CC BY
273
Медицинская иммунология 2001, Т. 3, №4, стр 477-486 © 2001, СПб РО РААКИ
Обзоры
ЦИТОКИНЫ И БИОРИТМЫ
Труфакин В.А. *, Шурлыгина А.В. **
*НИИ Физиологии СО РАМН (группа иммуноморфологии),
**НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (лаборатория иммуноморфологии), Новосибирск.
Резюме. В обзоре приведены сведения о суточных и других биоритмах спонтанной и митоген-индуцирован-ной продукции цитокинов у человека и экспериментальных животных в норме и при патологии. Показана связь цитокинов с регуляцией цикла сон-бодрствование и сделано предположение, что цитокины включены в регуляцию циркадианной временной структуры целостного организма. Анализ литературных сведений и результатов собственных исследований позволяет сделать заключение о наличии хроноэффективности как самих цитокинов, так и препаратов, влияющих на их синтез и секрецию. Эти данные являются базой для разработки хронотерапев-тических режимов цитокиновой иммунокоррекции, что имеет большое значение для повышения ее эффективности и снижения побочных осложнений.
Ключевые слова: биоритмы, цитокины, лимфоциты, иммунная система.
Trufakin V.A., Shurlygina А. V.
CYTOKINES AND BIOLOGICAL RHYTHMS
Abstract. This review contains information about diurnal and other rhythms of spontaneous and mitogen-induced production of cytokines in man and experimental animals under normal and pathological conditions. The connection of cytokines with the regulation of sleep-wake cycle has been revealed. Assumption that cytokines are included in the regulation of circadian time structure of the whole organism has been made. The review of literary data and the analysis of the results of our own investigations allowed us to make a conclusion about chronoefficacy of cytokines and of the preparations influencing their synthesis and secretion. These data can serve as a basis for the development of chronotherapeutic regimens for cytokine immunotherapy, increasing the efficacy of immunotherapy and decreasing its side effects. (MedJmmunoL, 2001, vol.3, N 4, pp 477-486)
В последние десятилетия все большую активность набирают исследования, посвященные выяснению механизмов действия и возможностей клинического применения цитокинов. Цитокины с полным основанием можно отнести к “внутрииммунным" регуляторным молекулам, с помощью которых осуществляются процессы авторегуляции функций иммунной системы. Продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками и их влияние на клетки-мишени отличается высокой специфичностью. Запуск и протекание того или иного иммунного процесса характеризуется определенным “цитокиновым каскадом" со строгой последовательностью синтеза данных регуляторных факторов и связывания их с клеточными рецепторами.
Показана важная роль цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в первую очередь сопро-
Адрес для переписки:
Шурлыгина Анна Вениаминовна НИИ Клинической и Экспериментальной лимфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. акад. Тимакова, 2.
Тел.: 33-59-38. E-mail: А. V.Shurlygina@iph.ma.nsc.ru; anna v s@mail.ru
вождающихся воспалительными реакциями. Особенно убедительно продемонстрирована значимость отдельных цитокинов в патогенезе тех или иных заболеваний в экспериментах на животных с использованием встроенных клонированных генов для суперпродукции цитокинов in vivo, а также, напротив, блокированием их продукции с использованием технологии “knockout” для удаления генов цитокинов на эмбрионально-клеточной стадии развития животного [3].
Цитокины уверенно завоевывают место в клинической иммунопатологии в качестве эффективных иммунокорректоров. К настоящему времени клонированы гены и получены рекомбинантные препараты 15 интерлейкинов, 3 интерферонов, 2 факторов некроза опухоли, 6 колониестимулирующих факторов и др. Выделяют следующие области применения цитокинов и их антагонистов в качестве иммунотерапевтических агентов: онкологические, воспалительные, инфекционные, аутоиммунные заболевания и трансплантация органов и тканей [3].
