CC BY
18
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 112-118
УДК: 615.03.579.61 DOI: 10.12737/23859
ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ И ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМОЙ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
Р.К. КАЛМАТОВ
Ошский государственный университет, ул. Ленина, 331, город Ош, 723500, Республика Кыргызстан
Аннотация. Выполнено исследование цитокинового статуса часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой, а также клинических проявлений инфекционно-аллергической патологии до и после лечения. Обследовано 215 детей, которые были разделены на 3 группы: 58 здоровых детей (1 группа - контрольная), 74 ребенка (группа 2) - часто болеющие дети, 83 ребенка (группа 3) - дети с бронхиальной астмой. Детям групп 2 и 3 проводили базисную терапию, которую дополняли имму-нокорригирующей терапией. После проведенного лечения установлено снижение частоты жалоб и симптомов заболеваний: двукратное уменьшение обострений бронхиальной астмой и частоты острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей, что сопровождались изменениями показателей иммунной системы. Выявлено снижение уровней иммуноглобулина E, уменьшение концентраций интерлейкина 4 и фактора некроза опухоли-a, более выраженное у детей с бронхиальной астмой.
Сделано заключение, что изменения состояния иммунной системы детей обеих групп имеют одну направленность и сходную динамику, но более выраженной является их динамика после лечения у больных с бронхиальной астмой. Необходимо совершенствование диагностики и ведения детей с бронхиальной астмой и часто болеющих детей с учетом патогенетической роли изменений гуморального иммунитета и цитокинового статуса.
Ключевые слова: бронхиальная астма, часто болеющие дети, интерлейкин, интерферон, иммунный статус.
CYTOKINE STATUS OF FREQUENTLY ILL CHILDREN AND WITH ASTHMA BEFORE
AND AFTER TREATMENT
R.K. KALMATOV
Osh State University, International Medical Faculty, Lenin str., 331, Osh, 723500, Republic of Kyrgyzstan
Abstract: The study of cytokine status in frequently ill children and children with asthma, as well as the clinical manifestations of infectious and allergic disease before and after treatment was carried out. The study involved 215 children, divided into 3 groups: 58 healthy children (group 1 - control), 74 children (group 2) - often ill children, 83 children (group 3) - children with asthma. Kids groups 2 and 3 were carried out basic therapy, which is complemented by immunotherapy. After the treatment it is established decrease the frequency of complaints and symptoms of disease: a two-fold reduction in exacerbations of asthma and frequency of acute respiratory viral infections in frequently ill children, accompanied by changes of immune system. It is found a reduction in immunoglobulin E levels, reducing the concentration of interleukin 4 and tumor necrosis factor-a, more pronounced in children with asthma.
The authors concluded that changes in the immune system of children in both groups have a direction and a similar trend, but their dynamics after treatment in children with asthma is more pronounced. It is necessary to improve the diagnosis and management of children with asthma and frequently ill children, taking into account changes in the pathogenetic role of humoral immunity and cytokine status.
Key words: bronchial asthma, frequently ill children, interleukin, interferon, immune status
Введение. По современным представле- астмы (БА) является хроническое воспаление ниям морфологической основой бронхиальной бронхиальной стенки с повышением количест-
112
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 112-118
ва активных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов; это воспаление впоследствии приводит к гиперреактивности бронхов и к бронхообструктивному синдрому [4]. Принятая в настоящее время концепция патогенеза бронхиальной астмы исходит из того, что среди СD4+ лимфоцитов активность Т-хелперов 2 типа (Тх2) преобладает над функциональной активностью Т-хелперов 1 типа (Ш) [2,4,6]. Нарушения нормального баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа регистрируют по продуктам секреции этих клеток. Ш продуцируют провоспалительные цитокины -интерлекйин (ИЛ)-2, интерферон (ИФН) - гамма, фактор некроза опухоли - альфа, тогда как ТН2 - ряд других цитокинов (4, 5, 10) [2,7,8,11,13].
