CC BY
20https://doi.org/10.26442/terarkh201890960-67 © Коллектив авторов, 2018
Факторы риска развития диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек
Т.Е. РУДЕНКО1, Е.С. КАМЫШОВА1, М.П. ВАСИЛЬЕВА1, И.Н. БОБКОВА1, Н.И. СОАОМАХИНА1, М.Ю. ШВЕЦОВ1-2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3, кафедра госпитальной терапии №1 лечебного факультета, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», факультет фундаментальной медицины, Москва, Россия Резюме
Цель исследования. Изучить частоту и факторы риска развития диастолической дисфункции (ДД) левого желудочка (ЛЖ) сердца у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП).
Материалы и методы. В исследование включены 225 пациентов с I-V стадиями ХБП недиабетической этиологии (медиана возраста 47,0 лет, 50,2% женщин). В зависимости от степени снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) всех больных разделили на 3 группы. Группу 1 (n=70) составили пациенты с СКФ 89-45 мл/мин/1,73 м2, группу 2 (n=120) - больные с СКФ 44-15 мл/мин/1,73 м2, группу 3 (n=35) - пациенты с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2. В контрольную группу включены лица без ХБП. Всем больным проведено общеклиническое обследование и трансторакальное эхокардиографическое исследование; у 86 пациентов определили уровень ци-статина C в сыворотке крови.
Результаты. Гипертрофия ЛЖ (ГАЖ) сердца выявлена у 87 (38,7%) из 225 больных ХБП. Гипертрофический тип (I тип) ДД миокарда ЛЖ диагностирован у 90 (41,4%) из 225 пациентов с ХБП. Частота ДД миокарда ЛЖ I типа нарастала при снижении СКФ, составив 30, 40 и 60% в группах 1, 2 и 3 соответственно. Систолическая функция миокарда ЛЖ сердца оказалась сохранной. Пациенты с ДД были старше, у них был выше индекс массы тела (ИМТ), более выраженное снижение СКФ, более высокий уровень фибриногена. У них чаще выявляли ГЛЖ. Уровень цистатина C по мере ухудшения функции почек повышался, однако при сравнении средних уровней цистатина C у пациентов с наличием/отсутствием ДД в группах, выделенных в зависимости от стадии ХБП, статистически значимых различий не обнаружено. По данным многофакторного анализа, независимым предиктором ДД оказался возраст (отношение шансов 1,106; 95% доверительный интервал 1,057-1,157; р=0,00001).
Заключение. ДД миокарда ЛЖ выявляется в среднем у 40% пациентов с ХБП, частота ее развития увеличивается по мере прогрес-сирования дисфункции почек. На развитие ДД оказывают влияние традиционные факторы сердечно-сосудистого риска (возраст, ИМТ), а также снижение СКФ и тесно с этим связанное структурное ремоделирование миокарда ЛЖ.
Ключевые слова: лиастолическая лисфункиия миокарла левого желулочка, хроническая болезнь почек.
Risk factors for diastolic left ventricular myocardial dysfunction in patients with chronic kidney disease
T.E. RUDENKO1, E.S. KAMYSHOVA1, M.P. VASILYEVA1, I.N. BOBKOVA1, N.I. SOLOMAKHINA1, M.Yu. SHVETSOV12
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 2M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Fundamental Medicine, Moscow, Russia
Purpose of the study. To examine the frequency and risk factors for the development of diastolic dysfunction (DD) of the left ventricle (LV) of the heart in patients with chronic kidney disease (CKD).
Materials and methods. The study included 225 patients with stage I-CKD of non-diabetic etiology (median age 47.0 years, 50.2% of women). Depending on the degree of decrease in the glomerular filtration rate (GFR), all patients were divided into 3 groups. Group 1 (n=70) consisted of patients with GFR 89-45 ml / min / 1.73 m2, group 2 (n=120) - patients with GFR 44-15 ml / min / 1.73 m2, group 3 (n=35) - patients with GFR <15 mL / min / 1.73 m2. The control group includes persons without CKD. All patients underwent general clinical examination and transthoracic echocardiography; in 86 patients the level of cystatin C in the blood serum was determined. Results. Hypertrophy of the left ventricle (LVH) of the heart was detected in 87 (38.7%) of 225 patients with CKD. Hypertrophic type (type I) of myocardial DD is diagnosed in 90 (41.4%) of 225 patients with CKD. The incidence of myocardial left ventricular dysfunction of the 1st type increased with a decrease in GFR, amounting to 30, 40 and 60% in groups 1, 2 and 3, respectively. The systolic function of the left ventricular myocardium was preserved. Patients with DD were older, they had a higher body mass index (BMI), a more pronounced decrease in GFR, a higher level of fibrinogen. They were more likely to have LVH. The level of cystatin C as the kidney function worsened, but when comparing the mean levels of cystatin C in patients with the presence / absence of DD in the groups isolated depending on the stage of CKD, no statistically significant differences were found. According to the multivariate analysis, the independent predictor of DD was the age (odds ratio 1.106, 95% confidence interval 1.051-1.157, p=0.00001).
