CC BY
9
Гигиена атмосферного воздуха
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1994 УДК 614.72-074
С. М. Новиков, Н. Н. Мельникова, В. В. Нерюева, Л. Н. Семеновых, М. В. Муркова
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕ МЕТИЛСАЛИЦИЛАТА И ИЗОАМИЛСАЛИЦИЛАТА В АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ НАСЕЛЕННЫХ МЕСТ
ММА им. И. М. Сеченова
' Метилсалицилат (МС) и изоамилсалицилат (НАС) относятся к группе сложных эфиров салициловой кислоты. Салицилаты представляют собой ароматические соединения, содержащие в молекулах ароматическую кольцевую систему атомов углерода — бензольное ядро и 2 заместительные боковые цепи.
Применение сложных эфиров салициловой кислоты весьма разнообразно. Салицилаты используются как промежуточные вещества для дальнейшего синтеза других химических продуктов, в медицине и ветеринарной практике, в производстве парфюмерно-косметических товаров, полимерных материалов, бытовой химии и др.
Из изученных эфиров салициловой кислоты наиболее токсичен МС (см. таблицу), причем с увеличением молекулярной массы и липофильно-сти значения параметров токсичности, как правило, возрастают [2].
Настоящее исследование по обоснованию ПДК МС и ИАС в атмосферном воздухе населенных мест выполняли в соответствии с методическими указаниями [1].
Изучение рефлекторного действия, выполненное при участии 22 волонтеров, показало, что порог обонятельного ощущения (ЕС|6) для МС находится на уровне 0,0098 мг/м3, для ИАС — 0,0768 мг/м3, углы наклона прямой концентрация — эффект — соответственно 34 и 67°, что определяет коэффициенты запаса, равные 1,7 и 4,4. Таким образом, максимально разовые концентрации МС по ольфакторному действию находятся на уровне 0,006 мг/м3 (4-й класс опасности), а ИАС — 0,017 мг/м3 (2-й класс).
Как показали исследования по оценке резорб-тивного действия, МС и ИАС относятся к умеренно опасным соединениям при введении в желудок. ЛД50 для крыс-самцов составляют соответственно 1220 и 3300 мг/кг. Порог острого действия при пероральном введении крысам установлен для МС на уровне 122 мг/кг, для ИАС — 1 10 мг/кг по изменению суммационно-порогового показателя (СПП), а также активности аспартат-и аланинаминотрансфераз в сыворотке крови.
При внесении веществ в конъюнктивальный мешок глаза кролика раздражающего действия не наблюдали. Однако препараты оказывают выраженное кожно-резорбтивное действие, свойственное и другим салицилатам [4], что проявлялось в гибели подопытных животных в эксперименте с 10-кратными погружениями хвостов белых крыс в растворы нативных веществ.
В условиях 2-недельного эксперимента с накожными аппликациями МС и ИАС у морских свинок выявлены усиление дегрануляции тучных клеток, торможение миграции макрофагов, положительная реакция гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, как МС, так и ИАС способны вызывать в организме морских свинок аллергические реакции как гуморального, так и клеточного типа. Данные вещества, согласно классификации О. Г. Алексеевой, Л. Д. Дуевой, следует отнести ко 2-му классу, т. е. в основе их гигиенического нормирования должно лежать общетоксическое действие, а не аллергенный эффект.
Кумулятивные свойства у МС выражены слабо. Коэффициент кумуляции по методу Лима и соавт. равен 11,5. Вместе с тем ИАС относится к веществам с сильной кумуляцией. Ккум в тесте субхронической токсичности составляет 2,46. С целью оценки зависимости эффекта от величины вводимой дозы был применен метод С. М. Новикова и Т. Н. Фурсовой, предусматривающий расчет среднесмертельной дозы при 20-кратном введении вещества. Значение этой дозы, выраженное в долях ЛД50 острого опыта, составило для МС 2,2, для ИАС 3,2, что указывает на отсутствие выраженной кумуляции у МС и умеренную кумулятивную способность ИАС.
В связи с низкой летучестью смертельных концентраций МС и ИАС при их подогревании до 100 °С вне затравочных камер создать не удалось.
Порог острого ингаляционного действия МС находится на уровне 18—46 мг/м3 (по изменению СПП и ориентировочной реакции). Концентрация 49 мг/м3 принята в качестве пороговой в условиях однократного ингаляционного воз-' действия ИАС (повышение количества лейкоцитов, снижение содержания гемоглобина в крови
Параметры токсикометрии некоторых салнцилатов
Показатель
МС ИАС
БС
СК АСК
ЛД5о, мг/кг итас, в/ж, мг/кг итас, инг., мг/м3 К„„м (по Лиму)
уз- мг/м3
^кум V
ПДК„
1220 122 18 11,5 1,0
3300 110 49 2,46 1,0
3500 117 65* 2,45 1,0
500
63 4,2 0,1**
1500 75 40 3,2 0,5
Примечание. Одна звездочка — расчетное значение, две звездочки — с учетом раздражающего действия. БС — бензилсалицилат, СК — салициловая кислота, АСК — ацетилсалициловая кислота.
й активности лейцинаминопептидазы в сыворотке крови).
