CC BY
33
Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой
Т.А. Чеботарева, О.В. Зайцева, Т.И. Рычкова
The clinical and immunological efficiency of influenza vaccination in children with asthma
T.A. Chebotareva, O.V. Zaitseva, T.I. Rychkova
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва; Московский государственный медико-стоматологический университет
Представлены результаты исследования клинико-иммунологической эффективности вакцинации против гриппа у 60 детей с бронхиальной астмой. В основной группе установлено формирование протективного уровня противогриппозного иммунитета у 83,3—100% пациентов и четырехкратная сероконверсия у 63,3% серонегативных детей. Выявлено положительное влияние вакцинации на заболеваемость детей острыми респираторными инфекциями, их тяжесть и длительность. Установлены особенности вакцинального иммунитета часто болеющих детей с бронхиальной астмой и детей, имеющих отклонения в иммунном статусе. Обоснована необходимость совершенствования тактики вакцинопрофилактики гриппа в данной группе детей.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, вакцинация против гриппа, иммунитет.
The paper presents the results of studying the clinical and immunological efficiency of influenza vaccination in 60 children with asthma. The study group showed a protective level of anti-influenza immunity in 83,3—100% of the patients and a four-fold conversion in 63,3 of the seronegative children. Vaccination was found to have a positive impact on the incidence, severity, and duration of acute respiratory infections in the children. The specific features of vaccine immunity were established in frequently ill children with asthma and in children having immune abnormalities. The authors substantiated the need to improve influenza vaccine prevention tactics in this group.
Key words: children, bronchial asthma, influenza vaccination, immunity.
Бронхиальная астма является одним из самых распространенных хронических заболеваний дыхательных путей у детей и подростков. Постоянное внимание к данной проблеме обусловлено тем, что при недостаточно эффективном лечении, частых обострениях заболевание снижает качество жизни больных, ограничивая их жизнедеятельность.
Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о том, что в последние годы число пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, увеличилось в 5—10 раз [1]. По данным официальной статистики Госкомстата в Российской Федерации, распространенность бронхиальной астмы составляет 1142,1—1247,3 на 100 000 детей и подростков соответственно [2]. В то же время
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 4:41-46
Адрес для корреспонденции: Чеботарева Татьяна Александровна — к.м.н., доц. каф. детских инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования 123995 Москва, ул. Баррикадная 2/1
Зайцева Ольга Витальевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета Рычкова Татьяна Ивановна — к.м.н., доц. той же кафедры 127006 Москва, ул. Долгоруковская, д. 4
в зависимости от места проживания этот показатель в РФ колеблется от 1,5 до 10% детского населения [3].
Хроническое аллергическое воспаление бронхов, лежащее в основе патогенеза бронхиальной астмы, формируется под влиянием ряда экзогенных и эндогенных факторов, потенцируясь при их взаимодействии. Роль респираторной инфекции в патогенезе заболевания как фактора, определяющего его фено-типическую реализацию, течение, а порой, и исходы, многогранна. Очевидно, что проблема профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой является актуальной и на современном этапе имеет несколько аспектов.
Хорошо известно, что острые респираторные инфекции часто становятся причиной обострения бронхиальной астмы у детей, т. е. инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, фактором-провокатором [4—6]. С другой стороны, сам возбудитель может стать причинно-значимым аллергеном [7]. Известно, что регулятором воспалительной реакции при обострении бронхиальной астмы является комплекс цитокинов и система интерферона. У детей с бронхиальной астмой нарушено функционирование системы интерферона, что яв-
ляется патогенетической предпосылкой реализации гриппа и острой респираторной инфекции, приводящих к развитию частых обострений астмы и в целом ухудшающих ее течение и прогноз [8].
Специфическая профилактика гриппа и других респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой позволяет решить важную практическую задачу — улучшение качества жизни больных [9]. В настоящий момент нет единого мнения специалистов относительно влияния указанных иммунных нарушений у больных бронхиальной астмой на формирование вакцинального иммунитета. В связи с этим мы поставили цель установить иммунологическую и клиническую эффективность вакцинации против гриппа детей и подростков, страдающих бронхиальной астмой.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В период предэпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими острыми респираторными инфекциями в октябре — ноябре 2007 г. на клинической базе кафедры педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета были вакцинированы против гриппа 60 больных (основная группа) среднетяжелой (42 ребенка) и тяжелой (18 детей) формами бронхиальной астмы в стадии ремиссии. Возраст больных колебался от 4 до 16 лет. Контрольную группу составили 30 детей с бронхиальной астмой, которым вакцинопрофилак-тика гриппа не проводилась. Длительность заболевания бронхиальной астмой у вакцинированных детей составила от 1 года до 14 лет (в среднем 5,9±3,4 года).
