CC BY
47
© Т.Е.Руденко, М.П.Васильева, И.М.Кутырина, Н.И.Соломахина, 2015 УДК [616.61-036.12+616.12-003.826]:577.156+661.733.2
Т.Е. Руденко1, М.П. Васильева2, И.М. Кутырина2, Н.И. Соломахина3
СЫВОРОТОЧНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИСТАТИНА С И МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И ГИПЕРТРОФИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА
Жаучно-исследовательский отдел нефрологии Научно-исследовательского центра, 2кафедра нефрологии и гемодиализа, 3кафедра госпитальной терапии №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Россия
T.E. Rudenko1, M.P. Vasilyeva2, I.M. Kutyrina2, N.I. Solomakhina3
CYSTATIN C AND URIC ACID LEVELS IN DETECTING LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE
1Department of nephrology research center, 2department of nephrology and hemodialysis, 3department of hospital therapy I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ: оценить взаимосвязь между уровнем сывороточного цистатина С и мочевой кислоты с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: в исследование были включены 86 больных с ХБП II —V стадий недиабетической этиологии (53 % мужчин, 47 % женщин, средний возраст 45 ± 13 лет). В зависимости от степени снижения СКФ все больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу были включены 33 больных с СКФ 89-45 мл/мин; во 2-ю группу - 33 больных с СКФ 44-15 мл/мин; в 3-ю группу - 20 больных, получающих лечение гемодиализом с СКФ < 15мл/мин. В контрольную группу (n=20) были включены лица с СКФ > 90 мл/мин. Всем обследуемым было проведено общеклиническое обследование и трансторакальное эхокардиографиче-ское исследование, определялись уровни цистатина С и мочевой кислоты в сыворотке крови. РЕЗУЛЬТАТЫ: гЛж была диагностирована у 48 из 8б (52%) больных с ХБП, составляя в 1-й группе - 42,4%, во 2-й группе - 63,6%, в 3-й группе -80%. Факторами риска ее развития были возраст (Rs= 0,23, р = 0,016), мужской пол (Rs= 0,29, р = 0,003), индекс массы тела (Rs= 0,38, р < 0,0001), общий холестерин (Rs = 0,3, р = 0,001) и АГ (Rs= 0,56, р<0,0001). Уровень сывороточного цистатина С в 1-й группе составлял 1489,4 ± 520,7 нг/мл, во 2-й группе - 2533,1 ± 621,6 нг/мл, в 3-й группе - 5166,0 ± 1586,6 нг/мл; в контрольной группе - 820,0 ± 224,5 нг/мл. Цистатин С обратно коррелировал с СКФ (Rs = -0,9; р< 0,0001), прямо - с артериальной гипертензией (Rs=0,5, р<0,001) и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (Rs=0,51, р<0,0001) и ГЛЖ (Rs=0,5, р<0,0001), концентрической и эксцентрической моделями ГЛЖ (Rs= 0,4, р<0,0001 и Rs = 0,2, р = 0,04 соответственно). Уровень цистатина С >1150,6 нг/мл с 78% чувствительностью и 62% специфичностью предсказывал развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (р<0,0001). По данным многофакторного анализа цистатин С и АГ были независимо связаны с ИММЛЖ (р=0,46, p= 0,02; р=0,29, p=0,03 соответственно). Гиперурикемия выявлена у 76,7% больных, ее наличие прямо коррелировало с артериальной гипертензией (Rs=0,4 р<0,0001) и ИММЛЖ (Rs = 0,4; р< 0,0001) и цистатином С (Rs=0,5, p<0,0001) и обратно - с СКФ (Rs=-0,57, р<0,0001). При проведении RO^ анализа сывороточный уровень мочевой кислоты >424,7 мкмоль/л с 84% чувствительностью и 61% специфичностью ассоциировался с наличием ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (р<0,001). ВЫВОДЫ. При ХБП III-V стадий повышенные уровни цистатина С и мочевой кислоты могут быть связаны с развитием ГЛЖ. Ключевые слова: кардиоренальный синдром, цистатин С, мочевая кислота.