Дети, страдающие БА, нередко относятся к группе детей, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями [9]. По мнению ряда авторов, изучение иммунного статуса у часто болеющих детей (ЧБД) и сравнение этих данных с данными детей, страдающих БА, способствуют выявлению закономерностей патогенеза этих заболеваний и позволяют выявить ряд факторов, влияющих на «переход» ребенка из статуса ЧБД в статус больных БА [6,12].
В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение состояния иммунной системы, в частности, продукции цитокинов у детей с бронхиальной астмой и сравнение этих показателей с аналогичными показателями часто болеющих детей. Одним из важных аспектов такого рода исследований, имеющих практическую значимость, может стать анализ динамики показателей гуморального иммунитета у данных категорий больных детей в процессе их лечения и последующего наблюдения.
Цель исследования - оптимизация диагностики и ведения детей с бронхиальной астмой и часто болеющих детей с учетом патогенетической роли изменений гуморального иммунитета и цитокинового статуса.
Материалы и методы исследования. На базе аллергологического отделения Ошской межобластной детской клинической больницы проведено обследование 215 детей, которые были разделены на 3 группы:
- 58 здоровых детей (1 группа - контрольная);
- 74 ребенка (группа 2) - часто болеющие дети;
- 83 ребенка (группа 3) - дети с бронхиальной астмой.
Распределение пациентов по возрасту, полу, средней длительности заболевания приведено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение пациентов по возрасту и полу и длительности заболевания
Параметр Группа 1 (контрольная) (n=58) Группа 2 (часто болеющие дети) (n=74) Группа 3 (дети с бронхиальной астмой) (n=83)
Возраст 13,9±2,1 13,7±1,8 12,8±2,6
Пол Мальчики 30 (51,7%) 39 (52,8%) 45 (54,2%)
Девочки 28 (48,3%) 35 (41,3%) 38 (45,8%)
Длительность заболевания (лет) - 9,9±2,1 5,7±3,5
У детей, включенных в исследование, было выполнено клиническое обследование больных с оценкой общего состояния, уровня контроля БА по АСТ в зависимости от степени тяжести заболевания и лабораторные исследования.
Все пациенты были опрошены с помощью теста контроля астмы - Asthma Control Test (АСТ). АСТ был разработан в 2002 году компанией Quality Metric Incorporated, в 2003 г. представлен на Международном конгрессе по аллергологии и иммунологии, а в 2004 г. появилась валидизиро-ванная русскоязычная версия [1].
Лечение больных осуществляли в соответствии с консенсусом «Глобальная инициатива по бронхиальной астме, 2014 (GINA 2014) [5]. Базисная терапия вне обострения у детей с БА включала применение: монтелукаста (сингуля-ра) 10 мг/сутки - на ночь, или ингаляционно -интала по 2 вдоха 4 раза в день или пульмикор-та турубхаллера 200-400 мкг в сутки или бекла-зон 200-500 мкг/сутки или серетид (тевакомб) сальметерол+флутказон в максимальной суточной дозе 100-250 мкг по флутиказону или сим-бикорт формотерол+будесонид в максимальной суточной дозе 160- 320 по будесониду.
Базисную терапию дополняли иммуно-корригирующей терапией препаратом рузам, который представляет собой по химической структуре липопротеин, полученный из термофильного микробного штамма S. Aureus (С2) [10]. Рузам назначали больным по 10 инъекций
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 4 - С. 112-118 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 112-118
1 раз в 7 дней в разовой дозе 0,1-0,2 мл, подкожно.
Изучали динамику показателей уровня общего IgE, концентраций цитокинов интерлейки-нов (ИЛ)-2, 4, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерферона-гамма (ИНФ-у).
Определение специфических IgE в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом с применением MAST-пaнелей на 36 аллергенов (HitachiDiagnostics, США). Определения концентраций свободных цитокинов в плазме крови осуществляли с использованием наборов реагентов для иммуноферментного анализа (ИФА) фирмы «Вектор Бест», РФ, в соответствии с инструкцией производителя.
Оценку клинической эффективности терапии осуществляли по частоте обострений БА и количеству случаев ОРВИ в течение года после проведенного лечения, лабораторные показатели оценивали до лечения и через 3 и 6 месяцев после его окончания.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0. Для определения статистически значимых различий показателей в группах обследуемых пациентов ^ критерий Манна-Уитни (тест Колмогорова-Смирнова показал, что распределение значений параметров существенно отличалось от нормального). При уровне р<0.05 результаты оценивались как статистически значимые.
