CC BY
16doi: 10.17116/terarkh201587617-22
© Коллектив авторов, 2015
Цистатин С — новый маркер гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек
М.П. ВАСИЛЬЕВА1, Т.Е. РУДЕНКО2, И.М. КУТЫРИНА1, Н.И. СОЛОМАХИНА3
'Кафедра нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; 2научно-исследовательский отдел нефрологи НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; 3кафедра госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Cystatin C is a new marker for left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease
m.p. vasilyeva1, t.e. rudenko2, i.m. kutyrina1, n.i. solomakhina3
1Department of Nephrology and Hemodialysis, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Nephrology Research Department, Research Center, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Hospital Therapy Department One, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка диагностической значимости цистатина С сыворотки крови в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП).
Материалы и методы. В исследование включили 86 больных ХБП недиабетической этиологии (53% мужчин, 47% женщин, средний возраст 45±13 лет). В зависимости от степени снижения СКФ всех больных разделили на 3 группы: 1-я (n=33) — СКФ 89—45 мл/мин, 2-я (n=33) — СКФ 44 — 15 мл/мин, 3-я (n=20, лечение гемодиализом) — СКФ <15мл/мин. В контрольную группу включили 20 лиц с СКФ >90 мл/мин. Всем провели общеклиническое обследование и трансторакальную эхокардиографию, определяли уровень цистатина С в сыворотке крови.
Результаты. В 1-й группе ГЛЖ выявлена у 42,4%, во 2-й группе — у 63,6%, в 3-й группе — у 80%, в контрольной группе не выявлено. Уровень цистатина С в сыворотке крови в 1-й группе составлял 1489,49±520,76 нг/мл, во 2-й группе — 2533,1 3±621,66 нг/мл, в 3-й группе — 5166,02±1586,61 нг/мл, в контрольной — 820,08±224,54 нг/мл. Выявлена связь между цистатином С и ГЛЖ (р=0,5; р<0,0001). Показано, что уровень цистатина С позволяет прогнозировать с чувствительностью 78% и специфичностью 62% развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии. При многофакторном анализе, включающем индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), Е/А, артериальную гипертонию, уровень цистатина С независимо коррелировал лишь с ИММЛЖ (р<0,05; в=0,3) во всех группах.
Заключение. Цистатин С в сыворотке может рассматриваться в качестве раннего маркера ГЛЖ, выявляемого на самых ранних стадиях у пациентов с ХБП.
Ключевые слова: цистатин С, гипертрофия миокарда левого желудочка, хроническая болезнь почек.
Aim. To estimate the diagnostic value of serum cystatin C in the development of left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with chronic kidney disease (CKD).
Subjects and methods. The investigation enrolled 86 patients (53% men, 47% women; mean age, 45±13 years) with nondia-betic CKD. According to the magnitude of glomerular filtration rate (GFR) decrease, the patents were divided into 3 groups: 1) 33 patients with a GFR of 89-45 ml/min; 2) 33 with a GFR of 15 ml/min; 3) 20 hemodialysis patients with a GFR of <15 ml/min. A control group included 20 individuals with a GFR of >90 ml/min. In all the patients, physical examination and transthoracic echocardiography were performed and serum cystatin C levels were measured.
Results. In Groups 1, 2, and 3, LVH was detected in 42.4, 63.6, and 80% of cases, respectively. It was not found in the control group. In these groups, serum cystatin C levels were 1489.49±520.76, 2533.13±621.66, 5166.02±1586.61, and 820.08±224.54 ng/ml, respectively. An association was found between cystatin C and LVH (p=0.5; p<0.001). The level of cystatin C was shown to predict the development of LVH with a sensitivity of 78% and a specificity of 62% for predialysis CKD patients. Multivariate analysis of left ventricular mass index (LVMI), E-velocity/A-velocity, (E/A) ratio, and hypertension showed that the cystatin C levels were independently correlated with LVMI only (p<0.05; P=0.3) in all the groups.
Conclusion. Serum cystatin C levels may be regarded as an early LVH marker detectable in patients with the earliest stages of CKD. Key words: cystatin C, left ventricular hypertrophy, chronic kidney disease.