ABSTRACT
THE AIM of the study is to evaluate interrelation between levels of cystatin C and uric acid with left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with chronic kidney disease (CKD). MATERIALS AND METHODS. The study included 86 patients with non-diabetic 2-5 stage CKD (53% male, 47% female, mean age 45±13 years). According to glomerular filtration rate (GFR) decrease they were divided into 3 groups: the 1 one with GFR (n = 33) 89 - 45 ml/min, the 2 (n = 33) - 44 - 15 ml/min and hemodialysis patients (n = 20) were included in the third group. Control group (n=20) included persons with GFR> 90 ml/min. All patients were performedclinical examination and transthoracic echrocardiography, cystatin C and uric acid levels in serum were measured. RESULTS. LVH was detected in 52% (48 form 86) patients with CKD (in 1 group - 42,4%, 2 group - 63,6%, 3 group - 80%). It was correlated with age (p = 0,23 р = 0,016), male gender (p = 0,29 р = 0,003), body mass index (p= 0,38 р < 0,0001), total cholesterol (p = 0,3 р = 0,001) and arterial hypertension (p = 0,56 р < 0,0001). Cystatin C levels in the 1, 2, 3 groups were 1489,49 ± 520,76 ng/ml; 2533,13 ± 621,66 ng/ml; 5166,02 ± 1586,61 ng/ml respectively, in control group - 820,0±224,5 ng/ml. Cystatin C has inverse correlation with GFR (Rs=-0.9; < 0,0001), was positively correlated with arterial hypertension (p = 0,5, р <0,001), left ventricular mass index (p = 0,51, р< 0,0001), concentric and eccentric LVH models (p=0,5, р<0,0001; p = 0,2, р = 0,04 respectively). Multiple regression analysis showed that factors associated with LVH were systolic blood pressure (p=0,29, p=0,03) and cystatin C (p=0,46, p= 0,02). Serum cystatin C level С >1150,6 ng/ml had sensitivity 78% and specificity 62% LVH in ROC-curve analysis. Hyperuricemia was found in 76,6% patients with CKD. It was directly correlated with arterial hypertension (p = 0,4 р < 0,0001), left ventricular mass index (p = 0,4; р< 0,0001) and cystatin C (r = 0,5 p < 0,0001) and negatively with GFR (p = -0,57, р < 0,0001). Uric acid level > 424,7 mkmol/l was detected LVH with sensitivity 84% and specificity 61%. CONCLUSION. In stage 3-5 CKD higher levels of cystatin C and uric acid may be associated with left ventricular hypertrophy.
Key words: cardiorenal syndrome, cystatin C, uric acid.
Руденко Т.Е. 119991, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4. Научно-исследовательский отдел нефрологии НИЦ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: 499-248-41-66, E-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) сопровождается высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений, что нашло отражение в концепции кардиоренального синдрома 4-го типа [1-4]. По данным крупных исследований этот риск возникает при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 75 мл/мин и возрастает экспоненциально по мере утраты функций почек [5]. Учитывая распространенность ХБП в популяции, встает вопрос о выявлении биомаркеров поражения сердечно-сосудистой системы у этой категории больных.
Одним из вероятных кандидатов, отражающим как состояние функций почек, так и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, считается цистатин С [6-8]. Он впервые был выделен в 1961 году из цереброспинальной жидкости, принадлежит к семейству ингибиторов цистеиновых протеаз и секретируется с постоянной скоростью всеми ядросодержащими клетками. Его основная биологическая функция - участие в процессах вне-и внутриклеточного протеолиза, путем контроля активности цистеиновых протеаз, предупреждая чрезмерную активацию последнего. Цистатин С свободно фильтруется в клубочках почек, полностью метаболизируется в почечных канальцах, не подвергаясь секреции. На его концентрацию не влияют возраст, пол, мышечная масса. По мнению исследователей, эти данные позволяют считать его более точным, по сравнению с креатинином, показателем состояния почечных функций, особенно у пациентов с начальной и умеренной стадиями почечной дисфункции [8, 9]. В то же время, в ряде работ было показано, что повышение уровня циста-тина С являлось предиктором сердечно-сосудистой смертности, развития сердечной недостаточности, поражения коронарных и периферических сосудов, развития инфаркта миокарда и инсульта у разных групп больных [10-12]. Считается, что цистатин С обладает преобладающим предикторным значением по сравнению с другими показателями функций почек, в частности креатинином или расчетными (на его основе) методами оценки СКФ [12, 13] .
Взаимосвязь между гиперурикемией, поражением почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями была замечена еще в конце XIX в., и сейчас эта проблема переживает ренессанс. Гиперурикемия ассоциирована с артериальной гипертензией, поражением коронарных артерий и ХБП, метаболическим синдромом [14, 15]. По данным большинства современных крупных исследований, в общей популяции выявляется ассоциация гиперурикемии с общей и сердечно-сосудистой смертностью, тогда
как у больных с ХБП сведения об этом противоречивы [16-18].
Цель исследования: оценить взаимосвязь между уровнем сывороточного цистатина С и мочевой кислоты с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, страдающие хронической болезнью почек II-V стадий недиабетической этиологии (n=86). У большинства больных причиной ХБП был хронический гломерулонефрит латентного течения (56%), в остальных случаях среди причин ХБП были хронический тубуло-интерстициальный нефрит (22%), артериальная гипертензия (9%), хронический пиелонефрит (7%), поликистозная болезнь почек (6%). Из исследования были исключены пациенты с нефротическим синдромом, активными формами гломерулонеф-рита, системными васкулитами, злокачественной артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями легких и дыхательной недостаточностью.