Сочетанная аллергическая патология отмечалась у 3/4 детей обеих групп. Среди сопутствующих аллергических заболеваний отмечались атопический дерматит — у 25 (27,7%) больных, аллергический ринит — у 24 (26,6%), сочетание указанных заболеваний и поллиноза — у 19 (21,1%). В анамнезе у 25 (27,7%) больных отмечалась крапивница, у 21 (23,3%) — медикаментозная аллергия, у 37 (41,1%) — пищевая аллергия. Осложненный семейный аллергологический анамнез имел место у большинства (у 69 из 90) детей. Основная и контрольная группы были сравнимы по возрастному, половому составу, степени тяжести бронхиальной астмы.
До начала исследования число эпизодов респираторной инфекции в течение года регистрировалось от 5 до 12 раз более чем у половины больных. Острые респираторные инфекции протекали с катаральными явлениями длительностью более 7 дней у 3/4 больных среднетяжелой бронхиальной астмой и у подавляющего большинства детей с тяжелой астмой, провоцируя развитие бронхообструкции в 64,7 и 100% эпизодов респираторной инфекции соответственно,
что требовало назначения бронхолитической терапии с первых дней заболевания у всех пациентов обеих групп. Каждый эпизод респираторной инфекции был причиной пропуска школы в течение 10—14 дней подростками и 12—20 дней школьниками младшего возраста.
Вакцинация проводилась субъединичной гриппозной инактивированной вакциной Инфлювак однократно внутримышечно в дельтовидную мышцу в дозе 0,5 мл. Однократное введение вакцины обусловливалось наличием в анамнезе перенесенного гриппа и/или проведением вакцинопрофилактики гриппа в предыдущие годы.
Контрольные осмотры осуществляли на 2, 3, 7, 14, 21, 30-й дни после проведения вакцинопрофилакти-ки. Оценивались общее состояние детей, температура тела, болезненность, гиперемия и/или отечность в месте введения вакцины, наличие аллергических реакций, показатели функции внешнего дыхания, необходимость приема бронхолитических препаратов. При контрольных осмотрах температура тела у всех вакцинированных была в пределах нормы. Каждый пятый ребенок основной группы отметил болезненность в месте инъекции в течение 1 сут. У 3 детей основной группы на 4—5-й день после вакцинации отмечался кашель длительностью 2—3 дня. Ни в одном случае назначения бронхолитических препаратов или увеличения объема базисной терапии не требовалось.
Особенностью сезона 2007—2008 гг. явилось полное несовпадение вакцинного штамма вируса гриппа В и частичное несовпадение по вирусам гриппа А (H1N1) и А (H3N2) [10]. Эпидемический штамм H3N2 (Brisban/10/08) сезона является близким по антигенной структуре вакцинному H3N2 (Wisconsin/67/05), поэтому противогриппозный иммунитет оценивался по уровню специфических иммуноглобулинов классов G (IgG) относительно четырех штаммов сезона 2007/2008 гг.: H1N1 (Solomon Islands/3/06), H3N2 (Wisconsin/67/03), H3N2 (Brisban/10/08) и вируса B (Малайзия/2506/04). Исследование проводилось до вакцинации, на 30-е сутки и через 6 мес после вакцинации путем постановки реакции торможения гемагглютинации. Из параметров иммунитета оценивались: показатели клеточного звена методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител, интер-феронового и цитокинового статуса методом имму-ноферментного анализа.
Критериями иммунологической эффективности противогриппозной вакцинации являлись число пациентов с 4-кратной сероконверсией для трех вакцинных штаммов среди исходно серонегативных; число детей с протективными титрами антител (уровень серопротекции) и число детей, имевших кратность нарастания титра специфических противогриппоз-
ных IgG. Протективными титрами считалась концентрация антител 1:40 (5,3 log2) и более.
Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistika 6.0 StatSoft Inc. (США). Анализ вида распределения количественных признаков проводился с помощью критерия Шапиро — Уилка. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Поскольку характер распределения большинства количественных признаков не соответствовал закону нормального распределения (с уровнем статистической значимости р<0,05), для дальнейшей обработки данных нами использовались непараметрические методы статистического анализа (критерий Манна — Уитни, медианный тест и ранговый анализ вариаций по Краскелу — Уол-лису для сравнения независимых выборок и критерий Вилкоксона для сравнения зависимых выборок). При необходимости множественных попарных сравнений выборок уровень статистической значимости различий корректировался с учетом поправки Бон-феррони. Для сравнения групп по частоте качественного признака применяли критерий х2 Пирсона и максимального правдоподобия (при соблюдении условий устойчивости данного критерия), а для сравнения двух групп по частоте бинарного признака — точный критерий Фишера и критерий х2 с поправкой Йетса.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование противогриппозного иммунитета до вакцинации у детей 4—16 лет с бронхиальной астмой выявило, что примерно у половины детей регистрировались протективные уровни противогриппозных IgG — к вирусу H1N1 у 41 (45,5%) ребенка, к вирусу A/Wisconsin/67/05 (H3N2) у 53 (58,9%), к вирусу A/Brisban/10/07 (H3N2) у 35 (38,8%), к вирусу гриппа В у 44 (48,9%). Диапазон величин, установленных в этот срок, составил:
А (H3N2) — от 0 до 1:256;
А (H1N1) — от 0 до 1:128;
В — от 0 до 1:1270.
У части вакцинированных детей из числа имевших протективный уровень к началу проведения вакцинации отмечалось снижение уровня специфических IgG через месяц от начала исследования: по отношению к штаммам А/НШ1 — у 3 (11,7%) детей, по отношению к штамму А/^зсошт/67/05, А/ВшЬап/10/07 (H3N2) — у 2 (9,1%), штамму В у — 3 (10,3%). Протективный иммунитет к штамму А/Brisban/10/07 (H3N2) изменений не претерпевал.
Достоверно более значимым снижение протек-тивного иммунитета регистрировалось в контрольной группе детей с бронхиальной астмой. В среднем ко всем вакцинным штаммам регистрировалось сни-
жение уровня антител более чем у половины непривитых детей.
Анализ «потери» протективного иммунитета в группе вакцинированных против гриппа установил значимую взаимосвязь с изменениями в иммунном статусе. У всех этих детей регистрировались ниже нормативных концентрации CD19+ и индуцированного у-интерферона (критерий Фишера р<0,05). Достоверная взаимосвязь также установлена с уровнем CD3+ (критерий Фишера р<0,05).
Число детей с нарастанием титра специфических противогриппозных IgG в группе вакцинированных составило: к штамму А/Н1Ш — 50 (83,3%), к штамму А/Wisconsin/67/05 (H3N2) — 42 (70%), к штамму А/ВшЬап/10/07 (H3N2) — 5 (8,3%) и к вакцинному штамму В — 50 (83,3%).
Серонегативные до вакцинации дети из общего числа составляли с антителами к штамму А/Solomon Islands/3/06 (H1N1) — 49 (54,5%), к штамму А/Wisconsin/67/05 (H3N2) — 37 (41,1%), к штамму А/Brisban/10/07 (H3N2) — 35 (61,2%) и к штамму вируса гриппа В — 46 (51,1%). Ко всем четырем штаммам гриппа антитела отсутствовали у 19 (21,1%) детей из числа серонегативных. Часто болеющие дети среди серонегативных (к трем вакцинным штаммам) составляли большинство — 32 из 37 детей.
Отсутствие 4-кратной сероконверсии у вакцинированных регистрировалось в 35—36,7% случаев (по разным вакцинным штаммам). Только один ребенок не ответил на вакцинацию ко всем четырем штаммам. Бронхиальная астма у него протекает в тяжелой форме, число эпизодов острой респираторной инфекции в предшествующий эпидемиологический сезон составило 10; все эпизоды провоцировали развитие бронхообструкции.