АГ — артериальная гипертония
ГЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ИМТ — индекс массы тела
ЛЖ — левый желудочек
САД — систолическое артериальное давление
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ФВ — фракция выброса
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЭхоКГ — эхокардиография
NT-pгoBNP — ^концевой фрагмент мозгового натрийуре-тического пептида
Последнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличением частоты сочетанного выявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 2], в связи с этим актуальность изучения кардиоренальных взаимоотношений существенно возросла [1—5]. Выявлено, что сердечно-сосудистые заболевания непосредственно связаны с прогрес-сированием патологии почек и являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных с хронической болезнью почек (ХБП) [4, 6]. В связи с этим становится актуальным выделение биологических маркеров, которые можно использовать для диагностического и прогностического мониторирования риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при нарушении функции почек.
В последнее время изучается возможность использования для оценки сердечно-сосудистых исходов при ХБП одного из почечных биомаркеров — цистатина С. Цистатин С принадлежит к семейству ингибиторов цистеиновых про-теиназ, в постоянной концентрации экспрессируется во всех ядросодержащих клетках организма, участвует в процессах вне- и внутриклеточного протеолиза, предупреждая его избыточную активацию под воздействием протеаз. Его уровень не зависит от пола, возраста и мышечной массы и рассматривается как более ранний, чем уровень креатини-на, маркер нарушения функции почек [7, 8].
В настоящее время в отдельных исследованиях [9, 10] показано, что уровень цистатина С коррелирует с повышением уровня N-концевого фрагмента мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP) (г=0,57; ^<0,0001), диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка (ЛЖ) (r=0,34; _р<0,001) и систолической дисфункцией миокарда правого желудочка (r=0,30; _р<0,001) и расценивается как биомаркер повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний вне зависимости от наличия ХБП. Однако в современной литературе крайне мало данных о возможности использования цистатина С как маркера повреждения миокарда у пациентов с ХБП.
Целью нашего исследования явилась оценка диагностической значимости цистатина С сыворотки крови в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с ХБП.
Материалы и методы
В исследование включили 86 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с ХБП II—V стадии недиабетической этиологии. Из исследования исключили пациентов с нефротическим синдромом, активными формами гломерулонефрита, системными васкулитами, злокачественной артериальной гипертонией (АГ), хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями легких и дыхательной недостаточностью. Учитывая, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений резко возрастает, начиная с ХБП III5 стадии (скорость клубочковой фильтрации — СКФ
Сведения об авторах:
Кутырина Ирина Михайловна — д.м.н., проф. каф. нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Руденко Татьяна Евгеньевна — к.м.н., с.н.с. научно-исследовательского отд. нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Соломахина Нина Иосифовна — д.м.н., проф. каф. госпитальной терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
<45 мл/мин), пациентов с ХБП IIIa стадии (СКФ 45—59 мл/мин) объединили в одну группу с пациентами с ХБП II стадии (СКФ 60—89 мл/мин), а пациентов с ХБП III6 стадии (СКФ 30— 44 мл/мин) — в одну группу с пациентами с ХБП IV стадии (СКФ 15—29 мл/мин). Пациенты с ХБП V диализной стадии (СКФ <15 мл/мин) составляли 3-ю группу; в контрольную группу включили лиц с сохраненной СКФ (СКФ >90 мл/мин). Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.
Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня гемоглобина, креатинина в сыворотке крови, концентраций в крови мочевой кислоты, холестерина, три-глицеридов. СКФ определяли по клиренсу креатинина в пробе Реберга—Тареева, основанной на сборе мочи в течение 24 ч: определяется объем суточной мочи, концентрация креатинина в суточной моче и крови, взятой после завершения пробы. СКФ рассчитывается по приведенной формуле:
СКФ (в мл/мин) = UCr/PCr • V/1440, где UCr — концентрация креатинина мочи (в мг/дл или мкмоль/л); PCr — концентрация креатинина крови (в мг/дл или мкмоль/л); V — суточный диурез (в мл); 1440 — количество минут в сутках.
Всем лицам, включенным в исследование, дополнительно определяли уровень цистатина С в сыворотке крови «сандвич»-методом иммуноферментного анализа с применением набора Human Cystatin C ELISA, BioVendor. Референсные уровни цистатина С составляют 1043,1+107,5 нг/мл.