Исследование механизмов регуляции функций в норме и патологии, в том числе и цитокиновой регуляции иммунных функций, без учета фактора времени
Табл.1. БИОРИТМЫ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (литературные данные)
Цитокин Характеристики биоритма Авторы
IL-2 Снижение в 08.00 ч Пик в середине ночи Повышен ночью Palm et.al. 1996 [29]. Young et.al. 1995 [48] Lissoni et.al., 1998 [23]
TNF-a спонтанная секреция Бифазная кривая: пики в 7.30 и 13.30 Пик ночью Пик ночью Снижен в лютеальную фазу менструально-овариального цикла Young et.al. 1995 [48] Entzian et.al.,1996 [13] Zabel et.al.,1993 [49] Schwarz et.al., 2000 [37]
TNF-a LPS-индуцированная секреция Пик ранним утром Пик в 04.00 ч Petrovsky et.al. 1998 [31] Zabel et.al., 1993 [49]
IL-1P Повышен утром и снижен вечером Повышен во время спонтанного сна Пик спонтанной продукции ночью, пик Ц^-стимулированной продукции в 20.00 (коррелирует с температурой тела) McKinney et.al., 1998 [27] Covelli et.al.,1994 [11] Zabel et.al., 1993 [49]
IFN-y Пик ранним утром (ІРБ-стимулированная продукция) Petrovsky et.al. 1998 [31]
IL-6 В крови пик в 01.00 ч, минимум в 10.00 ч, в моче пик в 17.30 ч, минимум в 23.30 ч Пик спонтанной продукции ночью, ІРБ-индуцированной - в 20.00 ч Пик в 02.03 ч Пик в 06.00 ч, минимум - с 12.00 ч до 24.00 ч ЛПС-индуцированная продукция повышена в лютеальную фазу менструально-овариального цикла Sothern et.al., 1995 [38] Zabel et.al., 1993 [49] Kanabrocki et.al., 1999 [16] Undar et.al., 1999 [44] Konecna et.al., 1999 [18]
IL-10 Пики в 07.30 ч и 12.30-19.30 ч Young et.al. 1995 [48]
GM-CSF Пики в 13.30 и 19.30 ч В 20.00 ч концентрация в сыворотке крови выше, чем в 08.00ч Young et.al. 1995 [48] Din30l et.al., 2000 [12]
IL-12 Ц^-стимулированная продукция максимальна ранним утром Petrovsky et.al. 1998 [31]
IL-8 Выше летом, чем зимой McKinney et.al., 1996 [27]
Thl-цитокины Синтез ТМ -цитокинов у макак-резус выше летом, чем зимой. Mann et.al., 2000 [24]
Примечание: если нет специального указания, то сведения приводятся для периферической крови людей.
оказывается неполным, а часто приводит и к ошибочным заключениям. Известно, что процессы синтеза и секреции практически всех регуляторных веществ в организме осуществляются в ритмическом режиме. С другой стороны, биологические ритмы свойственны и экспрессии рецепторов к регуляторным факторам на клетках-мишенях. Более того, в разных фазах биологического ритма могут экспрессироваться различные типы рецепторов, а, следовательно, ре1уляторный фактор в разное время может влиять на разные биохимические и физиологические процессы. Так, в эксперименте нами показано, что эндогенные глюкокортикоидные гормоны (кортикостерон) в разное время суток могут стимулировать разные процессы в иммунной системе мышей: в утренне-дневной период - миграцию и рециркуляцию, а в вечерне-ночной - ограничение миграции и накопление лимфоидных клеток в тимусе. В утреннее время суток экзогенный гидрокортизон в малых дозах слегка подавлял иммунный ответ на Т-зависимый антиген, а в вечернее - достоверно стимулировал его [1]. По-видимому, цитокиновая регуляция иммунитета не является исключением из данной общебиологической закономерности, но ее временные аспекты исследованы пока явно недостаточно и практически не учитываются в экспериментальной и клинической работе.
Применение цитокиновой терапии при различных формах иммунопатологии помимо высокой эффективности показало и определенные ограничения данного метода, в том числе - высокую степень риска развития побочных осложнений, непредсказуемость отдаленных последствий, трудность прогнозирования и контроля реакции организма на цитокиновую терапию и целый ряд других сложностей [3]. Таким образом, актуальным становится вопрос о поиске и разработке более эффективных и безопасных схем применения цитоки-нов в клинике. Определенный вклад в решение данной проблемы могли бы внести исследования хронотера-певтического направления, позволяющие создавать временные режимы применения препаратов с учетом биоритмов эндогенной продукции того или иного фактора, чувствительности к нему клеток-мишеней, характера межсистемных взаимосвязей. Следует отметить, что для целого ряда лечебных воздействий показаны преимущества хронотерапии, состоящие в возможности снижения (а при необходимости и повышения) дозы препарата, повышения эффективности и минимизации побочных осложнений [2, 4].
В данном обзоре сделана попытка анализа имеющихся в литературе сведений о биоритмологии цитокинов в норме, патологии и при цитокиновой иммунокоррекции.
Биоритмы цитокинов в норме
Суточные биоритмы содержания цитокинов в крови у здоровых людей характеризуются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в ноч-
ное время суток. Зарегистрированы также вариации цитокинового спектра крови в зависимости от фаз менструально-овариального цикла женщин и сезона года (табл.1).
Таким образом, суточные биоритмы цитокинового спектра крови говорят о неодинаковом функциональном состоянии иммунной системы в разное время суток, о чем свидетельствуют работы, показавшие существование аналогичных ритмов субпо-пуляционного состава лимфоцитов крови и лимфоидных органов и уровня иммунного ответа на антиген, применяемый в разное время суток [1, 5, 29].
Биоритмы продукции цитокинов “встроены” в общую временную структуру организма. Обнаружены корреляции 1РТ\[-у, 1Ь-1, П.-2, ТОТ-сс, 1Ь-12 с суточной динамикой кортизола в крови [29, 31], 1Ь-1 и 1Ь-6 с циркадным ритмом температуры тела [49], 1Ь-2 с суточным ритмом мелатонина [23].