Учитывая тот факт, что риск сердечнососудистых осложнений, по данным литературы резко возрастает, начиная с ХБП Шб стадии (СКФ < 45 мл/мин), в нашем исследовании пациенты с ХБП Ша стадии (СКФ 45-59 мл/мин) были объединены в одну группу с пациентами с ХБП II стадии (СКФ 60-89 мл/мин), а пациенты с ХБП Шб стадии (СКФ 30-44 мл/мин) были объединены в одну группу с пациентами с ХБП IV стадии (СКФ 15-29 мл/мин). Пациенты с ХБП V диализной стадии (СКФ < 15 мл/мин) составляли 3-ю группу; в контрольную группу были включены лица с сохранной величиной СКФ (СКФ > 90 мл/мин). Таким образом, все пациенты были разделены на три группы и группу-контроль. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня гемоглобина, сывороточного креатинина, концентраций в крови мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов. СКФ определялась по клиренсу креатинина в пробе Реберга - Тареева.
Всем лицам, включенным в исследование, дополнительно определялся уровень цистатина С сыворотки «сэндвич» методом иммунофермент-ного анализа набором «Human Cystatin C ELISA», «BioVendor». Референсные значения цистатина С - 1043,1 ± 107,5 нг/мл.
Таблица 1
Характеристика обследованных пациентов с ХБП
СКФ, мл/мин 1-я группа, 89-45 2-я группа, 44-15 3-я группа, < 15 4-я группа, СКФ > 90 (контроль) Р
Анамнестические и физикальные данные n = 33 n = 33 n = 20 n = 20
Возраст, лет 46,18 ± 14,59 44,97 ± 12,69 46,6 ± 13,63 40,1 ± 10,34 > 0,05*
Мужчины, чел. (%) 19 (57,6) 17 (51,5) 13 (65) 11 (55) > 0,05*
Женщины, чел. (%) 14 (42,4) 16 (48,5) 7 (35) 9 (45) > 0,05*
ИМТ, кг/м2 27,16 ± 4,15 26,35 ± 4,25 25,98 ± 3,54 23,11 ± 2,83 > 0,05*
Курение, чел. (%) 11 (33,3) 11 (33,3) 11 (55,5) 7 (35) > 0,05*
Гиперлипидемия, чел. (%) 16 (48,5) 18 (64,5) 9 (45) 6 (30) > 0,05*
Артериальная гипертензия в анамнезе, чел. (%) 26 (78,8) 29 (87,9) 16 (80) 0 > 0,05*
САД на момент исследования1, мм рт.ст. 131,06 ± 18,1 133,94 ± 20,65 136,75 ± 19,62 114,51 ± 10,12 > 0,05** < 0,0001***
ДАД на момент исследования1, мм.рт.ст. 81,67 ± 11,64 84,71 ± 10,75 85,5 ± 10,99 73,0 ± 5,71 > 0,05** < 0,001***
Лабораторные данные n = 33 n = 33 n = 20 n = 20
Гемоглобин, г/л 138,78 ± 17,04 119,11 ± 15,11 107,65 ± 15,51 129,75 ± 8,55 < 0,0001*
Протеинурия, г/л 0,20 ± 0,35 0,31± 0,44 0,35 ± 0,25 0,01 ± 0,002 > 0,05** < 0,001***
Креатинин, мг/дл 1,48 ± 0,55 2,95 ± 1,04 10,13 ± 3,7 0,98 ± 0,11 < 0,0001*
Мочевая кислота, мкмоль/л 428,55 ± 103,99 505,14 ± 90,62 476,57 ± 115,98 296,40 ± 119,57 < 0,001*
Холестерин, ммоль/л 5,37 ± 1,19 5,48 ± 1,22 5,03 ± 1,11 5,84 ± 0,77 > 0,05*
Примечание. 1 Все больные с АГ получали комплексную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/ или блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы); *достоверность различий в группах 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** достоверность различий в группах 1 и 2, 2 и 3; ***достоверность различий в группах 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4.
Всем пациентам было проведено трансторакальное эхокардиографическое исследование в М- и В- режимах. Нарушения кардиогемодина-мики оценивались по данным эхокардиографии (Эхо-КГ), проводимой по стандартному протоколу с использованием рекомендаций Американского Эхокардиографического общества. Определялись морфометрические показатели сердца: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), переднезадний размер левого предсердия (РЛП) и размер правого желудочка (РПЖ), см. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereuxs, г: ММЛЖ = 1,04 х [(ТМЖП + ТЗС + КДР)3 - (КДР)3] - 13,6. Все вышеназванные показатели были разделены на площадь поверхности тела (S тела), м2. Объемные показатели левого желудочка: конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы (КСО) определялись по методу Simpson, мл. ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 110 г/м2 у женщин и более 125 г/м2 у мужчин. В зависимости от величины ИММЛЖ и индекса относительной толщины стенки левого желудочка (ИОТ), рассчитанного по формуле: ИОТ = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР, выделены следующие типы ремоделирования левого желудочка: концен-
трическое ремоделирование (И0Т>0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ИОТ >0,42; ИММЛЖ больше нормы), эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ИОТ < 0,42; ИММЛЖ больше нормы). Определяли показатели систолической и диастолической функции левого желудочка.