Всем пациентам проведена трансторакальная эхокардиогра-фия (ЭхоКГ) в М- и В-режимах. Нарушения кардиогемодинамики оценивали по данным ЭхоКГ, проводимой по стандартному протоколу с использованием рекомендаций Американского эхокарди-ографического общества. Определяли морфометрические показатели сердца: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), переднезадний размер левого предсердия (РЛП) и размер правого желудочка (РПЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereuxs: ММЛЖ=1,04 • [(ТМЖП + ТЗС + КДР)3 - (КДР)3] - 13,6. Все перечисленные показатели приведены к площади поверхности тела (S). Объемные показатели ЛЖ — конечный диастолический объем (КДО) и конечный систолический объем (КСО) определяли по методу Simpson. ГЛЖ констатировали при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 110 г/м2 у женщин и более 125 г/м2 у мужчин. В зависимости от величины ИММЛЖ и индекса относительной толщины стенки (ИОТС) ЛЖ, рассчитанного по формуле: ИОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР, выделены следующие типы ре-моделирования ЛЖ: концентрический (ИОТС >0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическая ГЛЖ (ИОТС >0,42; ИММЛЖ больше нормы), эксцентрическая ГЛЖ (ИОТС <0,42; ИММЛЖ больше нормы). Показатель систолической функции ЛЖ рассчитывали по следующей формуле: фракция выброса (ФВ) = КДО - КСО/КДО • 100. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в импульсно-волно-вом допплеровском режиме у больных с синусовом ритмом по типу трансмитрального диастолического кровотока: гипертрофический (ГТ-ТМК, Е/А <1,0), псевдонормальный (ПТ-ТМК, е/а=1,0—2,0) и рестриктивный (РТ-ТМК, Е/А >2,0).
При статистической обработке данных для непрерывных переменных в зависимости от соответствия закону нормального распределения рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (а) или медиану — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) и 95% доверительный интервал. Достоверными считали различия при р<0,05. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли непараметрический корреляционный анализ Спирмена. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий х2 Пирсона. Достоверными считали различия при р<0,05.
Контактная информация:
Васильева Мария Павловна — асп. каф. нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 119991 Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 4; тел.: +7(916)556-1060; е-шай: Gelianna@mail.ru
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов с ХБП
Параметр 1-я группа (СКФ 89—45 мл/мин; п=33) 2-я группа (СКФ 44—15 мл/мин; п=33) 3-я группа (СКФ <15 мл/мин; п=20) 4-я группа — контрольная (СКФ >90 мл/мин; п=20) р
Анамнестические данные и результаты физического обследования
Возраст, годы 46,18+14,59 44,97+12,69 46,6+13,63 40,1+10,34 >0,05*
Мужчины, абс. (%) 19 (57,6) 17 (51,5) 13 (65) 11 (55) >0,05*
Женщины, абс. (%) 14 (42,4) 16 (48,5) 7 (35) 9 (45) >0,05*
ИМТ, кг/м2 27,16+4,15 26,35+4,25 25,98+3,54 23,11+2,83 >0,05*
Курение, абс. (%) 11 (33,3) 11 (33,3) 11 (55,5) 7 (35) >0,05*
Гиперлипидемия, абс. число
(%) 16 (48,5) 18 (64,5) 9 (45) 6 (30) >0,05*
АГ в анамнезе, абс. (%) 26 (78,8 %) 29 (87,9 %) 16 (80 %) 0 >0,05*
САД на момент исследования#,
мм рт.ст. 131,06+18,1 133,94+20,65 136,75+19,62 114,51 + 10,12 >0,05**
ДАД на момент исследования*,
мм рт.ст. 81,67+11,64
84,71+10,75
Лабораторные данные
85,5+10,99
73,0+5,71
<0,0001***
>0,05** <0,001***
Гемоглобин, г/л 138,78+17,04 119,11+15,11 107,65+15,51 129,75+8,55 <0,0001*
Протеинурия, г/л 0,20+0,35 0,31+0,44 0,35+0,25 0,01+0,002 > 0,05**
<0,001***
Креатинин, мг/дл 1,48+0,55 2,95+1,04 10,13+3,7 0,98+0,11 <0,0001*
Мочевая кислота, мкмоль/л 428,55+103,99 505,14+90,62 476,57+115,98 296,40+119,57 <0,001*
Холестерин, ммоль/^^ 5,37+1,19 5,48+1,22 5,03+1,11 5,84+0,77 >0,05*
Примечание. Достоверность различий в группах: * — 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** — 1 и 2, 2 и 3; *** — 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4; # — все больные АГ получали комплексную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы кальциевых каналов, |3-адреноблокаторы). ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.