Вызывают интерес исследования взаимоотношений цитокинов со сном. Эти данные позволяют предположить, что цитокины не просто продуцируются в соответствии с суточным ритмом целостного организма, но и в какой-то мере включены в регуляцию циркадной временной организации. Известно, что провоспалительные цитокины, такие, например, как 1Ь-1[3, обладают сомногенным эффектом, проявляющимся при воспалительных и инфекционных заболеваниях. Во время спонтанного сна у здоровых людей повышается 1Ь-1(3 [10]. Ш1^епапп1 е1.а1., 1995
[45] показали, что во время сна повышается мито-ген-индуцированная продукция 1Ь-2, но сон оказывает ингибирующий эффект на аналогичную продукцию монокинов - 1Ь-1 и Пч[р. При нарушениях сна обнаруживаются характерные сдвиги цитокинового спектра крови и мозга. Так, например, у старых людей нарушения сна коррелируют с изменениями в плазме крови свободного кортизола и 1Ь-1Р [34]. Пациенты с патологическим увеличением дневного сна и синдромом усталости имеют повышенное количество циркулирующего 1Ь-6. Депривация сна изменяет суточную динамику 1Ь-6, но не его полное количество за сутки - повышается дневная и снижается ночная секреция 1Ь-6, что приводит к сонливости и усталости на следующий день
[46]. Стрессиндуцированное нарушение сна оказывает глубокий эффект на суточную и ночную секрецию в плазму 1Ь-1 [11]. В свою очередь, применение экзогенных цитокинов изменяет продолжительность, глубину и ритмическую структуру сна. С-СБР у здоровых людей повышает содержание в плазме антагонистов 1Ь-1-рецепторов и растворимых рецепторов ТОТ через 2 ч после инъекции. Параллельно редуцируется медленный сон и дельта-волны ЭЭГ. Предполагается, что С-СББ снижает интенсивность сна через повышение циркулирующих антагонистов активности 1Ь-1(3 и ТИРа, что свидетельствует
о вовлечении данных цитокинов в регуляцию сна у
человека [36]. Введение экзогенных 1Ь-1Р и ТОТ-а повышает продолжительность медленного сна, ин-гибиция их редуцирует спонтанный сон. У мышей с недостаточностью ТКР-рецепторов и 1Ь-1-рецепторов типа 1 уменьшен сон по сравнению с другими линиями. Авторы данной работы заключают, что 1Ь-1Р и тар-а - две части большого биохимического каскада регуляции сна [19]. Однако, по-видимому, в этот каскад включены и другие цито-кины. Так, введение 1Ь-4 ингибирует спонтанный сон у кроликов [20], применение 1Ь-6 у людей вызывало чувство усталости, снижение активности, снижение способности к концентрации и нарушение структуры сна [41]. 1Ь-1 индуцирует медленноволновой сон у крыс через РС02-чувствительные зоны головного мозга [42].
Таким образом, данные говорят о вовлечении цитокинов в регуляцию сна, а через это и в регуляцию циркадной ритмичности целого организма. Возможно, что при иммунопатологии нарушения продукции цитокинов вызывают рассогласование ритмической деятельности иммунной, нервной и эндокринной систем, что вызывает поддержание и хронизацию патологического процесса и его резистентность к терапии.
Биоритмы цитокинов при патологии
Любой патологический процесс приводит к биоритмологическим нарушениям разной степени выраженности. Нарушения биоритмов начинаются на самых ранних стадиях заболевания, когда клинические признаки еще не проявляются. Собственно, ранние хронобиологические нарушения могут служить критерием “факторов риска” развития патологического процесса. При развитии патологии нарушения и рассогласования ритмов усиливаются и в ряде случаев коррелируют со степенью тяжести и формой заболевания. Хронобиологическое обследование больного позволяет зарегистрировать нарушения функций, которые не выявляются при обычном одноразовом исследовании, уточнить диагноз и прогноз течения патологического процесса и эффективности проводимой терапии.
Исследование биоритмов цитокинового спектра крови у больного человека сопряжено с определенными ограничениями. Однако, несмотря на это в литературе имеются такие сведения, хотя и немногочисленные.
Пациенты с менингоэнцефалитом, вызванным африканской трипаносомой, имеют выраженные нарушения циркадного ритма сон-бодрствование. У данных пациентов №N-7 был значительно повышен и отсутствовал его суточный ритм [35]. Мкке е1.а1., 1997 [28] обследовали пациентов с неходжкинской лимфомой. 3 из 6 обследованных имели нормальный суточный ритм з!Ь-2г, а у 3-х он был нарушен.
Пациенты с сохранным циркадным ритмом вышли в ремиссию, а у пациентов с нарушенным ритмом наблюдалось прогрессирование патологии. Таким образом, степень нарушения, или сохранность ритма может быть фактором прогноза. Хронобиологическое обследование больных ревматоидным артритом (РА) показало повышение у них уровня 1Ь6 в сыворотке крови с пиком в утреннее время и снижением в послеполуденные и вечерние часы (в норме пик приходится в основном на ночь). ТТЧР-а был снижен и его циркадный ритм отсутствовал [7]. Иммунопатология часто сопровождается нарушениями не только цитокиновой продукции, но и чувствительности клеток-мишеней к данным регуляторным факторам. Так, например, у пациентов с РА выявлены нарушения суточного ритма 1МК-клеток и их ответа на 1РМ, 1Ь-2. Ритм МК-клеток имел максимум вечером и минимум - ранним утром и ночью. Ответ клеток на цитокины не имел суточного ритма [25].