Таблица 2
Уровень 1£Е и концентрации цитокинов у часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой до лечения (М±т)
Примечание: * - различия достоверны (при р<0,05) относительно значений группы 1 (критерий Манна-
Уитни); # - различия достоверны (р<0,05) относительно значений группы 2 (критерий Манна-Уитни)
Результаты и их обсуждение. Оценка уровней ^ E у обследуемых детей показала, что у в группе 3 (дети с бронхиальной астмой) его значение было закономерно максимальным -675,2±115,4 МЕ/мл, что достоверно превышало ^<0,05) соответствующие уровни в контроле 56,2±19,5 МЕ/мл и у часто болеющих детей -115,4±22,1 МЕ/мл (табл. 2). Последнее значение также достоверно превышало ^<0,05) показатель контрольной группы.
Анализ уровня интерлейкинов показал, что минимальной была концентрация ИЛ-2 в сыворотке детей контрольной группы 1 -3,8±1,0 пг/мл, тогда как в группе 2 (часто болеющие дети) значение данного параметра было максимальным - 13,1±2,6 пг/мл, достоверно превышающим ^<0,05) соответствующий уровень в контроле. У детей с бронхиальной астмой) концентрация этого цитокина также была значимо выше ^<0,05), чем в контроле - 9,8±2,3 пг/мл, но при этом не отличалась от таковой в группе ЧБД.
Оценка концентраций ИЛ-4 свидетельствовала о его существенном повышении ^<0,05) относительно уровня в контроле (4,2±1,2 пг/мл), у часто болеющие детей и детей с БА, соответственно до 30,6±5,9 и 21,7±3,2 пг/мл.
Концентрация ФНО-а у детей контрольной группы также была минимальной и составила 11,4±0,6 пг/мл, тогда как в группе 2 (часто болеющие дети) ее значение было на порядок выше ^<0,05) - 121,5±21,7 пг/мл. У детей с бронхиальной астмой уровень этого цитокина также был существенно выше ^<0,05), чем в контроле 97,9±16,5 пг/мл, при этом значимо не отличаясь от соответствующего показателя в группе ЧБД.
Уровни ИНФ-у в меньшей степени различались в группах обследуемых детей, составив к контрольной группе 42,1±3,8 пг/мл, у детей с БА - 37,9±4,8 пг/мл. В группе 2 (ЧБД) концентрация интерферона была значимо ниже ^<0,05), чем в остальных группах - 22,1±4,2 пг/мл.
Оценка частоты различных жалоб у обследуемых детей показала, что у них выявлялись затруднение дыхания, одышка и удушье (в первую очередь у детей с БА). Частота кашля была выше у детей с БА и составила 74,7%, тогда как в группе ЧБД - 58,1%. Заложенность носа у больных группы 2 отмечалась в 40,5% случаев, тогда как у детей с БА - в 31,3% случаях. Свистящее
Показатели Группа 1 (контрольная) (n=58) Группа 2 (часто болеющие дети) (n=74) Группа 3 (дети с бронхиальной астмой) (n=83)
ИЛ-2, пг/мл 3,8±1,0 13,1±2,6* 9,8±2,3*
ИЛ-4, пг/мл 4,2±1,2 30,6±5,9* 21,7±3,2*#
ФНО-a, пг/мл 11,4±0,6 121,5±21,7* 97,9±16,5*
ИНФ-у, пг /мл 42,1±3,8 22,1±4,2* 37,9±4,8#
IgE , МЕ/мл 56,2±19,5 115,4±22,1* 675,2±115,4*#
10ШМАЬ ОБ ШШ МБЭТСАЬ ТБСНМОШСТББ - 2016 - V. 23, № 4 - Р. 112-118
дыхание выявлялось только у детей с БА, частота этого признака составила 28,9%.