Хроническое действие МС изучали при воздействии на белых крыс 3 концентраций (в мг/м3) вещества: 1,2±0Д 8,0±2,3 и 40,04=3,0 в течение 4 мес по 4 ч в сутки. Оценку сенсибилизирующего действия МС проводили на морских свинках, подвергавшихся в течение 1 мес воздействию вышеуказанных концентраций.
Наивысшая из испытанных концентраций вызывала у крыс изменения состояния нервной системы (СПИ, исследовательская реакция), системы крови, активности лейцинаминопептидазы, ЛДГ сыворотки крови, содержания креатинина в моче. В конце первого месяца эксперимента у морских свинок выявлены положительная реакция пассивной кожной анафилаксии, усиление дегрануляции тучных клеток, положительная реакция торможения миграции макрофагов, что указывает на сенсибилизирующее действие исследуемого вещества. При патоморфологических исследованиях внутренних органов крыс обнаружены очаговые кровоизлияния в легких с гиперплазией перибронхиальной лимфоидной ткани и увеличением количества плазматических клеток лим-фоидных фолликулов, что может свидетельствовать о возможных тканевых аллергических проявлениях. В почках отмечены слущивание эпителия извитых канальцев, очаговая инфильтрация и очаговые кровоизлияния.
Концентрация 8,0±2,3 мг/м3 вызывала менее выраженные изменения показателей состояния нервной системы и системы крови. В конце первого месяца эксперимента у 60 % подопытных морских свинок обнаружено усиление реакции непрямой дегрануляции тучных клеток. Патоморфо-логическая картина внутренних органов не отличалась от контроля.
Воздействие концентрации 1,2 мг/м3 приводило к однократным изменениям активности ферментов в сыворотке крови и количества эритроцитов, однако они не выходили за пределы физиологических колебаний данных показателей. Изменений показателей сенсибилизирующего действия и патоморфологической картины внутренних органов у животных этой группы не наблюдали. В связи с выявленной аллергенной активностью был проведен месячный эксперимент на мышах линии СВА, подвергавшихся ингаляционному воздействию вещества в концентрациях 40 и 8 мг/м3. Проведенные исследования показали, что МС в концентрации 40 мг/м3 вызывает изменения большинства изученных иммунологических показателей. Концентрация 8 мг/м3 вызывала только незначительное повышение содержания в крови Т-лимфоцитов и тенденцию к снижению содержания в крови В-лимфоцитов.
Полученные результаты позволяют рассматривать концентрацию МС 40 мг/м3 как действующую. Данная концентрация вызывает изменения в состоянии нервной системы, печени, почек, оказывает сенсибилизирующее и иммуномодулирую-щее действие (снижение факторов специфического и неспецифического иммунитета). Концентрация МС 8 мг/м3 является пороговой в усло-
виях хронического эксперимента, а концентрация 1,2 мг/м3 не вызывает изменений исследованных показателей. В организме человека и животных МС гидролизуется с образованием метилового спирта и салициловой кислоты. Как показали проведенные исследования, при ингаляционном и пероральном поступлении МС в организм крыс уже в первый час после воздействия в плазме крови обнаруживается салициловая кислота. Период полувыведения метаболита МС зависит от дозы: увеличение дозы со 100 до 500 мг/кг Т,/2 увеличивается с 6,4 до 13,6 ч. Салициловая кислота является основным метаболитом ранее нормированной в воздухе рабочей зоны ацетилсалициловой кислоты (0,5 мг/м3). ПДК салициловой кислоты установлена исходя из ее раздражающего действия (0,1 мг/м3). ПДК паров МС и НАС в воздухе рабочей зоны установлена на уровне 1 мг/м3 (2-й класс опасности).
Расчеты ОБУВ, проведенные с использованием уравнений регрессии [3], показали, что прогнозируемые гигиенические значения нормативов исследуемых веществ находятся на уровне:
ОБУВ= —1,99+0,1 ПДК„ з—0,013 мг/м3, ^ ОБУВ=—1,77+0,62 |£ПДКрз—0,017 мг/м3, ОБУВ= (0,11 —0,0654-\/ПДКр.3)2—0,03 мг/м3.
Все ранее исследованные аналоги НАС и МС нормированы в атмосферном воздухе по рефлекторному действию. В частности, установлено, что порог хронического действия метилбензоата (0,097 мг/м3) значительно выше порога ощущения запаха (0,007 мг/м3). У метилового эфира п-то-луиловой кислоты данные значения находятся на уровне 5 и 0,02 мг/м3, у бензилбензоата — 1,7 и 0,2 мг/м3.
Сопоставление пороговых и недействующих концентраций по общетоксическому и рефлекторному действию свидетельствует, что исследованные соединения оказывают преимущественно рефлекторное действие. В связи с этим гигиеническое регламентирование содержания НАС и МС в атмосферном воздухе целесообразно осуществлять по величине порога ощущения запаха.
На основании проведенных исследований в качестве максимально разовой ПДК НАС в атмосферном воздухе рекомендуется концентрация 0,017 мг/м3 (2-й класс опасности), а МС —
0.006.мг/м3(4-й класс).
Литература
1. Временные методические указания но обоснованию предельно допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест.— М., 1989.
2. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: Руководство для врачей.— М., 1989.
3. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест.— М„ 1982.
4. Могощ Г. Острые отравления: Диагноз, лечение.— Бухарест, 1984.
Поступила 17.09.93