Хронозависимые эффекты цитокинов
Выбор хронотерапевтического режима применения препарата базируется на исследовании хроноэффективности (т.е. зависимости выраженности эффекта от времени применения), хроночувствительности к препарату клеток-мишеней, нормального биоритма продукции данного вещества в организме.
О преимуществах хронотерапевтических режимов было сказано выше. Следует только еще раз подчеркнуть, что довольно серьезные побочные эффекты данных препаратов диктуют необходимость разработки оптимизированных схем их применения. Исследования в этом направлении проводятся, и полученные результаты говорят об их перспективности.
Регрот1 е^аЦ 1995 [30] исследовали хроноэф-фективность гемопоэтических ростовых факторов на колониеобразующие предшественники у мышей. СБР оказывал разный эффект в зависимости от времени введения. Пик эффективности в отношении КОЕ приходился на 3 ч после включения света (начало фазы покоя) независимо от дозы. В отсутствии СБР количество колоний тоже варьирует по времени. Пик приходится на 3 ч после включения света.
Постоянная инфузия 1Ь-2 интрацеребровентри-кулярно повышает АКТГ и кортизол-связывающий глобулин у крыс в темное время [15].
Инфузия 1Ь-1 оказывает хронозависимое влияние на температуру тела у старых и молодых крыс. Введение 1Ь-1 утром у молодых крыс повышало температуру до 540 минуты после инфузии. У старых -повышало до 240 мин, а к 540 - снижало. Введение 1Ь-1 вечером и у молодых и у старых привело к повышению температуры тела до 360 мин, а затем к 560 мин, она снижалась у молодых недостоверно, а
CD25 в тимусе мышей
х
о
н
ф
X
Ъ
X
О)
У
0)
2
н
Z
о
о
о.
С
12
10
8
6
10.00 20.00 Время суток
CD4+ и CD8+ тимоциты после введения IL-2 в разное время суток
О
ь
ф
><
J3
X
ф
т
0)
г
I-
X
0>
о
а
с
CD4
CD8
■ КІ 10.00 Н 20.00
X
3
z
т
О)
2
ь
х
0)
=Г
о
а
с
CD25 тимоциты после введения IL-2 в разное время суток
10.00
Время введения IL-2
20.00
Рис. 1. Суточные вариации влияния экзогенного И-2 на субпопуляционный состав клеток тимуса мышей (СВА X С57В1)Р1 в зависимости от времени его введения и уровня экспрессии И-2- рецепторов на тимоцитах. К - интактный контроль. Значения параметров, отмеченных одинаковыми значками, на каждом графике достоверно отличаются друг от друга (р<0,05).
у старых - достоверно. Таким образом, введение
11,-1 в начале темного времени суток (для крыс -это начало активного периода и роста температуры тела) приводит к менее длительной температурной реакции, которая является одним из неблагоприятных эффектов цитокинотерапии [32].
В исследовании, проведенном Кешепу е1.а1., 1992 [17], показано, что инфузия в печеночную артерию здоровым крысам 1Ь-2 в “циклическом режиме” снижала его токсичность и позволяла использовать в 10 раз большие дозы, чем при постоянном режиме инфузии. У крыс с гепатомой постоянный режим инфузии привел к 37,5% смертности и 25% ответу опухоли на воздействие. При “суточно-цикличном”
режиме смертность снизилась до 0 и в 100% был обнаружен ответ опухоли на инфузию препарата.
IL-4 ингибирует спонтанный сон у кроликов. IL-4, введенный в дневное время (фаза покоя) снижает и быстрый, и медленный сон. IL-4, введенный ночью (фаза активности), не влияет на сон [20].
В наших экспериментах было показано, что экзогенный IL-2 по-разному влияет на субпопуляционный состав клеток тимуса и селезёнки в зависимости от времени его введения. Утреннее введение IL-2 более эффективно, чем вечернее стимулирует повышение CD8 тимоцитов и спленоцитов и снижение CD25 клеток в тимусе и селезёнке [6] (рис.1).
Тимус
Селезенка
*
о
I-
ш
X
3
X
ш
У
4)
3
I-
х
о
а-
о
а
с
Время суток (час)
Время суток (час)
Рис. 2. Суточные вариации содержания С025+ клеток в тимусе и селезенке здоровых самцов мышей (СВА X С57В1.)Р1. Результаты исследования в течение 3-х суток подряд. Для тимуса: * - достоверные отличия от значения параметра в 10.00 ч, н— достоверные отличия от значения параметра в 15.00 ч (р<0,05). Для селезенки: * - достоверные отличия от значения параметра в 10.00 и 20.00 ч (р<0,05)
Хроноэффекгивность цитокинов может быть связана с суточными биоритмами чувствительности к ним систем- и клеток-мишеней. Об этом говорят данные, в которых обнаружены закономерные вариации в течение суток чувствительности различных клеточных популяций к цитокинам. Ритмичность обнаружена и для экспрессии цитокиновых рецепторов на иммунокомпетентных клетках и концентрации растворимых рецепторов в плазме крови. Так, например, содержание СБ25 клеток в крови здоровых людей имеет акрофазу ночью [26], а содержание растворимых 1Ь-2-рецепторов в плазме
- около полудня. Обнаружены циркадные ритмы ответа 1ЧК-клеток на 1БК-у и 1Ь-2 у пациентов с ревматоидным артритом [25]. У мышей содержание СБ25 клеток в тимусе и селезенке имеет противоположный характер. Количество СБ25 клеток тимуса несколько возрастает от утреннего к дневному времени и резко снижается в 20.00 ч. Процент спле-ноцитов, экспрессирующих рецепторы к 1Ь-2, минимален в дневное время суток, а утренние и вечерние значения данного показателя достоверно друг от друга не отличаются. Как раз на время повышенного содержания в тимусе клеток, несущих П_-2-рецепторы, и приходится наибольшая эффективность действия экзогенного 1Ь-2 [5] (рис.2).