При статистической обработке данных для протяженных переменных рассчитывали в зависимости от соответствия данных нормальному распределению среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (о) или медиану, 25-й и 75-й процентиль - Ме [25%,75%] и 95% доверительный интервал. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли непараметрический корреляционный анализ по методу Спирмена. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий X2 Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р< 0,05. Для оценки чувствительности и специфичности изменений уровня цистатина С был проведен ROC-анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всем обследуемым было проведено эхокардио-графическое исследование сердца (табл. 2).
По нашим данным у 48 из 86 (52%) больных с ХБП была выявлена ГЛЖ. По мере снижения СКФ ее распространенность нарастала (р < 0,0001), со-
Таблица 2
Данные ЭХО-КГ у пациентов с ХБП
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
СКФ, мл/мин 89-45 44-15 < 15 > 90 (контроль) р
п = 33 п = 33 п = 20 п = 20
Индекс КДР ЛЖ, см/м2 2,45 ± 0,26 2,51 ± 0,31 2,62 ± 0,20 2,51 ± 0,24 > 0,05*
Индекс КСР ЛЖ, см/м2 1,48 ± 0,22 1,53 ± 0,22 1,66 ± 0,21 1,55 ± 0,13 > 0,05*
ИММЛЖ, г/ м2 110,01 116,25 144,49 95,25 < 0,0001**
[87,15; 138,34] [103,07; 142,68] [112,29; 172,65] [72,24; 102,01] > 0,05***
Индекс РПЖ, см/м2 1,24 ± 0,21 1,19± 0,22 1,25 ± 0,19 1,17 ± 0,09 > 0,05*
Индекс РЛП, см/м2 1,86 ± 0,24 1,91 ± 0,27 2,01 ± 0,19 1,76 ± 0,17 > 0,05*
Индекс РПП, см/м2 1,73 ± 0,21 1,69 ± 0,26 1,76 ± 0,05 1,64 ± 0,23 > 0,05*
*Достоверность различий в группах 1 и 2, 2 и 3, 3 и 4; ** достоверность различий в группах 2 и 3, 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4; ^достоверность различий в группах 1 и 2.
Таблица 2
Уровень цистатина С сыворотки на разных стадия ХБП
Контроль СКФ > 90 мл/мин ХБП II—111а (СКФ 89—45 мл/мин) ХБП Шб—М (СКФ 44—15 мл/мин) ХБП V (СКФ < 15 мл/мин)
Цистатин С, нг/мл 820,08 ± 224,54 1489,49 ± 520,76 2533,13 ± 621,66 5166,02 ± 1586,61 р < 0,0001
ставляя в 1-й группе (СКФ 89-45 мл/мин) 42,4 %, во 2-й группе (СКФ 44-15 мл/мин) - 63,6%, в 3-й группе (СКФ < 15 мл/мин) - 80%. Среди клинико-лабораторных показателей для развития ГЛЖ оказались значимыми возраст 0,23, р = 0,016), мужской пол (Яв= 0,29, р = 0,003), ИМТ (Яв= 0,38, р < 0,0001), общий холестерин (Яя = 0,30, р = 0,001) и АГ (р = 0,56, р < 0,0001).
Следует отметить, на ранних стадиях ХБП преобладали концентрическое ремоделирование и концентрическая ГЛЖ, при этом частота встречаемости концентрического ремоделирования достоверно уменьшается с прогрессированием ХБП (р=0,02), частота концентрической ГЛЖ достоверно нарастает к ХБП ГГГб-ГУ стадии (р=0,04). При этом достоверных различий между частотой концентрической ГЛЖ между больными группы 2 (ХБП ГГГб-ГУ стадии) и группы 3 (ХБП V стадии)
не отмечалось (р > 0,05). В тоже время у пациентов с ХБП ГГГб-ГУ стадии и ХБП V стадии отмечается достоверное нарастание частоты эксцентрической ГЛЖ (3 и 15%), не встречающееся на ранних стадиях ХБП (р = 0,03) (рис.1).
В нашем исследовании по мере нарастания степени ХБП отмечалось достоверное увеличение концентрации цистатина С в сыворотке крови, обратно коррелирующее с СКФ ^ = -0,9; р < 0,0001) (табл. 2).