Оценка частоты жалоб больных БА после окончания лечения после начала лечения показала, что у этих детей уменьшилась частота затруднений дыхания, удушья и одышки - до 48,2%, а спустя 3 мес - до 26,5%. В группе ЧБД в эти сроки таких жалоб отмечено не было. В обеих группах уменьшилась и частота кашля, соответственно до 40,5 и 39,8% в группах ЧБД и БА после проведенного лечения, спустя 3 мес значения этих показателей продолжили тенденцию к снижению соответственно до 39,8 и 20,5%. Заложенность носа была отмечена после окончания лечения у 25,7% детей группы ЧБД и в 14,5% случаях у детей с БА. Через 3 мес эта жалоба была выявлена лишь у 10,8% пациентов группы 2 (ЧБД) и в 4,8% случаев в группе 3 (БА).
Сравнение количества обострений показало, что если до лечения у детей с бронхиальной астмой наблюдалось в среднем по 5,2 обострения в течение года, то после проведения курса терапии у этих больных значение данного показателя было почти в 2 раза ниже - 2,7 обострений в год (рис. 1).
значимо ниже (р<0,05) относительно исходного уровня, но достоверно превышало (р<0,05) соответствующее значение в группе 2 (рис. 3).
Рис. 1. Частота обострений бронхиальной астмы у обследуемых детей в течение года
Оценка частоты инфекционных заболеваний, в первую очередь ОРВИ, у часто болеющих детей свидетельствовала о том, что уровень этого показателя был значимо ниже (р<0,05) после проведенного лечения, чем до его начала (рис. 2). Изучение динамики уровня интерлейкина-
2 показало, что до лечения значение данного показателя было достоверно выше (р<0,05) у детей с БА, чем в группе часто болеющих детей. После окончания лечения в группе 2 (ЧБД) концентрация этого цитокина фактически не изменилась (12,0±1,8 пг/мл), тогда как в группе
3 (дети с БА) составила 18,3±2,8 пг/мл, что было
Рис. 2. Частота инфекционных заболеваний у обследуемых больных в течение года
Спустя 3 мес отмечалось дальнейшее снижение данного показателя до уровней 9,8±0,8 пг/мл у часто болеющих детей и 15,4±3,1 пг/мл, у детей с бронхиальной астмой, при этом ранее выявленные соотношения значений сохранились.
Через 6 мес в группе 2 (часто болеющие дети) концентрация ИЛ-2 практически не изменилась (10,4±1,2 пг/мл), в то время как в группе 3 (дети с БА) снижение уровня этого показателя продолжилось до значения 10,5±2,8 пг/мл.
Рис. 3. Динамика концентрации интерлейкина-2 у обследуемых детей (M±m)
Сравнение динамики уровня интерлейки-на-4 показало, что до лечения его уровень был значимо выше (р<0,05) в группе ЧБД, чем у детей с БА. После окончания лечения отмечалось уменьшение концентрации этого цитокина в обеих группах - в группе 2 (ЧБД - до 26,3±3,2 пг/мл, в группе 3 (дети с БА) - до 17,3±2,6 пг/мл (рис. 4). Выявленное ранее соотношение сохранялось, значение показателя у детей с БА было достоверно ниже (р<0,05), по сравнению с группой ЧБД.
Через 3 мес значение показателя снизилось
10ШМАЬ ОБ ШШ МБЭТСАБ ТБСНМОБОСТББ - 2016 - V. 23, № 4 - Р. 112-118
в группе 2 до 17,8±2,1 пг/мл, что было значимо ниже (р<0,05) исходного уровня, но не отличалось от такового в группе 3 - 18,4±3,1 пг/мл. Через 6 мес - концентрации ИЛ-4 в обеих группах были значимо ниже (р<0,05), чем до лечения и составили в группах 2 и 3 соответственно 18,7±1,6 и 15,5±1,9 пг/мл, при этом значимых межгрупповых различий выявлено не было.