Временные различия в эффектах цитокинов могут быть обусловлены и ритмами биодоступности препаратов к органам и тканям. Показано, что вклю-
чение радиоактивно меченого 1Ь-1а в ткани спинного мозга, головного мозга, яичек и мышц у мышей подчиняется суточному ритму с минимумом в 04.00 и 24.00 ч и максимумом в 08.00 ч, или 12.00 ч [8].
К хронофармакологическим эффектам цитокинов можно отнести изменения биоритмов нейроэндокринных параметров в результате их применения. Эти данные должны учитываться при оценке действия цитокинов, а также в клинической практике при проведении цитокинотерапии.
ЗраЛ-БсЬхуаЫе е1.а1., 1994 [40] исследовали влияние 1Ь-6 на показатели функций гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) у пациентов с метастазирующей ренальной карциномой. 1Ь-6 вводился в 09.00 ч ежедневно курсом 21 день. АКТГ в плазме крови повышались в 11.00 и 13.00 ч на первый день после начала терапии по сравнению с базальным уровнем. Кортизол повышался в 16.00 и 20.00 ч. Уровень кортизола был одинаковым на 1 и 21 день терапии. АКТГ на 21 день снижался по сравнению с 1 днем, но был выше, чем до начала терапии в 11.00 ч.
1Ь-1Р супрессирует ночное пищевое поведение у крыс и повышает дневное потребление пищи (возможно, компенсаторно). Однако общее потребление пищи за сутки снижается [32].
П.-2, вводимый в желудочки мозга крыс в течение 7 дней, повышает ночное содержание АКТГ, снижает ночное содержание транскортина и повы-
шает уровень свободного кортизола [15]. IL-2 также нормализует суточный ритм мелатонина у пациентов с опухолью [47].
Таким образом, однократное измерение того или иного параметра после или в течение цитокинотерапии может дать неадекватную картину и привести к ошибочному заключению о результатах действия препарата. Несомненно, к положительным особенностям цитокинотерапии (по крайней мере, для IL-2) относится нормализующее влияние на суточные биоритмы нейроэндокринных функций, как это показано в процитированных выше работах [15, 47].
Хронофармакологические эффекты воздействий, влияющих на синтез цитокинов
В клинической практике часто прибегают к использованию не самих цитокинов, а индукторов их синтеза и секреции. Эффекты таких воздействий также часто связаны с фазой биоритма, на которую приходится их применение.
Хорошо известно, что LPS оказывает стимулирующее действие на синтез целого ряда цитокинов. При изучении временных закономерностей его влияния оказалось, что у здоровых людей он оказывает более выраженное действие на продукцию IFN-y, IL-ip, TNF-a, IL-12 в раннеутренние часы [31]. Однако, в исследовании Zabel et.al.,1993 [49] получены несколько иные данные: максимум LPS-индуцированной продукции IL-1 и IL-6 приходился на 20.00
ч, a TNF - на 04.00 ч. Разницу в результатах этих работ можно объяснить различиями в контингенте обследуемых, неодинаковыми модификациями методов, используемых в разных лабораториях, различиями в кратности забора проб в течение суток. Хотя, может быть, причина несоответствия результатов хронобиологических исследований спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов разными авторами кроется в более глубокой биологической закономерности. Показано, что содержание цитокинов в сыворотке крови здоровых людей подвержено ультрадианным осцилляциям со средним периодом 160 мин [21]. При недостаточной частоте обследования в суточном периоде ульт-радианные вариации могут искажать картину циркадного ритма.
Воздействие LPS используется для опосредованного изучения влияния цитокинов на различные параметры организма. В работе Guo et.al., 1996 [14] исследовалось влияние LPS на функции ГГНС у здоровых крыс, причем предполагалось, что это влияние опосредуется стимуляцией секреции IL-1, что приводит к повышению уровня глюкокортикоидов. Действительно, после введения LPS происходило
увеличение содержания кортизола в плазме крови, причем этот эффект был хронозависимым: после вечернего введения он был значительно более выраженным, чем после утреннего.