У всех пациентов с ХБП выявлена положительная корреляционная связь цистатина С и артериальной гипертензией ^ = 0,5, р < 0,001): при увеличении степени артериальной гипертен-зии отмечено нарастание сывороточного уровня цистатина С (рис. 2).
Также показано закономерное возрастание частоты встречаемости ГЛЖ по мере нарастания
га
СО чо О о^
о СГ 5 а
ф П)
«о Ез
60 50 40 30 20 10 О
се т Контроль (СКФ > 90 мл/мин) ХБП 11-1 На (СКФ 89-45 мл/мин) ХБП II16-1V (СКФ 44—15 мл/мин) ХБП V (СКФ < 15 мл/мин)
я Концетрическое ремоделирование ЛЖ, % 0 30,3 12,1 10
Концетрическая ГЛЖ, % 0 27,3 51,5 50
■ Эксцентрическая ГЛЖ, % 0 0 3 15
* **
I .
Рис.1. Зависимость типа ремоделирования миокарда от стадии ХБП.
4 000,00-
3 000,00-
р = 0,001
Кривые РОС
га 5
=г
2 000,00-
1 000,00-
0,00-
1 624,28
Ч
2 907,31
2 028,96
АГ
Рис. 2. Среднее значение цистатина С в зависимости от уровня артериальной гипертензии у пациентов с ХБП.
100 80 60 40 20 0
р < 0,01 75,4
66,7
28,6 /\2
1
квартиль [1160,54; 1419,09]
квартиль
[1419,1;
2156,67]
квартиль
[2156,7;
2651,06]
квартиль
[2651,1;
3192,27]
цистатин С, нг/мл
Рис. 3. Частота гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в зависимости от сывороточного уровня цистатина С.
уровня сывороточного цистатина С (рис. 3).
Продемонстрирована сильная корреляционная связь цистатина С с ИММЛЖ (Яя = 0,51, р< 0,0001) и с ГЛЖ (Яя = 0,5, р < 0,0001) (табл. 3).
Выявлено, что цистатин С имеет более сильную корреляцию с концентрической ГЛЖ 0,4, р = 0,0001), чем с эксцентрической ГЛЖ (Яя = 0,2, р = 0,04); корреляции цистатина С с концентрическим типом ремоделированием не получено.
При проведении ЯОС-анализа (рис. 4) было выявлено, что сывороточный уровень цистатина С > 1150,6 нг/мл с 78% чувствительностью и 62% специфичностью предсказывает развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (р < 0,0001).
Среди обследованных пациентов с ХБП гипе-рурикемия выявлена в 76,7% случаев, тесно обратно коррелируя с СКФ (Яя = -0,57, р < 0,0001).
0,2 0,4 0,6
1 - Специфичность
Рис. 4. Характеристическая кривая (ЯОС-кривая) взаимосвязи уровня цистатина С сыворотки и развития гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП додиализной стадии (СКФ 89-15 мл/мин).
Ее уровень нарастал по мере прогрессирования ХБП. В то же время, достоверных различий ее уровня между 2-й и 3-й группами не обнаружено (см. табл. 1).
На додиализных стадиях ХБП отмечена положительная корреляционная связь между гиперури-кемией и артериальной гипертензией (Яя = 0,4 р < 0,0001), тогда как у пациентов диализной группы такой ассоциации не выявлено.
Продемонстрирована прямая корреляции ИММЛЖ с уровнем мочевой кислоты сыворотки (Яя = 0,4; р< 0,0001). На ранних стадиях ХБП (СКФ 89-45 мл/мин) ГЛЖ отмечается в 2,68 раза чаще при наличии гиперурикемии, чем в ее отсутствие (Яя=0,03). При ХБП Ш6-1У стадии и ХБП V диализной стадии (СКФ < 15 мл/мин) данной закономерности не отмечено (рис. 5).
При проведении ЯОС-анализа (рис.6) было выявлено, что сывороточный уровень мочевой кислоты > 424,7 мкмоль/л с 84% чувствительностью и 61% специфичностью предсказывает развитие ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии (р < 0,001).
Между обоими биомаркерами (цистатином С и
Таблица 3
Значение сывороточного цистатина С в зависимости от гипертрофии миокарда левого желудочка и СКФ у пациентов с ХБП
Цистатин С, нг/мл
Контроль СКФ > 90 мл/мин ХБП II—111а (СКФ 89—45 мл/мин) ХБП Шб—М (СКФ 44—15 мл/мин) ХБП V (СКФ < 15 мл/мин)
ГЛЖ есть ---- 1672,94 ± 546,24 2836,39 ± 546,68 5489,02 ± 1677,73
ГЛЖ нет 820,08 ± 224,54 1363, 37 ± 479,06 2327,26 ± 507,76 4390,81 ± 1124,46
р < 0,05 р < 0,05 р < 0,05
Е
л ё Б
со т
100 90 80 70
i
60
50 40 30 20 10
Кривые ВДС
Ii
--57,9
64,5
21
еэ
i
75
75
ХБП ll-llla (СКФ 8945 мл/мин)
щ Гиперурикемия есть
ХБП III6-IV (СКФ 4415 мл/мин)
ХБП V (СКФ < 15 мл/мин)
Гиперурикемии нет
Рис. 5. Частота гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в зависимости от наличия/ отсутствия гиперурикемии на разных стадиях ХБП.