I гм
I ■ Ш
II ■ 1
До лечении ПОСЩ АнОнчИшЯ Чергл З/лес
■ ГруЛпв 1 [ЧБД} ■ ГруППЛ 1 |ЕА>
Рис. 4. Динамика концентрации интерлейкина-4 у обследуемых детей (M±m)
Изучение динамики уровня ФНО-а показало, что до лечения его уровень был несколько выше в группе ЧБД, чем у детей с БА, хотя при этом значимых межгрупповых различий выявлено не было. После окончания лечения наблюдалось значимое снижение уровня данного цитокина по сравнению с исходными значениями (р<0,05) в группе 2 (часто болеющие дети) - до 83,6±3,8 пг/мл, в группе 3 (дети с бронхиальной астмой) - до 70,1±4,2 пг/мл (рис. 5). Последнее значение было достоверно ниже (р<0,05) такового в группе 2 (ЧБД).
Рис. 5. Динамика концентрации фактора некроза опухоли-а у обследуемых детей (M±m)
В последующие сроки после лечения значения концентрации ФНО еще несколько снизились, составив в группах 2 и 3 через 3 мес соответственно 62,4±4,1 и 67,1±3,0 пг/мл в группах 2 и 3, а через 6 мес после окончания лечения 58,3±2,9 и 60,2±3,4 пг/мл, при этом значимых
межгрупповых различий по данному показателю в эти сроки наблюдения отмечено не было.
Исследований концентрации интерферона-гамма показало, что до лечения его уровень был значимо выше (р<0,05) у детей с бронхиальной астмой, после окончания лечения это соотношение сохранилось, значения показателя составили в группе 2 (ЧБД) - 25,2±2,3 пг/мл, в группе 3 (дети с бронхиальной астмой) -35,4±3,6 пг/мл (рис. 6).
Спустя 3 мес в группе часто болеющих детей уровень интерферона несколько увеличился и составил 29,4±1,6 пг/мл, однако у детей с бронхиальной астмой значение данного показателя по-прежнему было достоверно выше (р<0,05), составив 36,8±3,8 пг/мл.
Спустя 6 мес - в группе 2 значение показателя вновь снизилось до 25,2±2,5 пг/мл, а в группе 3 еще увеличилось - до 40,5±4,5 пг/мл. Последнее значение было достоверно выше такового у детей группы 2 (ЧБД), но значимо не отличалось от исходного уровня.
Рие. 6. Динамика концентрации интерферона-у у обследуемых детей (М±т)
Анализ уровней ^ Е показал, что до лечения значение показателя в группе детей с БА почти в 5 раз превышало (р<0,05) соответствующий уровень у ЧБД. После окончания лечения наблюдалось снижение этого показателя в обеих группах: у часто болеющих детей до 103,2±21,1 МЕ/мл, у детей с БА - до 513,2±32,8 МЕ/мл (рис. 7). Последнее значение было значимо выше (р<0,05), чем в группе ЧБД, но достоверно меньше, чем до начала лечения.
Через 3 и 6 мес в обеих группах наблюдалось снижение концентрации иммуноглобулина Е, более выраженное у детей с БА, при этом первоначальное соотношение сохранялось. Так,
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 4 - С. 112-118 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 112-118
через полгода уровень этого показателя в группе 2 (часто болеющие дети) уровень ^ E снизился до 86,5±9,5 МЕ/мл, в группе 3 (дети с БА) - до 450,4±16,1 МЕ/мл, это значение было достоверно ниже (р<0,05) исходного уровня, но выше такового у часто болеющих детей.
ф
700 г 675,2
500 ^ 513,2 I 4S7'1
T " " ---■ 450,4
115,4 103,2
100 0 4- 9M
-«—Групп? 3 [ЧС.Д1 -■—Групп* 3 [ЕЛ)
Рис. 7. Динамика концентрации ^Б у обследуемых детей (М±т)
Заключение. Таким образом, проведенные исследования показали снижение после проведенного лечения частоты проявлений различных жалоб и симптомов заболеваний - как у детей с БА, так и у часто болеющих детей. Выявлено двукратное уменьшение обострений БА, а у ЧБД - снижение частоты ОРВИ.