The conclusion. DD of the myocardium of the LV is detected on average in 40% of patients with CKD, the frequency of its development increases with the progression of renal dysfunction. The development of DD is influenced by traditional factors of cardiovascular risk (age, BMI), as well as the decline in GFR and closely related structural remodeling of LV myocardium.
Keywords: diastolic left ventricular myocardium dysfunction, chronic kidney disease.
АГ - артериальная гипертензия ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДД - диастолическая дисфункция ИБС - ишемическая болезнь сердца ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ ИМТ - индекс массы тела ЛЖ - левый желудочек
ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СН - сердечная недостаточность
ХБП - хроническая болезнь почек
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЭхоКГ - эхокардиография
По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований, пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) находятся в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1-3]. Сердечная недостаточность (СН) отмечается более чем у 50% больных с почечной дисфункцией [4], что значительно выше, чем в общей популяции [5]. Наличие хронической СН (ХСН) в начале заместительной почечной терапии увеличивает риск смерти на 93% независимо от возраста, наличия ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета [6]. Нарушение диастолической функции даже при сохранной систолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) является независимым фактором сердечно-сосудистой смертности [7].
В связи с этим становится актуальным поиск биологических маркеров для ранней диагностики поражения сердца, в том числе диастолической дисфункции (ДД), даже при незначительном нарушении почечной функции. В последнее время изучается возможность использования в качестве маркера сердечной ДД цистатина С. Цистатин С принадлежит к семейству ингибиторов цистеиновых про-теиназ, в постоянной концентрации экспрессируется всеми клетками организма, содержащими ядро, и участвует в процессах внеклеточного и внутриклеточного протеолиза, предупреждая его избыточную активацию под воздействием протеаз. Его уровень не зависит от пола, возраста и мышечной массы и рассматривается как более точный маркер нарушения функции почек, чем уровень креатинина [8, 9]. Кроме того, в отдельных исследованиях показано, что в общей популяции сывороточный уровень цистатина С повышается при развитии как систолической, так и диастоличе-ской СН [10], а у пациентов с ИБС при сохранной фракции выброса он ассоциируется с ДД ЛЖ [11]. Однако в современной литературе крайне мало данных о возможности использования цистатина С как биомаркера повреждения миокарда у пациентов с ХБП.
Целью нашего исследования являлась оценка частоты и факторов риска развития ДД ЛЖ сердца и диагностического значения цистатина С как биомаркера повреждения миокарда у пациентов с ХБП.
Материалы и методы
В исследование включены 225 пациентов (медиана возраста 47,0 лет, 50,2% женщин) с ХБП 1-У стадии, наблюдавшихся в течение 3 лет в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (Уни-
Сведения об авторах:
Камышова Елена Сергеевна - к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета
Васильева Мария Павловна - к.м.н., врач-нефролог отд-ния «Искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3
Бобкова Ирина Николаевна - д.м.н., проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета
Соломахина Нина Иосифовна - д.м.н., проф., каф. госпитальной терапии №1 лечебного факультета
Швецов Михаил Юрьевич - к.м.н., доцент, каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет); доцент каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова
верситетская клиническая больница №3, Сеченовский университет). У большинства больных (60%) причиной ХБП был хронический гломерулонефрит. В остальных случаях ХБП развивалась вследствие хронического тубулоинтер-стициального нефрита (18%), артериальной гипертензии (АГ; 9%), хронического пиелонефрита (7%), поликистоз-ной болезни (6%).
Частота АГ у обследованных пациентов составила 96%, проводилась ее коррекция одним и более антигипертензив-ными препаратами.