мочевой кислотой) выявлена сильная положительная связь (г = 0,5, р < 0,0001).
По данным однофакторного регрессионного анализа наиболее значимыми факторами, коррелирующими с ИММЛЖ у пациентов с ХБП додиализ-ной стадии, являются уровень САД, сывороточный цистатин С, мочевая кислота сыворотки. При многофакторном анализе сохраняет свою значимость цистатина С сыворотки крови и САД (табл. 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
По данным нашего исследования у половины больных с ХБП (52%) выявлена ГЛЖ. Показано, что сывороточный уровень цистатина С сильно коррелирует с ИММЛЖ, обладает достаточно высокой чувствительностью (78%) в отношении развития ГЛЖ у пациентов с ХБП. При этом отмечено, что уровень цистатина С преимущественно связан с концентрическим типом ГЛЖ. В нашем исследовании также показано, что на ранних стадиях
1 - Специфичность
Рис. 6. Характеристическая кривая (ЯОС-кривая) взаимосвязи уровня мочевой кислоты сыворотки и развития гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП додиализной стадии (СКФ 89—15 мл/мин).
ХБП связь концентрической ГЛЖ с цистатином С значительно сильнее, чем со СКФ (р = 0,4, р = 0,03 и р = 0,25, р = 0,04). Уровень цистатина С прямо коррелировал с артериальной гипертензии (р = 0,5, р < 0,001) и обратно - со СКФ (р = -0,9; р < 0,0001), достоверно нарастая по мере прогрессирования стадии ХБП и степени АГ.
В настоящее время считают, что благодаря своей внутрипочечной кинетике цистатин С может считаться более точным маркером состояния почечных функций, в том числе при «доклинической» почечной дисфункции [9]. Учитывая тесную связь сердечно-сосудистых повреждений с нарушением почечных функций, предполагают, что повышение концентрации этого биомаркера обладает более полной прогностической информацией по сравнению с другими маркерами почечной функции и отражает доклиническое кардиоренальное поражение, выявляя группы больных с высоким риском неблагоприятного прогноза как в отношении прогрессирования ХБП, так и развития кардиоваску-лярных заболеваний [12, 13].
Таблица 4
Независимые факторы, коррелирующие с ИММЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии по данным регрессионного анализа
Показатель Линейный однофакторный анализ Многофакторный анализ
Beta t Р Beta t Р
САД, мм рт. ст. 0,37 3,67 <0,0001 0,29 2,17 0,03
Цистатин С, нг/мл 0,44 4,07 <0,0001 0,46 2,38 0,02
Гемоглобин, г/л -0,22 2,06 0,04 -0,28 1,87 0,06
Мочевая кислота сыворотки, мкмоль/л 0,37 3,67 <0,0001 0,14 0,94 >0,05
Наши данные совпадают с результатами крупных популяционных исследований, в которых также выявлялась связь повышенной концентрации цистатина С со структурными характеристиками миокарда (ИММЛЖ, толщиной стенок, концентрическим типом ремоделирования миокарда левого желудочка) или наличием АГ у разного контингента обследуемых [19, 20].
Обсуждаются различные механизмы, повреждения сердечно-сосудистой системы, ассоциированные с повышением концентраций цистатина С [16, 19]. С одной стороны, этот биомаркер может отражать наличие гипертензионного фенотипа и опосредованно влиять на развитие концентрической гипертрофии миокарда. Так, в проспективном исследовании MESA Study (n=2767, срок наблюдения 3 года, средний возраст 58 лет) была выявлена независимая связь между цистатином С и АГ, причем каждое повышение его концентрации на 0,2 мг/ дл (15 nmol/L) увеличивало частоту возникновения «новых случаев» АГ на 15% [21]. У пациентов с ишемической болезнью сердца цистатин C был линейно связан с систолическим артериальным давлением, даже у пациентов с нормальной функцией почек [12]. В исследовании Dallas Heart Study 2009 г. более сильная связь цистатина С и ГЛЖ в группе афроамериканцев может быть объяснена тем, что распространённость артериальной гипер-тензии и гипертрофии миокарда левого желудочка была выше в 2-3 раза по сравнению с белыми [19].
В эксперименте и у пациентов с ГЛЖ, индуцированной АГ, уровень мРНК цистатина в миокарде был значительно повышен, что не обнаруживалось у больных с сердечной недостаточностью, вызванной гипертонией, подтверждая тем самым участие цистатина С в процессах ремоделирования сердца [22].