Достоверно чаще положительно ответили на вакцинацию эпизодически болеющие дети с бронхиальной астмой — в 15 (88,2%) случаев. Соответственно более половины (18 детей) из числа часто болеющих детей с бронхиальной астмой после вакцинации остались серонегативными к одному и более (до трех штаммов) вакцинному штамму. Кроме этого, '/3 не ответивших на прививку детей были вакцинированы в продромальный период острой респираторной инфекции и реализовали интеркуррентную инфекцию в вакцинальный период, что, вероятно, явилось одной из причин низкого иммунного эффекта вакцинации. Изменения в иммунном статусе этих детей были представлены снижением общего количества CD3+ клеток, повышением концентрации CD16+ клеток и маркеров активации лимфоцитов — CD25+, апоптоз CD95+. Общим для всех детей, не ответивших на вакцинацию, были изменения интерфероно-вого статуса, характеризовавшиеся низкими параметрами индуцированного у-интерферона — 130 [44,5; 363,9] пг/мл по сравнению с нормативными показа-
телями — 820 [130; 5350] пг/мл (p<0,05). Таким образом, установленные в исследовании изменения в системе интерферона следует трактовать как важную причину дефекта антителообразования.
Взаимосвязь отмечалась между предшествующей вакцинацией с наличием 4-кратной сероконверсии к двум или трем вакцинным штаммам (критерий х2, p<0,05); между фактом заболевания гриппом в анамнезе с сероконверсией к одному или двум вакцинным штаммам (критерий х2, p<0,05) у серонегативных детей основной группы.
Число вакцинированных детей с 4-кратной серо-конверсией для трех вакцинных штаммов составило 23 (62,1%). У непривитых детей регистрировалась 4-кратная сероконверсия к штаммам A/Solomon Islands/3/06 (H1N1) и A/Brisban/10/07 (H3N2) через месяц от начала исследования в 1/3 случаев, что, по-видимому, можно объяснить циркуляцией именно этих штаммов в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом.
Анализ динамики вакцинального иммунитета не установил влияния тяжести заболевания на уровень антителообразования. У всех детей с тяжелой формой заболевания регистрировался протективный среднегеометрический титр антител ко всем вакцинным штаммам, и через месяц после вакцинации он составил 8,0 [7,0; 9,3] по отношению к вирусу гриппа A/Solomon Islands/3/06 (H1N1), 6,3 [6,3; 7,3] — к вирусу гриппа A/Wisconsin/67/05 (H3N2), 6,3 [5,3; 7,3] — к штамму A/Brisban/10/07 (H3N2) и 7,3 [6,3;8,3] — к вирусу гриппа В. Установленные в этот срок и через 6 мес после вакцинации среднегеометрические титры антител ко всем вакцинным штаммам оказались сопоставимы при всех формах тяжести бронхиальной астмы.
Динамика среднегеометрических титров антител к вакцинным штаммам представлена в табл. 1. Уже через месяц после вакцинации достоверно более высокие титры антител регистрировались к трем вак-
цинным штаммам — A/Solomon Islands/3/06 (H1N1), A/Wisconsin/67/05 (H3N2) и В. Исследование, проведенное через 6 мес после вакцинации, показало достоверный прирост уровня антител ко всем четырем исследуемым штаммам. Вместе с тем выявлено отсутствие динамики титра антител (при сохранении протективного уровня) к вакцинному штамму вируса гриппа В. По-видимому, это связано с полным несовпадением вакцинного штамма с циркулирующими вирусами гриппа В в эпидемиологическом сезоне и, как следствие, отсутствием естественного бустерного эффекта. В группе контроля по средним показателям отмечалось снижение концентрации антител ко всем вакцинным штаммам через месяц от начала исследования (различия достоверны при сравнении с основной группой). Через 6 мес достоверные различия в сравниваемых группах сохранялись ко всем четырем штаммам вируса гриппа, и у большинства детей контрольной группы регистрировались показатели значительно ниже протективного уровня.
Динамика формирования протективного иммунитета к различным вакцинным штаммам (уровень серопротекции) у вакцинированных детей с бронхиальной астмой показала в целом высокую иммунологическую эффективность противогриппозной вакцинации (табл. 2). В группе контроля уже через месяц от начала исследования количество детей с протективным противогриппозным иммунитетом оказалось достоверно ниже и составило по отношению к штамму A/Solomon Islands/3/06 (H1N1) 66,7% по сравнению с 88,3% у вакцинированных детей (p<0,05); к штамму A/Wisconsin/67/05 (H3N2) — 66,7% по сравнению с 100% (p<0,05); к штамму A/Brisban/10/07 (H3N2) — 33,3% по сравнению с 83,3% (p>0,05); к штамму В — 66,7% по сравнению с 95% (p<0,05). Через 6 мес после вакцинации различия данного показателя ко всем вакцинным штаммам в группах привитых и непривитых детей были достоверными.