Критериями исключения из исследования являлись поражение почек в рамках системных заболеваний соединительной ткани, сахарный диабет, злокачественная АГ, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий как постоянной, так и пароксизмальной формы, ХСН, интер-стициальные болезни легких, хроническая обструктивная болезнь легких, дыхательная недостаточность, онкологические заболевания.
Учитывая тот факт, что риск сердечно-сосудистых осложнений резко возрастает, начиная с ХБП Шб стадии (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2) [1, 12, 13], мы объединили пациентов с СКФ > 45 мл/мин/1,73 м2 в группу 1, а пациентов с СКФ 15-44 мл/мин/1,73 м2 - в группу 2. В группу 3 вошли больные с СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, из которых 20 пациентов получали лечение программным гемодиализом. В контрольную группу включены лица без ХБП. Характеристика групп на момент включения в исследование представлена в табл. 1.
Всем пациентам проводили стандартное общеклиническое обследование. СКФ рассчитывали по формуле СКD-EPI [12]. У 86 пациентов определили уровень цистатина C в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (набор Human Cystatin C ELISA, BioVendor).
Всем пациентам проведена трансторакальная эхокар-диография (ЭхоКГ) в М- и В-режимах на аппарате ACUSON Sequoia 512 (Siemens) по стандартной методике. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле, рекомендуемой Американским обществом эхокардиогра-фии (модифицированной R.B. Devereux и соавт.):
ММЛЖ (г) = 0,8х[1,04х(ТМЖП + ТЗС + КДР)3 -
(КДР)3] + 0,6.
Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) определяли по формуле: ИММЛЖ (г/м2) = ММЛЖ/площадь поверхности тела. Гипертрофию миокарда ЛЖ (ГЛЖ) сердца диагностировали при ИММЛЖ > 95 г/м2 у женщин и >115 г/м2 у%мужчин. Систолическую функцию ЛЖ сердца оценивали по фракции выброса ЛЖ. Диастолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали в импульсно-волновом допплеров-ском режиме у больных с синусовым ритмом по типу трансмитрального диастолического кровотока: гипертрофический (Е/А < 1,0), псевдонормальный (Е/А=1,0-2,0) и рестриктивный (Е/А > 2,0). Оценивали индексы размера и объема левого предсердия.
Поскольку распределение большинства протяженных переменных не соответствовало нормальному, то при статистической обработке данных для всех показателей рассчитывали медиану, 25-й и 75-й квартили (Ме [25%,75%]). Достоверность различий средних значений
Контактная информация:
Руденко Татьяна Евгеньевна - к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета; тел.: 8(499)246-61-76, 8(903)545-24-19; e-mail: atatianaer @ yandex .ru
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов с ХБП
Показатель
Группа 1 (СКФ 89-45 мл/мин/ 1,73 м2; п=70)
Группа 2 (СКФ 44-15 мл/мин/1,73 м2; п=120)
Группа 3 (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2; п=35)
Группа 4 (лица без ХБП; п=20)
Возраст, лет
Женщины/мужчины, п (%)
ИМТ, кг/м2
САД, мм рт. ст.
ДАД, мм рт. ст.