Таблица 2. Данные ЭхоКГ у пациентов с ХБП
Параметр 1-я группа (СКФ 89—45 мл/мин; п=33) 2-я группа (СКФ 44—15 мл/мин; п=33) 3-я группа (СКФ <15 мл/ мин; п=20) 4-я группа — контрольная (СКФ >90 мл/мин; п=20) р
Индекс КДР ЛЖ, см/м2 2,45+0,26 2,51+0,31 2,62+0,20 2,51+0,24 >0,05*
Индекс КСР ЛЖ, см/м2 1,48+0,22 1,53+0,22 1,66+0,21 1,55+0,13 >0,05*
ИММЛЖ, г/ м2 110,01 (87,15; 116,25 (103,07; 144,49 (112,29; 95,25 (72,24; <0,0001**
138,34) 142,68) 172,65) 102,01) >0,05***
Индекс РПЖ, см/м2 1,24+0,21 1,19+0,22 1,25+0,19 1,17+0,09 >0,05*
Индекс РЛП, см/м2 1,86+0,24 1,91+0,27 2,01+0,19 1,76+0,17 >0,05*
Индекс РПП, см/м2 1,73+0,21 1,69+0,26 1,76+0,05 1,64+0,23 >0,05*
ФВ, % 68,45+7,62 66,79+7,15 65,10+6,94 68,65+6,01 >0,05*
Допплер-ЭхоКГ: тип ТМК, абс. число (%):
гипертрофический 15 (45,5) 12 (36,4) 13 (65) 0 <0,05**
>0,05***
псевдонормальный 0 0 0 0
рестриктивный 0 0 0 0
Примечание. Достоверность различий в группах: * — 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** — 2 и 3, 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4; *** -кровоток.
1 и 2. ТМК — трансмитральный
Кроме того, с целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня цистатина С проведен ЯОС-анализ.
Результаты
Данные полученные при трансторакальной ЭхоКГ и результаты определения уровня цистатина С в сыворотке крови приведены в табл. 2.
Выявлено, что цистатин С, являясь показателем функции почек, обратно коррелирует со СКФ (о=—0,9; р<0,0001): уровень цистатина С достоверно увеличивается (р<0,0001) по мере прогрессирования ХБП (табл. 3).
У всех пациентов с ХБП выявлена положительная корреляция уровня цистатина С и АГ (р=0,5; р<0,001): при увеличении степени АГ отмечено закономерное увеличение уровня цистатина С в сыворотке крови (рис. 1). Продемонстрирована сильная корреляция уровня циста-тина С с ИММЛЖ (р=0,51; р<0,0001), а также уровня цистатина С с ГЛЖ (р=0,5; р<0,0001) (табл. 4).
ГЛЖ выявлена у 52% обследованных пациентов с ХБП, при этом в 1-й группе (СКФ 89—45 мл/мин) у 42,4%, во 2-й группе (СКФ 44—15 мл/мин) — у 63,6%, в 3-й группе (СКФ <15 мл/мин) — у 80% (рис. 2). Таким образом, с
Таблица 3. Уровень цистатина С в сыворотке крови на разных стадиях ХБП
Параметр Контроль ХБП II—111а ХБП Шб—ГУ ХБП V р
СКФ, мл/мин >90 89—45 44—15 <15
Цистатин С, нг/мл 820,08+224,54 1489,49+520,76 2533,13+621,66 5166,02+1586,61 <0,0001
Таблица 4. Уровень цистатина С в сыворотке крови в зависимости от ГЛЖ и СКФ у пациентов с ХБП
Параметр Цистатин С, нг/мл
контроль ХБП П—Ша ХБП Шб—ГУ ХБП V
СКФ, мл/мин ГЛЖ: есть нет
р
>90
820,08+224,54
89—45
1672,94+546,24 1363, 37+479,06 <0,05
44—15
2836,39+546,68 2327,26+507,76 <0,05
<15
5489,02+1677,73 4390,81 + 1124,46 <0,05
Рис. 1. Среднее значение цистатина С в зависимости от уровня АГ у пациентов с ХБП.
уменьшением СКФ отмечается закономерное возрастание частоты развития ГЛЖ (р<0,0001).