Таблица 1. Показатели среднегеометрических титров IgG (в к вирусам гриппа А и В у детей с бронхиальной астмой перед началом эпидемического сезона и после его завершения
Штамм вируса гриппа До вакцинации Через 1 мес после вакцинации Через 6 мес после вакцинации
основная группа контрольная группа основная группа контрольная группа основная группа контрольная группа
A/Solomon Islands/3/06 (H1N1) 5,1 [3,3;8,0] 3,3 [1,07;5,3] 7,8 [7,3;9,3]* 2,8 [0,3;5,3]# 9,3 [7,8;10]** 2,6 [0,3;5,0]#
A/Wisconsin/67/05 (H3N2) 5,3 [4,3;6,3] 5,3 [4,3;6,3] 6,3 [6,3;7,3]* 4,3 [3,3;5,3]# 7,3 [7,3;9,3]** 4,3 [3,3;4,3]#
A/Brisban/10/07 (H3N2) 3,8 [1,0;4,3] 4,3 [3,0;5,3] 5,8 [4,3;6,3] 2,69 [1,07;4,3]# 6,3 [6,3;7,9]** 3,0 [1,07;3,3]м
B 4,3 [4,3;6,3] 5,3 [3,8;6,3] 7,3 [7,3;7,3]* 4,3 [3,3;5,3]# 7,7 [7,3;9,3]** 3,3 [1,3;3,3]#
Примечание. Различия достоверны: * — через 1 мес после вакцинации по сравнению с периодом до вакцинации; ** —через 6 мес после вакцинации по сравнению с периодом до вакцинации; * — между основной и контрольной группой вакцинированных.
Таблица 2. Динамика формирования протективного иммунитета к различным вакцинным штаммам у вакцинированных детей с бронхиальной астмой
Штамм вируса гриппа Количество детей с протективным уровнем антител, % до вакцинации через 1 мес после вакцинации через 6 мес после вакцинации
А/Solomon Islands/3/06 (H1N1) 45 88,3 95
А^сошт/67/05 (H3N2) 60 100 100
A/Brisban/10/07 (H3N2) 38,3 83,3 91,7
В 48,3 95 95
По числу детей, имевших кратность нарастания титров к вакцинным штаммам, пациенты основной группы имели преимущества: 28,3% — 23,3% — 13,3%. У детей контрольной группы кратного нарастания титра противогриппозных антител не выявлено.
В исследовании установлено влияние вакцинации на параметры цитокинового статуса. Наиболее выраженным оно было в отношении концентрации индуцированного интерлейкина-10 (ИЛ-10) с нормализацией показателя относительно нормативной медианы (120 пг/мл): 103,1 [70,0;158,55] пг/мл по сравнению с 249,3 [92,9;452,0] пг/мл до вакцинации (^<0,05). Вместе с тем сохранялся дисбаланс цитокинов с нарастанием концентрации сывороточного ИЛ-5: с 7,25 [4,0;36,8] до 5,0 [5,0;276,0] пг/мл (¿<0,05). Влияния вакцинации на индуцированные показатели у-интерферона не установлено.
Представляют интерес данные о влиянии вакцинации на баланс цитокинов у детей с различным генетическим анамнезом. У детей с отягощенным по аллергии генетическим анамнезом (п=69) через месяц после вакцинации уровень сывороточного противовоспалительного ИЛ-5 превышал нормативный (0—50 пг/мл), составляя 61,5 [27,0;98,4] пг/мл, тогда как у детей без генетического отягощения (п=21) он равнялся 13,8 [4,0;52,3] пг/мл (р<0,05). Выявлена низкая концентрация индуцированного а-интерферона у детей с отягощенным генетическим анамнезом до вакцинации с последующим достоверным снижением ее в динамике: 98,2 [43,3;131,3] и 39,9 [8,8;103] пг/мл соответственно (р<0,05). Концентрация индуцированного ИЛ-10 в динамике вакцинации у детей с отягощенным генетическим анамнезом по средним цифрам соответствовала нормативной, но наряду с этим отмечено ее достоверное снижение — с 299,4 [94,1;466,3] до 92,4 [77,5;115,6] пг/мл через месяц после вакцинации (р<0,05).