LPS неодинаково стимулирует продукцию цитокинов и в зависимости от фазы менструально-овариального цикла (МОЦ): у здоровых женщин 26-38 лет более значительная LPS-индуцированная продукция IL-6 наблюдалась в лютеальную фазу [18]. Эти вариации связываются авторами с изменениями половых гормонов -дегидроэпиандростерона, тестостерона и эстрадиола, которые по-разному влияют на LPS-стимулированную секрецию IL-6 в разных точках МОЦ.
Хроноэффективность показана и для других воздействий, влияющих на цитокиновый спектр организма. Так Lissom et.al., 1996 [22] в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, установили, что мелатонин (продуцируется эпифизом в темное время суток) оказывает влияние на IL-2 и IL-6 при введении ночью, а другой - пинеальный индол 5-метокситриптофол (продуцируется днем) - при введении в светлое время суток (в полдень). Мелатонин повышает продукцию IFN-y в мышиных спле-ноцитах, изолированных ночью в 10 раз, а в изолированных днем - всего в 2 раза [9].
McKinney et.al, 1998 [27], исследовали роль IL-6 в механизмах повреждающего действия озона на легочную ткань у мышей. Экспозиции животных в условиях 0,05 ppm озона в ночные часы приводит к 29-кратному повышению IL-6 в бронхоальвеолярной жидкости. Животные, подвергавшиеся действию озона ночью, демонстрируют меньшую степень воспаления, чем те, которые подвергались действию озона днем.
Инъекционный стресс в большей степени повышает продукцию IL-6 тканевой культурой почек мышей в 16.00 ч, чем в 04.00 ч [43].
Заключение
В проблеме регуляции иммунных функций важным моментом является исследование ее временных закономерностей. Знание пространственно-временной организации иммунной системы формирует принципиально новые представления о ее авторегуляции с помощью факторов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками (в частности, цитокинов), а также о межсистемных регуляторных взаимодействиях, в которых цитокины могут играть роль посредников для передачи сигнала от иммунной системы к нервной и эндокринной. Место хронобиологических исследований цитокинов в практической иммунологии и иммунопатологии определяется тем, что на их основе возможна разработка новых методов хронодиагностики, прогноза и хронотерапии заболеваний.
Список литературы
1. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Летягин А.Ю., Шурлыгина А.В. Циркадные биоритмы иммунной системы. - 1992. - Новосибирск. - 208 с.
2. Хронобиология и хрономедицина. Руковод-ство./Под ред. Ф.И.Комарова.-М., 1989 г.
3. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цито-кинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. - 1998. - № 2. - С.9-13.
4. Шурлыгина А.В., Дергачева Т.И., Дергачев B.C., Труфакин В.А., Лозовой В.П. Способ иммунотерапии. - Патент № 1780752. - 1993.
5. Шурлыгина А.В., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. Суточные вариации соотношения субпопуляций лимфоцитов в тимусе и селезенке мышей // Бюлл. СО РАМН. - 1999. - № 2. - С. 129-133.
6. Шурлыгина А.В., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. Хронозависимое влияние введения интерлейкина 2 на соотношение субпопуляций клеток тимуса мышей // Иммунология. - 2000. - № 1.
- С.21-25.
7. Arvidson N.G., Gudbjomsson В., Elfman L., Ryden A.C., Totterman Т.Н., Hallgren R. Circadian rhythm of serum interleukin-6 in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 1994. - V.53. - N.8. - P.521-524.
8. Banks W.A., Kastin A.J., Ehrensing C.A. Diurnal uptake of circulating interleukin-lalpha by brain, spinal cord, testis and muscle // Neuroimmunomodulation. -1998. - V.5. -N.l-2. - P.36-41.
9. Colombo L.L., Chen G.J., Lopez M.C., Watson RR. Melatonin induced increase in gamma-interferon production by murine splenocytes // Immunol. Lett. -1992. - V.33. - N.2. - P.123-126.
10. Covelli V., D’Andrea L., Savastano S., Valentino R., Tommaselli A.P., Selleri A., Massari F„ Lombardi G. Interleukin-1 beta plasma secretion during diurnal spontaneous and induced sleeping in healthy volunteers // Acta Neurol. (Napoli). - 1994. - V.16. - N.3. -P.79-86.
11. Covelli V., Massari F., Fallacara C., Munno I., Jirillo E., Savastano S., Tommaselli A.P.-, Lombardi G. Interleukin-1 beta and beta-endorphin circadian rhythms are inversely related in normal and stress-altered sleep // Int. J. Neurosci. - 1992. - V.63. - N.3-4. - P.299-305.
12. Din3ol D., Akbulut H., ВьуькзеНк H., 1зН F. Diurnal variations of serum GM-CSF levels // Cytokine. - 2000. - V.12. - N.7. - P.l 151-1155.
13. Entzian P., Linnemann K., Schlaak М., Zabel P. Obstructive sleep apnea syndrome and circadian rhythms of hormones and cytokines // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - V.153. - N.3. - P.893.
14. Guo A.L., Petraglia F., Nappi R.E., Criscuolo М., Ficarra G., Salvestroni C., Genazzani A.D., Trentini G.P., Genazzani A.R. Bicuculline enhances the
corticosterone secretion induced by lipopolysaccharide and interleukin-1 alpha in male rats //J. Endocrinol. Invest. - 1996. - V.19. -N.2. - P.83-87.