Кроме того, показано закономерное увеличение частоты развития ГЛЖ по мере увеличения уровня цистатина С в сыворотке крови (рис. 3).
Следует отметить, что на ранних стадиях ХБП преобладали концентрическое ремоделирование и концентрическая ГЛЖ, при этом частота концентрического ремоде-лирования достоверно уменьшается по мере прогрессиро-вания ХБП (р=0,02), частота развития концентрической ГЛЖ достоверно увеличивается к ХБП Шб—У стадии (р=0,04). При этом достоверных различий между частотой развития концентрической ГЛЖ у больных 2-й группы (ХБП Шб—ГУ стадии) и 3-й группы (ХБП V стадии) не отмечалось. Однако у пациентов с ХБП Шб—ГУ и V стадии выявлено достоверное увеличение частоты развития эксцентрической ГЛЖ (3 и 15% соответственно; р=0,03), не встречающее на ранних стадиях ХБП (рис. 4).
Выявлено, что уровень цистатина С коррелирует с концентрической ГЛЖ (р=0,4; р<0,0001) сильнее, чем с эксцентрической ГЛЖ (р=0,2; р=0,04); корреляция уровня цистатина С с концентрическим ремоделированием не обнаружена.
Кроме того, показано, что корреляции между концентрической ГЛЖ и уровнем цистатина С, а также концентрической ГЛЖ и СКФ неодинаковы: на самых ранних стадиях ХБП (1-я группа: СКФ 89—45 мл/мин) связь
Рис. 2. Частота развития ГЛЖ в зависимости от СКФ.
100 1
£ 80*
5 6003
5 40-
Б
« 20-
0
р<0,01
66,7
75,4
42,9
28,6
1-й квартиль [1160,54; 1419,09]
2-й квартиль [1419,1; 2156,67]
3-й квартиль [2156,7; 2651,06]
4-й квартиль [2651,1; 3192,27]
Цистатин С, нг/мл
Рис. 3. Частота развития ГЛЖ в зависимости от уровня цистатина С в сыворотке крови.
между уровнем цистатина С в сыворотке крови и концентрической ГЛЖ значительно сильнее (р=0,4; р=0,03), чем между концентрической ГЛЖ и СКФ (р=0,25; р=0,04); в остальных группах (2-я и 3-я: СКФ <45 мл/мин) связь уровня цистатина С в сыворотке крови и СКФ с концентрической ГЛЖ равнозначна (р=0,5; р=0,03).
При проведении КОС-анализа (рис. 5) выявлено, что уровень цистатина С в сыворотке крови >1150,6 нг/мл с
к 60 S I я 50 -со ^ 50 О 0s f * 40- <5 ^ IS 30-s й- 202 s os 10- О TT 0- * 1 ** * 1 ** *** ***
Контроль (СКФ > 90 мл/мин) ХБП II—IIIa (СКФ 89-45 мл/мин) ХБП Шб-IV (СКФ 44-15 мл/мин) ХБП V (СКФ < 15 мл/мин)
■ Концентрическое ремоделирование ЛЖ, % 0 30,3 12,1 10
□ Концентрическая ГЛЖ, % 0 27,3 51,5 50
■ Эксцентрическая ГЛЖ, % 0 0 3 10
Рис. 4. Зависимость типа ремоделирования миокарда от стадии ХБП.
* — р=0,02; ** — р=0,04; *** — р=0,03
чувствительностью 78% и специфичностью 62% позволяет прогнозировать развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП до-диализной стадии (р<0,0001).
При многофакторном регрессионном анализе, включающем ИММЛЖ, Е/А, АГ, уровень цистатина С независимо коррелировал лишь с ИММЛЖ (р<0,05; в=0,3) у пациентов как на додиализных стадиях (1-я и 2-я группы), так и на диализной стадии (3-я группа).
Обсуждение
В результате проведенного клинического и инструментального обследования 86 больных ХБП недиабетической этиологии выявлено достоверное повышение уровня цистатина С в сыворотке крови по мере снижения СКФ (р=-0,9; р<0,0001). Это обусловлено тем, что цистатин С, синтезируемый всеми ядерными клетками, свободно фильтруется через клубочковую мембрану и полностью метаболизируется после его реабсорбции в проксимальных канальцах и в настоящее время, по данным литературы [11], является показателем функции почек.