Установлено, что заболеваемость острыми респираторными инфекциями у вакцинированных детей в эпидемиологический период снизилась в 2,1 раза по сравнению с контрольной группой (р>0,05). Наряду с этим выявлены преимущества противогриппозной вакцинации в отношении тяжести и длительности клинических проявлений гриппа у детей с бронхиальной астмой: заболевания регистрирова-
лись либо в легкой форме (42% детей, получивших вакцину, против 4% в контрольной группе; p<0,05), либо выраженность клинических симптомов имела «обрывающий» характер (1,8±0,1 дня в группе вакцинированных и 12,1±0,7 дня в контрольной группе; p<0,001). Не выявлено взаимосвязи развития брон-хообструктивного синдрома и заболевания гриппом ни в одном случае у вакцинированных детей, тогда как у всех детей контрольной группы на фоне заболевания гриппом развился бронхообструктивный синдром.
В последующий эпидемиологический сезон увеличения объема терапии в приступный период бронхиальной астмы потребовалось достоверно чаще детям контрольной группы по сравнению с основной группой (критерий Фишера p<0,05). Частота обострений бронхиальной астмы у вакцинированных детей также снизилась по сравнению с контрольной группой — 1,0 [0,9; 1,5] и 1,8 [1,7;2,1] соответственно. Дети основной группы более чем в 2 раза реже госпитализировались в стационар по поводу обострения бронхиальной астмы — 40 (16,8%) госпитализаций на 238 случаев респираторных инфекций в группе вакцинированных и 76 (35,5%) на 214 случаев в контрольной группе.
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что вакцинация против гриппа детей с бронхиальной астмой является не только эффективным профилактическим мероприятием в отношении гриппа и острых респираторных инфекций, но и важным направлением профилактики и лечения бронхиальной астмы. Установлена иммунологическая эффективность противогриппозной вакцинации у детей с бронхиальной астмой. Наряду с этим выявлены особенности формирования вакцинального иммунитета:
• снижение протективного иммунитета через месяц после вакцинации у детей с уровнем клеток CD3+, CD19+ и концентрацией индуцированного у-интерферона ниже нормативных величин и низкий уровень антителообразования в ответ на вакцинацию у детей со сниженной концентрацией индуцированного у-интерферона;
• низкая иммунологическая эффективность у серонегативных к началу вакцинации часто болеющих детей с бронхиальной астмой по числу 4-кратных
сероконверсий, а также в случае реализации в вакцинальный период интеркуррентного заболевания.
В связи с этим детям с бронхиальной астмой, часто болеющим острыми респираторными инфекци-
ями и/или имеющим установленные в исследовании изменения иммунного статуса, требуется разработка новой тактики проведения вакцинопрофилактики гриппа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких; Под ред. А.Г. Чучалина. М: Издательский дом «Атмосфера» 2004; 256.
2. Российский статистический ежегодник. 2010. Росстат. М 2010; 813.
3. Геппе Н.А. Бронхиальная астма и иммунизация. Бюллетень вакцинация 2004; 2: 2—3.
4. Message S, Laza-Stanca V., Mallia P. et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production. Proc Nat Acad Scien 2008; 105: 13562—13567.
5. Kling S., Donninger H., Milliams Z. et al. Persistece of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children. Clin Exp Allergy 2005; 35: 5: 672—678.
6. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garsia M.L. et al. Montelucast
reduces asthma exacerbations in 2-to-5-year-old children with intermittent asthma. Am J Res Crit Care Med 2005; 171: 315—322.
7. Mohapatra S.S., Boyapalle S. Epidemiologic, experimental and clinical links between respiratory syncytial virus infection and asthma. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 3: 495—504.
8. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей (факторы риска, принципы первичной и вторичной профилактики): Aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001; 42.
9. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд., испр. и доп. М: Издательский дом «Атмосфера» 2008; 108.
10. Иванова В.Т., Трушакова С.В., Оскерко Т.А. и др. Характеристика эпидемических штаммов вирусов гриппа A и В, циркулировавших в сезоне 2007—2008 гг. в России. Вопр вирусол 2009; 5: 28—33.
Поступила 12.05.11