15. Hanisch U.K., Rowe W., Sharma S., Meaney M.J., Quirion R. Hypothalamic-pituitary-adrenal activity during chronic central administration of interleukin-2 // Endocrinology. - 1994. - V.135. -N.6.
- P.2465-2472.
16. Kanabrocki E.L., Sothern R.B., Messmore H.L., Roitman-Johnson B„ McCormick J.B., Dawson S., Bremner F.W., Third J.L., Nemchausky B.A., Shirazi P., Scheving L.E. Circadian interrelationships among levels of plasma fibrinogen, blood platelets, and serum interleukin-6 // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1999.
- V.5. - N.I. - P.37-42.
17. Kemeny M.M., Alava G., Oliver J.M. Improving responses in hepatomas with circadian-patterned hepatic artery infusions of recombinant interleukin-2 //J. Immunother. - 1992. - V.12. - N.4. - P.219-223.
18. Konecna L., Yan M.S., Miller L.E., Schujmerich J., Falk W., Straub R.H. Modulation of IL-6 Production during the Menstrual Cycle in vim and in vitro //Brain, Behavior, and Immunity. - 2000. - V. 14. - N. 1. - P. 49-61.
19. Krueger J.M., Fang J., Taishi P., Chen Z., Kushikata T., Gardi J. Sleep. A physiologic role for IL-
1 beta and TNF-alpha // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1998.
- V.29;856.-P.148-159.
20. Kushikata T., Fang J., Wang Y., Krueger J.M. Interleukin-4 inhibits spontaneous sleep in rabbits // Am. J. Physiol. - 1998. - V.275. - N.4 Pt 2. - P.l 185-1191.
21. Licinio J., Wong M.L., Altemus M., Bongiorno P.B., Bernat A., Brabant G., Tamarkin L., Gold P.W. Pulsatility of 24-hour concentrations of circulating interleukin-lalpha in healthy women: analysis of integrated basal levels, discrete pulse properties, and correlation with simultaneous interleukin-2 concentrations // Neuroimmunomodulation. - 1994. -V.1.-N.4. -P.242-250.
22. Lissoni P., Pittalis S., Rovelli F., Zecchini S., Casati M., Tremolada M., Pelizzoni F. Immunomodulatory properties of a pineal indole hormone other than melatonin, the 5-methoxytryptophol //J. Biol. Regul. Homeost. Agents.
- 1996.-V.10. -N.I. - P.27-30.
23. Lissoni P., Rovelli F., Brivio F., Brivio O., Fumagalli L. Circadian secretions of IL-2, IL-12, IL-6 and IL-10 in relation to the light/dark rhythm of the pineal hormone melatonin in healthy humans // Nat. Immun. - 1998. - V.6. - N.I. - P.l-5.
24. Mann D.R., Akinbami M.A., Gould K.G., Ansari A.A. Seasonal variations in cytokine expression and cell-mediated immunity in male rhesus monkeys // Cell. Immunol. - 2000. - V.15. - N.2. - P.105-115.
25. Masera R.G., Carignola R., Staurenghi A.H., Sartori M.L., Lazzero A., Griot G., Angeli A. Altered circadian rhythms of natural killer (NK) cell activity
in patients with autoimmune rheumatic diseases // Chronobiologia. - 1994. - V.21. - N.l-2. - P.127-132.
26. Mazzoccoli G., Bianco G., Correra M., Carella A.M., Balzanelli M., Giuliani A., Tarquini R. Circadian variation of lymphocyte subsets in health subjects // Recenti. Prog. Med. - 1998. - V.89. - N.ll. - P.569-572.
27. McKinney W.J., Jaskot R.H., Richards J.H., Costa D.L., Dreher K.L. Cytokine mediation of ozone-induced pulmonary adaptation // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1998. - V.18. -N5. P.696-705.
28. Micke O., Schafer U„ Wormann B., Hiddemann W„ Willich N. Circadian variations of interleukin-2 receptors, serum thymidine kinase and beta-2-microglobulin in patients with non-Hodgkin’s lymphoma and normal controls // Anticancer Res. -1997. - V.17. -N.4B. - P.3007-3010.
29. Palm S., Postler E., Hinrichsen H. Twenty-four-hour analysis of lymphocyte subpopulations and cytokines in healthy subjects // Chronobiol. Int. - 1996. -V.13. -N6. -P.423-434.
30. Perpoint B., Le Bousse-Kerdiles C., Clay D., Smadja-Joffe F., Depres-Brummer P., Laporte-simitsidis S., Jasmin C., Levi F. In vitro chronopharmacology of recombinant mouse IL-3, mouse GM-CSF, and human G-CSF on murine myeloid progenitor cells // Exp. Hematol. - 1995. - V.23. - N.4. - P.362-368.
31. Petrovsky N., McNair P., Harrison L.C. Diurnal rhythms of pro-inflammatory cytokines: regulation by plasma cortisol and therapeutic implications // Cytokine. - 1998. - V.10. - N 4. - P.307-312.