С другой стороны - цистатин С может непосредственно участвовать в процессах ремоделирования миокарда, в частности в развитии концентрической ГЛЖ, через возникновение дисбаланса между протеиназами цистеина (катепсины B, S, K), отвечающими за физиологический метаболизм на клеточном уровне, и ингибитором протеиназы цистеина (цистатин С) [22, 23]. Так, L. Xie и соавт. в эксперименте показали, что цистатин ингибирует биоактивность катепсина В, что способствует накоплению основных белков экстрацеллюлярного матрикса фибронектина и коллагена I/III типа в миокарде [24]. Обнаружено, что высокие концентрации цистатина С напрямую связаны как с атеросклерозом, так и с системным воспалением, которые отчасти могут быть результатом почечной
дисфункции. Провоспалительные цитокины при атеросклерозе стимулируют гиперпродукцию ка-тепсинов, и повышение концентрации цистатина С может отражать попытку «контрбаланса», т.е. торможение избыточного протеолиза [25, 26].
В нашем исследовании у пациентов с ХБП гипе-рурикемия выявлена почти в 2/3 случаев (76,7%), что, как известно, связано с уменьшением урико-зурической функции почек при прогрессировании ХБП. В то же время, в группах 2 и 3 сывороточный уровень мочевой кислоты достоверно не отличался, что обусловлено проведением сеансов гемодиализа в последней группе, приводящих к снижению мочевой кислоты в сыворотке. Механизмы нефро-токсического действия мочевой кислоты на почки подробно изучаются [27, 28].
В настоящее время обсуждается роль мочевой кислоты не только в прогрессировании ХБП, но и в развитии сердечно-сосудистых осложнений [29, 30]. Нами выявлены положительная корреляционная связь между гиперурикемией и артериальной гипертензией на додиализных стадиях ХБП (Яя = 0,4; р<0,0001) и отсутствие данной закономерности у пациентов диализной группы, что обусловлено снижением урикемии в результате сеансов программного гемодиализа.
Также в нашем исследовании показана положительная связь мочевой кислоты с ИММЛЖ (Яя = 0,4, р< 0,0001). Важно, что уже на ранних стадиях ХБП (СКФ 89-45 мл/мин) ГЛЖ отмечается в 2,68 раза чаще при наличие гиперурикемии. Отсутствие данной закономерности в группах выраженной ХБП, возможно, связано с влиянием на развитие ГЛЖ дополнительных факторов, таких как применение аллопуринола, анемия, нарушения костно-минерального обмена. Тем не менее при ЯОС-анализе показано, что сывороточный уровень мочевой кислоты более 424,7 мкмоль/л с высокой чувствительностью и специфичностью (84 и 61% соответственно, р<0,001) ассоциируется с наличием ГЛЖ у пациентов с ХБП додиализной стадии. Таким образом, наши результаты согласуются с рядом работ, в которых было показано, что гиперурикемия является независимым фактором развития ГЛЖ или сосудистого повреждения. У пациентов с сохранной функцией почек, перенесших острый коронарный синдром, отмечена тесная связь между цистатином С и мочевой кислотой, наряду с возрастом, креатином сыворотки крови, высокоспецифичным СРБ и лейкоцитами крови [31]. По мнению авторов, это свидетельство того, что цистатин С способствует прогрессированию атеросклероза путем влияния на воспалительный процесс.
