБУВ и ПДК ЛС в воздухе рабочей зоны.
Литература
1. Буров Ю. В., Корольченко Л. В.. Поройков В. В. // Бюл. Всесоюз. науч. центра по безопасности биологически активных веществ.--'- М., 1990.— С. 4—25.
2. Новиков С. М.. Фурсова Т. Н. // Гиг. и сан.— 1987,— № 10.- С. 52-55.
3. Macovschi Е. // Rev. roum. Biochim.— 1985.— Vol. 5, N 1.— P: 3—10.
4. Polastro £., Strosberg E. // Inf. Chim.— 1989,— N 311,— P. 123—128.
Поступила 01.06.93
S u m m a r y. System of calculating methods for staged prognostication of toxicometric parameters and hygienic standards of synthetic drugs was elaborated. This system gives possibility to substantiate quantitative criteria for détermination of capacity and directions of investigations in pharmaceu-tical industry.