32. Plata-Salam6n C.R., Peloso E., Satinoff E. Interleukin-1-induced fever in young and old Long-Evans rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. - 1998. - V. 275. -N.5. - P.1633-1638.
33. Plata-Salaman C.R. Meal patterns in response to the intracerebroventricular administration of interleukin-1 beta in rats // Physiol. Behav. - 1994. -V.55. - N.4. - P.727-733.
34. Prinz P.N., Bailey S.L., Woods D.L. Sleep impairments in healthy seniors: roles of stress, cortisol, and interleukin-1 beta // Chronobiol. Int. - 2000. -V.17. - N.3. - P.391-404.
35. Radomski M.W., Buguet A„ Bogui P., Doua
F., Lonsdorfer A. Tapie P, Dumas M Disruptions in the secretion of cortisol, prolactin, and certain cytokines in human African trypanosomosiasis patient // Bull. Soc. Pathol. Exot. - 1994. - V.87. -N.5. - P. 376-379.
36. Schuld A., Mullington J., Hermann D., Hinze-Selch D., Fenzel T., Holsboer F., Pollmacher T. Effects of granulocyte colony-stimulating factor on night sleep in humans // Am. J. Physiol. - 1999. - V.276. - N.4 Pt
2. - P.1149-1155.
37. Schwarz E., Schafer C., Bode J.C., Bode C. Influence of the menstrual cycle on the LPS-induced
cytokine response of monocytes // Cytokine. - 2000. -V. 12. - N. 4. - P. 413-416.
38. Sothern R.B., Roitman-Johnson B., Kanabrocki E.L., Yager J.G., Fuerstenberg R.K., Weatherbee J.A., Young M.R., Nemchausky B.M., Scheving L.E. Circadian characteristics of interleukin-6 in blood and urine of clinically healthy men // In vivo. - 1995. -V.9. -N.4. -P.331-339.
39. Sothern R.B., Roitman-Johnson B., Kanabrocki E.L., Yager J.G., Roodell M.M., Weatherbee J.A., Young M.R., Nenchausky B.M., Scheving L.E. Circadian characteristics of circulating interleukin-6 in men // J Allergy Clin. Immunol. - 1995. - V.95. - N5 Pt 1. -P.1029-‘1035.
40. Spath-Schwalbe E., Born J., Schrezenmeier H., Bornstein S.R., Stromeyer P., Drechsler S., Fehm H.L., Porzsolt F. Interleukin-6 stimulates the hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - V.79. -N.4. - P. 1212-1214.
41. Spath-Schwalbe E., Hansen K., Schmidt F„ Schrezenmeier H., Marshall L., Burger K., Fehm H.L., Born J. Acute effects of recombinant human interleukin-6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. -V.83. -N5. -P.1573-1579.
42. Terao A., Matsumura H., Saito M. Interleukin-
1 Induces Slow-Wave Sleep at the Prostaglandin D2-Sensitive Sleep-Promoting Zone in the Rat Brain // The Journal of Neuroscience. - 1998. - V.18. - N.16. -P.599-607.
43. To H., Kikuchi A., Tsuruoka S., Sugimoto K., Fujimura A., Higuchi S., Kayama F., Hara K., Matsuno K., Kobayashi E. Time-dependent nephrotoxicity associated with daily administration of cisplatin in mice //J. Pharm. Pharmacol. - 2000. - V.52. -N12. -P.1499-504.
44. Undar L., Ertugrul C., Altunbas H., Akca S. Circadian variations in natural coagulation inhibitors protein C, protein S and antithrombin in healthy men: a possible association with interleukin-6 // Thromb. Haemost. - 1999. - V.81. - N.4. - P.571-575.
45. Uthgenannt D„ Schoolmann D., Pietrowsky R., Fehm H.L., Born J. Effects of sleep on the production of cytokines in humans // Psychosom. Med. - 1995. -V.57. - N.2. - P.97-104.
46. Vgontzas A.N., Papanicolaou D.A., Bixler E.O., Lotsikas A., Zachman K., Kales A., Prolo P., Wong M.L., Licinio J., Gold P.W., Hermida R.C., Mastorakos
G., Chrousos G.P. Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - V.84. - N.8. - P.2603-2607.
47. Viviani S., Bidoli P., Spinazze S., Rovelli F., Lissoni P. Normalization of the light/dark rhythm of melatonin after prolonged subcutaneous administration of interleukin-
2 in advanced small cell lung cancer patients // J. Pineal Res. - 1992. - V.12. - N.3. - P.114-117.
48. Young M.R., Matthews J.P., Kanabrocki E.L., Sothern R.B., Roitman-Johnson B., Scheving L.E. Circadian rhythmometry of serum interleukin-2, interleukin-10, tumor necrosis factor-alpha, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in
men // Chronobiol. Int. - 1995. - V.12. - N.I. -P.19-27.
49. Zabel P., Linnemann K., Schlaak M. Circadian rhythm in cytokines // Immun. Infekt. - 1993. - V.21.
- Suppl 1. - P.38-40.
поступила в редакцию 22.05.2001 принята к печати 28.09.2001