Показано, что уровень цистатина С в сыворотке крови сильно коррелирует с ИММЛЖ, обладает достаточно высокой чувствительностью (78%) в отношении развития ГЛЖ у пациентов с ХБП. При этом отмечено, что уровень цистатина С преимущественно связан с концентрическим типом ГЛЖ. Полученные нами данные согласуются с данными исследования Dallas Heart Study [12], оценивающе-ми связь цистатина С со структурой и функцией миокарда ЛЖ в общей популяции. В исследовании участвовали 2548 лиц в возрасте от 30 до 65 лет; при многофакторном регрессионном анализе, включающем возраст, пол, ИМТ, расу, сахарный диабет, САД и ДАД, уровни С-реактивного белка и NT-proBNP, уровень цистатина С независимо коррелировал с ИММЛЖ, толщиной стенки ЛЖ (р<0,001), концентрическим типом ремоделирования миокарда ЛЖ (р=0,027).
В нашем исследовании также показано, что на ранних стадиях ХБП связь концентрической ГЛЖ с уровнем ци-
о,оН-1-1-1-1-
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Специфичность
Рис. 5. Характеристическая кривая (ROС-кривая) взаимосвязи уровня цистатина С в сыворотке крови и развития ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (СКФ 89—15 мл/мин).
статина С значительно сильнее, чем со СКФ (р=0,4; р=0,03 и р=0,25; р=0,04). Полученные данные позволяют предположить, что при незначительном снижении СКФ цистатин С, концентрация которого не зависит от пола, возраста, мышечной массы, по сравнению с креатинином является более чувствительным маркером не только про-грессирования ХБП [7], но и поражения миокарда.
В настоящее время четкие механизмы, объясняющие связь между цистатином С и концентрическим типом ре-моделирования миокарда, неясны, существуют лишь некоторые гипотезы [12]. Во-первых, цистатин С может быть надежным прогностическим фактором доклиниче-
ских структурных изменений в сердечно-сосудистой системе, так как служит более точной оценкой функции почек по сравнению с уровнем креатинина в сыворотке крови и СКФ. Предыдущие исследования рассматривали цистатин С как наиболее чувствительный маркер раннего повреждения функции почек и прогностический фактор реноваскулярной болезни у пациентов с эссенциальной АГ, преэклапсией, атеросклеротическими изменениями, при этом тяжесть дисфункции почек была связана с диа-столической дисфункцией миокарда ЛЖ и изменениями геометрии ЛЖ в различных группах [13].
Во-вторых, взаимосвязь уровня цистатина С в сыворотке крови и концентрической ГЛЖ может быть обусловлена достаточно сильной связью уровня цистатина С в сыворотке крови с АГ (р=0,5; р=0,001), полученной в нашем исследовании. Эта гипотеза подтверждается и данными литературы. Так, у пациентов с ишемической болезнью сердца уровень цистатина С в сыворотке крови был линейно связан с САД даже при нормальной функции почек [14]. В исследовании Dallas Heart Study [12] более прочная связь уровня цистатина С в сыворотке крови и ГЛЖ у представителей негроидной расы может быть объяснена тем, что распространенность АГ и ГЛЖ в этой группе была выше 2 —3 раза, чем у представителей европеоидной расы. Таким образом, цистатин С может быть спутником АГ, которая влияет на хронические изменения структуры миокарда ЛЖ. В эксперименте и у крыс, и у пациентов с ГЛЖ, индуцированной АГ, уровень мРНК ци-статина в миокарде был значительно повышен, что не обнаруживалось у больных с сердечной недостаточностью,
ЛИТЕРАТУРА
1. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник РАМН. 2003;11:50-55.
2. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные синдромы (патогенетические, клинико-диагностические, прогностические и терапевтические аспекты). Терапевтический архив. 2011;12:5-11.
3. Шутов А.М., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С., Куликова Е.С. Томниковская В.С., Шепелева Г.И. Ремоделирование сердца у больных с хронической почечной недостаточностью в стадии, не требующей диализа. Терапевтический архив. 2000;6:46-49.
4. Ronco C, Chionh CY, Haapio M. Anavekar NS, House A, Bellomo R. The cardiorenal syndrome. BloodPurif. 2009;27(1):114-126.
5. Schiffrin EL, Lipman M, Mann JFE. Chronic kidney disease. Effects on the cardiorenal system. Circulation. 2007;116(1):85-97.