Выявленные изменения клинических признаков инфекционно-аллергических заболеваний сопровождались изменениями показателей иммунной системы. Так, отмечалось снижение уровней иммуноглобулина Б в обеих группах детей, более выраженное у детей с БА. Оценка уровня интерлейкина-2 показало, что после окончания лечения в группе ЧБД концентрация этого цитокина мало изменилась, однако у детей с БА была достоверно ниже исходного уровня. В дальнейшем в последней группе было выявлено наиболее выраженное уменьшение концентрации интерлейкина-2. После проведенного лечения было выявлено и уменьшение концентрации ИЛ-4 в обеих группах детей, значимо снизился после лечения и
Литература
уровень ФНО-а, более выраженным было уменьшение данного показателя у детей с БА, хотя через 3 и 6 мес после окончания лечения достоверных межгрупповых различий отмечено не было.
Выявленное нами повышение уровня фактора некроза опухоли укладывается в концепцию патогенеза заболевания у обеих обследованных категорий больных и продемонстрировано в исследованиях ряда авторов [2, 3]. Известно, что активация макрофагов при выраженном атопическом воспалении может приводить к усиленному синтезу ими фактора гиперреактивности бронхов, ингибирующего продукцию ИФН-гамма. Показано, что при аллергических заболеваниях параллельно с этим происходит выделение ФНО-а тучными клетками и макрофагами через IgE-зависимый механизм. ФНО-а контролирует степень инфильтрации стенки бронхов нейтрофилами, участвует в регуляции экспрессии молекул адгезии, ответственных за избирательное накопление эозинофилов в очаге воспаления, т.е. является медиатором, ответственным за развитие поздней фазы атопической реакции. Предполагают, что ФНО-а ответственен за хронизацию атопического воспаления [3].
Оценка концентрации интерферона-гамма, выполненная в рамках нашего исследования, свидетельствовала об отсутствии выраженной динамики данного показателя в группах детей, при этом более высокой оставалась его концентрация у детей с БА во все сроки исследования.
Выявленные нами особенности динамики цитокинового статуса обследованных детей согласуются с данными других авторов. Так, Ра-мазановой и др. (2005) было показано, что изменения состояния иммунной системы детей с БА и часто болеющих детей имеют одну направленность. При этом авторами отмечалась различная выраженность этих изменений, в частности по продукции интерферонов, более выраженной у детей с ЧБД [6].
References
1. Белевский А.С. Тест контроля астмы - «новая иг- Belevskiy AS. Test kontrolya astmy - «novaya igrush-рушка» или важный инструмент? // Пульмоноло- ka» ili vazhnyy instrument? [Asthma Control Test -гия и аллергология. 2005. № 1 (16). С. 1-2. "new toy" or an important tool?]. Pul'monologiya i
allergologiya. 2005;1(16):1-2. Russian.
2. Дугаров И.Д., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. О роли ци- Dugarov ID, Anaev EKh, Chuchalin AG. O roli tsitoki-токинов при бронхиальной астме // Пульмоноло- nov pri bronkhial'noy astme [On the role of cytokines
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 112-118
гия. 2009. № 4. С. 96-102.
3. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Зайцева С.В., Самсы-гина С.В. Интерлейкин-1 альфа, фактор некроза опу-холей-альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2000. № 3 (Электронная версия журнала).
4. Взаимосвязь дисбаланса Thl- и Th2- лимфоцитов и формы бронхиальной астмы / Латышева Т.В., Вар-фоломеева М.И., Удалова В.А. [и др.] // Иммунология. 2005. № 3. С. 164-167.
5. Ненашева Н.М. GINA 2014: обзор некоторых основных изменений // Практическая пульмонология. 2014. № 3. С. 2-14.
6. Состояние иммунной системы и продукция цито-кинов у часто болеющих детей и у детей с бронхиальной астмой / Рамазанова З.К., Бляхер М.С., Капустин И.В. [и др.] // Медицинская иммунология. 2005. Т.7, № 2-3. С. 135-138.
7. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Никифоров А.А., Бондарь С.С. Продукция цитокинов клетками цельной крови реконвалесцентов внебольничной пневмонии под влиянием низкоинтенсивного СВЧ-облучения // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2014. №1. Публикация 2-57. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-1/4815.pdf (дата обращения: 30.06.2014). DOI: 10.12737/5025
8. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Никифоров В.С., Бондарь С.С. Функциональное состояние клеток цельной крови при внебольничной пневмонии и его коррекция СВЧ-излучением // Фундаментальные исследования. 2014. № 10 (4). С. 737-741.
9. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии // Казанский медицинский журнал. 2011. Т. 92 (5). С. 676-684.
10. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Гайчиева З.Н. Оценка эффективности и безопасности препарата рузам при лечении атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 4. С. 33-37.
11. Evidence of a role of tumor necrosis factor-a in refractory asthma / Berry M.A., Hargadon M., Shelley M. [et al.] // The New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 354 (7). P. 697-708.
12. Magrone T., Simone M., Altamura M., Munno I. Characterization of the Immune Inflammatory Profile in Obese Asthmatic Children // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. 2014. Vol. 14 (3). P. 187-195.
13. Simon H.U., Seelbach H., Ehmann R., Schmitz M. Clinical and immunological effects of low-dose IFN-alpha treatment in patients with corticosteroid-resistant asthma // Allergy. 2003. Vol. 58. P. 1250-1255.
in asthma]. Pul'monologiya. 2009;4:96-102. Russian. Zaytseva OV, Lavrent'ev AV, Zaytseva SV, Samsygi-na SV. Interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor-alpha and IFN-gamma in blood serum of children suffering from bronchial asthma. Allergologiya. 2000;3 (Elek-tronnaya versiya zhurnala). Russian. Latysheva TV, Varfolomeeva MI, Udalova VA, et al. Vzaimosvyaz' disbalansa Thl- i Th2- limfotsitov i for-my bronkhial'noy astmy [The relationship and the imbalance of Th1 lymphocytes and Th2- forms of asthma]. Immunologiya. 2005;3:164-7. Russian. Nenasheva NM. GINA 2014: obzor nekotorykh osnov-nykh izmeneniy [GINA 2014: a review of some of the major changes]. Prakticheskaya pul'monologiya. 2014;3:2-14. Russian.
Ramazanova ZK, Blyakher MS, Kapustin IV, et al. Status of the immune system and the production of cytokines in frequently ill children and children with asthma. Meditsinskaya immunologiya. 2005;7(2-3):135-8. Russian.
Terekhov IV, Khadartsev AA, Nikiforov AA, Bon-dar' SS. Produktsiya tsitokinov kletkami tsel'noy krovi rekonvalestsentov vnebol'nichnoy pnevmonii pod vliyaniem nizkointensivnogo SVCh-oblucheniya [Cyto-kine production by whole blood cells of the reconvalescents of community-acquired pneumonia under the influence of low-intensity microwave irradiation]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektron-noe izdanie [internet]. 2014[cited 2014 Jun 302];1[about 6 p.]. Russian. Available from:
http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-1/4815.pdf. DOI: 10.12737/5025
Terekhov IV, Khadartsev AA, Nikiforov VS, Bondar' SS. Funktsional'noe sostoyanie kletok tsel'noy krovi pri vnebol'nichnoy pnevmonii i ego korrektsiya SVCh-izlucheniem [Functional state of whole blood cells with community-acquired pneumonia and microwave radiation correction]. Fundamental'nye issledovaniya. 2014;10(4):737-41. Russian.
Chuchalin AG. Bronkhial'naya astma: novye perspek-tivy v terapii [Bronchial asthma: new perspectives in therapy]. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2011;92(5):676-84. Russian.
Chuchalin AG, Kolganova NA, Gaychieva ZN. Efficacy and safety ruzam drug in the treatment of atopic dermatitis. Vestnik dermatologii i venerologii. 2005;4:33-7. Russian.
Berry MA, Hargadon M, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor-a in refractory asthma // The New England Journal of Medicine. 2006;354(7):697-708.
Magrone T, Simone M, Altamura M, Munno I. Characterization of the Immune Inflammatory Profile in Obese Asthmatic Children. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. 2014;14(3):187-95.
Simon HU, Seelbach H, Ehmann R, Schmitz M. Clinical and immunological effects of low-dose IFN-alpha treatment in patients with corticosteroid-resistant asthma. Allergy. 2003;58:1250-5.