С одной стороны, показано, что гиперурикемия ассоциирована с развитием АГ, сахарного диабета, поражением почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями, т.е. состояниями, которые самостоятельно могут вызывать и поддерживать «порочный круг» кардиоренальных взаимоотношений [16, 17]. С другой стороны - влияние гиперурикемии per se реализуется через ряд механизмов, среди которых: развитие эндотелиальной дисфункции, системного хронического воспаления, пролиферация гладкомышечных клеток, оксидативный стресс в органах-мишенях [32]. Важным является тот факт, что мочевая кислота - потенциально модифицируемый фактор риска [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Повышение уровня мочевой кислоты и циста-тина С у обследованных нами пациентов с ХБП ассоциировалось с наличием ГЛЖ. Вопрос о том, является ли эта взаимосвязь патогенетической или обусловлена какими-то другими, пока неизвестными, факторами, требует дополнительных исследований.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Ronco C, Haapio M, House A et al. Cardiorenal syndrome. JACC 2008; 52: 1527-1539
2. Мухин НА, Моисеев ВС. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестн РАМН 2003; 11: 50-55
3. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15
4. Шутов АМ, Серов ВА. Кардиоренальный и ренокарди-альный синдромы. Нефрология 2009; 13 (4):59-63
5. Гарсиа-Донаире ЖА, Руилопе ЛМ. Кардио-васкулярно-ренальные связи в кардиоренальном континууме. Нефрология 2013; 17 (1):11-19
6. Каюков ИГ, Смирнов АВ, Эммануэль ВЛ. Цистатин С в современной медицине. Нефрология 2012; 16(1): 22-39
7. Вельков ВВ. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики. Клинико-лабораторный консилиум 2010; 05(36): 23-31
8. Fassett RG, Venuthurupalli SK, Gobe GC, et el. Biomarkers in chronic kidney disease: a review. Kidney Int 2011; 80: 806-821
9. Пролетов ЯЮ, Саганова ЕС, Галкина ОВ и др. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера хронического повреждения почек у пациентов с первичными гломерулопа-тиями. Нефрология 2013; 17 (1):60-69
10. Ix JH, Shlipak MG, Chertow GM, Whooley MA. Association of cystatin C with mortality, cardiovascular events, and incident heart failure among persons with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study. Circulation 2007; 115: 173-179
11. Kiyosue A, HirataX Ando J et al. Plasma cystatin C concentration reflects the severity of coronary artery disease in patients without chronic kidney disease. Circ J 2010; 74: 2441-2447
12. Taglieri1 N, Koenig W, Kaski1 JC. Cystatin C and Cardiovascular Risk. Clinical Chemistry 2009; 55(11): 1932-1943
13. Reese PP, Feldman HI. More evidence that cystatin C pre-
dicts mortality better than creatinine. JASN 2009; 20: 2085-2092
14. Золотухин ПВ, Чмыхало ВК, Макаренко МС и др. Положительный контур мочевой кислоты, гомоцистеина, NOX и XOR: нефрологические аспекты. Нефрология 2014; 18(5): 16-22
15. Jonasson T, Ohlin AK, Gottsäter A, et al. Plasma homocysteine and markers for oxidative stress and inflammation in patients with coronary artery disease - a prospective randomized study of vitamin supplementation. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 628-634
16. Latif Walead, Karaboyas A, Tong L. Uric Acid Levels and All-Cause and Cardiovascular Mortality in the Hemodialysis Population. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(10): 2470-2477
17. Liu WC, Hung CC, Chen SC et al. Association of Hyperuricemia with Renal Outcomes, Cardiovascular Disease, and Mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(4):541-548
18. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2009; 53: 796-803
19. Patel PC, Ayers CR, Murphy SA, et al. Association of cystatin C with left ventricular structure and function: the Dallas Heart Study. Circ Heart Fail 2009; 2(2): 98-104
20. Xin Li, Hang Zhu, Peng Li, el at. Serum cystatin C concentration as an independent marker for hypertensive left ventricular hypertrophy. J Geriatr Cardiol 2013; 10(3): 286-290
21. Kestenbaum B, Rudser KD, de B I, et al. Differences in kidney function and incident hypertension: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Ann Intern Med 2008;148: 501-508
22. Cheng XW, Obata K, Kuzuya M et al. Elastolytic cathepsin induction/ activation system exists in myocardium and is upregu-lated in hypertensive heart failure. Hypertension 2006; 48: 979-987
23. Sam F, Siwik DA. Digesting the remodeled heart: role of lysosomal cysteine proteases in heart failure. Hypertension 2006; 48 (5): 830-831.
24. Xie L, Terrand J, Xu B et al. Cystatin C increases in cardiac injury: a role in extracellular matrix protein modulation. Cardiovasc Res 2010; 87: 628-635
25. Shlipak MG, Katz R, Cushman M, Sarnak MJ et al. Cys-tatin-C and inflammatory markers in the ambulatory elderly. Am J Med 2005;118:1416.e25-1416.e31
26. Singh D, Whooley MA, Ix JH, Ali S, Shlipak MG. Association of cystatin C and estimated GFR with inflammatory biomarkers: the Heart and Soul Study. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1087-1092
27. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaría J et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int 2005; 67(1): 237-247
28. Щербак АВ, Козловская ЛВ, Бобкова ИН., Балкаров И.М. Гиперурикемия и проблема хронической болезни почек. Тер арх 3013; 6: 10-16
29. Sandra N Ofori, Osaretin J Odia. Serum uric acid and target organ damage in essential hypertension. Vascular Health and Risk Management 2014; 10: 253-261
30. Мухин НА, Фомин ВВ, Лебедева МВ. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома. Тер арх 2011; 83(6): 5-13
31. Ge C, Ren F, Lu S, et al. Clinical Prognostic Significance of Plasma Cystatin C Levels among Patients With Acute Coronary Syndrome. Clin Cardiol 2009; 32 (11): 644-648
32. Corry DB, Eslami P,Yamamoto K, et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J Hypertens 2008; 26: 269-275
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 01.10.2014 г.
Принята в печать: 14.01.2015 г.