6. Hallan SI, Stevens P. Screening for chronic kidney disease: which strategy? J Nephrol. 2010;23(2):147-155.
7. Herget-Rosenthal S., Bokenkam A., Hoffmann W. How to estimate GFR — serum creatinine, serum cystatin C or equations? Clin Biochem. 2007;40(3-4):153-161.
8. Каюков И.Г., Смирнов А.В., Эмануэль В.Л. Цистатин С в современной медицине. Нефрология. 2012;16(1):22-39.
9. Kiyosue A, Hirata Y, Ando J, Fujita H, Morita T, Takahashi M, Na-gata D, Kohro T, Imai Y, Nagai R. Plasma cystatin C concentration reflects the severity of coronary artery disease in patients without chronic kidney disease. Circ J. 2010;74(11):2441-2447
10. Tang WH, Van Lente F, Shrestha K, Troughton RW, Francis GS, Tong W, Martin MG, Borowski AG, Jasper S, Starling RC, Klein
вызванной АГ, подтверждая тем самым участие цистатина С в ремоделировании сердца [15].
В-третьих, цистатин С может не только служить маркером функции почек, но и непосредственно влиять на изменения структуры миокарда ЛЖ. В патогенезе ремоде-лирования миокарда ЛЖ по гипертрофическому типу играет роль наличие баланса между протеиназами цистеи-на (катепсины В, К) и ингибитором протеиназы цисте-ина (цистатин С) [14, 16]. Катепсины отвечают за физиологический метаболизм на клеточном уровне, и их аномальные уровни могут негативно влиять на ремоделирование миокарда [16]. Хотя механизм связи цистатина С и концентрической ГЛЖ не известен, возможно, нарушение равновесия между двумя семействами протеинов (протеиназы цистеина и ингибиторы протеиназы цистеи-на) может приводить к развитию последней. Г. Же и соавт. [17] в эксперименте показали, что цистатин ингибирует биоактивность катепсина В, а это способствует накоплению основных белков внеклеточного матрикса в кардио-миоците — фибронектина и коллагена 1/Ш типа [17]. Для уточнения механизма связи цистатина С со структурой ЛЖ сердца необходимы дополнительные исследования.
Заключение
Таким образом, согласно результатам нашего исследования и данным литературы, цистатин С сыворотки может рассматриваться в качестве раннего маркера ГЛЖ, выявляемого уже на самых ранних стадиях у пациентов с ХБП (чувствительность 78%, специфичность 62%; р<0,0001).
AL. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure. J Card Fail. 2008;14(5):394-399.
11. Hall A, Häkansson K, Mason RW, Grubb A, Abrahamson M. Structural basis for the biological specificity of cystatin C. J Biol Chem. 1995;270(10):5115-5121.
12. Patel PC, Ayers CR, Murphy SA, Peshock R, Khera A, de Lemos JA, Balko JA, Gupta S, Mammen PP, Drazner MH, Markham DW. Association of cystatin C with left ventricular structure and function: the Dallas Heart Study. Circ Heart Fail. 2009;2(2):98-104.
13. Afshinnia F, Spitalewitz S, Chou SY, Gunsburg DZ, Chadow HL. Left ventricular geometry and renal function in hypertensive patients with diastolic heart failure. Am J Kidney Dis. 2007;49(2):227-236.
14. Ix JH, Shlipak MG, Chertow GM, Ali S, Schiller NB, Whooley MA. Cystatin C, left ventricular hypertrophy, and diastolic dysfunction: data from the Heart and Soul Study. J Cardiac Fail. 2006;12(8):601-607.
15. Cheng XW, Obata K, Kuzuya M, Izawa H, Nakamura K, Asai E, Nagasaka T, Saka M, Kimata T, Noda A, Nagata K, Jin H, Shi GP, Iguchi A, Murohara T, Yokota M. Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is upregulat-ed in hypertensive heart failure. Hypertension. 2006;48:979-987.
16. Sam F, Siwik DA. Digesting the remodeled heart: role of lyso-somal cysteine proteases in heart failure. Hypertension. 2006;48(5):830-831.
17. Xie L, Terrand J, Xu B, Tsaprailis G, Boyer J, Chen QM. Cystatin C increases in cardiac injury: a role in extracellular matrix protein modulation. Cardiovasc Res. 2010;87:628-635.
Поступила 09.02.2015