Лабораторные данные
Гемоглобин, г/л 139,5 (129,7; 153,0)
44 (27,9; 54,2)
28/42 (40/60)
25,4 (22,1; 29,0) 120 (130-150) 80 (70-91,25)
Протеинурия, г/сут
Альбумин крови, г/л
0,3 (0; 1,94) 44,3 (40,0; 47,0)
47,5 (34,0; 56,0)
67/53 (55,8/44,2)
26,7 (24,0; 30,6) 120 (140-152) 80 (90-96,5)
124,0 (108,0; 136,0) 0,7 (0,25; 1,6)
42,0 (39,0; 45,0)
Мочевая кислота крови, мкмоль/л 398,2 (332,3; 469,9) 481,0 (432,6; 529,4)
Глюкоза, ммоль/л 5,3 (4,9; 5,8) 5,1 (4,6; 5,7)
Холестерин, ммоль/л 5,5 (4,8; 6,7) 6,2 (5,2; 7,17)
Триглицериды, ммоль/л 1,9 (1,3; 2,3) 2,2 (1,7; 3,1)
Кальций, ммоль/л 2,4 (2,3; 2,5) 2,36 (2,22; 2,49)
Фосфор ммоль/л 1,26 (1,07; 1,46) 1,45 (1,22; 1,65)
Фибриноген, г/л 3,5 (2,9; 4,16) 4,09 (3,43; 4,57)
Результаты ЭхоКГ
ТЗСЛЖ, см 1,00 (0,97-1,15) 1,10 (1,00-1, 20)
ТМЖП, см 1,0 (0,9-1,1) 1,09 (0,95-1,2)
КДР, см 4,6 (4,30-5,0) 4,80 (4,50-5,20)
ИММЛЖ, г/м2 91,8 (72,9; 104,97) 102,56 (84,17; 124,47)
Е, см/с 0,70 (0,60-0,79) 0,70 (0,60-0,82)
А, см/с 0,62 (0,54-0,70) 0,66 (0,56-0,76)
Е/А 1,15 (0,89; 1,44) 1,04 (0,80; 1,31)
48,0 (35,0; 63,0)
18/17 (51,4/48,6)
26,5 (22,5; 28,3) 125 (140-150) 80 (90-100)
106,0 (92,0; 115,0) 0,8 (0,45; 1,7)
39,5 (37,2; 41,4)
445,2 (417,8; 496,7) 4,8 (4,3; 5,7) 5,4 (4,1; 5,8)
1,7 (1,2; 2,9)
2,2 (1,94; 2,3)
2,39 (1,84; 2,57) 4,16 (3,34; 4,64)
1,18 (1,05-1,28) 1,18 (1,00-1,27) 5,0 (4,65-5,50) 121,81 (99,16; 154,77) 0,62 (0,49-0,74) 0,66 (0,58-0,74) 0,93 (0,74; 1,19)
38,5 (29,2; 46,7)
13/7 (65/35)
22,7 (20,6; 25,0) 110 (112,5-120) 70 (70-80)
42,3 (41,0; 43,4)
2,2 (1,9; 2,3)
1,13 (0,97; 1,23) 3,72 (3,12; 3,94)
0,068
>0,05
0,003 <0,001 <0,001
126,5 (122,2; 138,7) <0,001 0 (0; 0) <0,001
0,001
321,0 (232,7; 337,7) <0,001
4.8 (4,6; 5,1) 0,004
5.9 (5,2; 6,5) 0,009
0,025
2,25 (2,20; 2,32) <0,001
<0,001 0,012
0,93 (0,86-1,0) <0,001
0,95 (0,87-1,01) <0,001
4,51 (4,27-4,80) <0,001 84,74 (65,22; 89,92) <0,001
0,71 (0,67- 0,78) 0,020
0,48 (0,42-0,52) <0,001
1,53 (1,37; 1,70) <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 2: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ; Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения (максимальная скорость в пике Е), А - максимальная скорость диастолического наполнения в систолу предсердий. *р - критерий Краскела-Уоллеса (для нескольких независимых выборок).
оценивали с помощью методов непараметрической статистики: критерия Манна-Уитни (ри) для двух независимых выборок и критерия Крускала-Уоллиса для нескольких независимых выборок. Для проверки статистической значимости различий частотных показателей использовали критерий х2 по Пирсону. Статистически значимыми считали различия при р<0,05; 0,05 > р<0,1 рассматривали как тенденцию к различию.
Для оценки независимого влияния оцениваемых показателей (каждого по отдельности или в сочетании) на развитие ДД использовали моно- или многофакторный анализ; отношение шансов (95% доверительные интервалы) оценивали с помощью метода биноминальной логистической регрессии по показателю Ехр (в).
Результаты
По данным ЭхоКГ ГЛЖ выявлена у 87 (38,7%) из 225 больных ХБП, ее частота нарастала по мере снижения функции почек и составила в группах 1, 2 и 3 соответственно 22,7, 42,1 и 80%.
У всех обследуемых фракция выброса ЛЖ была сохранной. Гипертрофический тип (I тип) ДД миокарда ЛЖ диагностирован у 90 (41,4%) из 225 пациентов с ХБП; ДД II и III типа в нашем исследовании не выявлена. Частота ДД миокарда ЛЖ I типа нарастала при прогрессировании почечной дисфункции (рис. 1). Так, у пациентов группы 3 она наблюдалась почти в 2 раза чаще по сравнению с больными 1-й группы (см. рис. 1).
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных ХБП с сохранной и нарушенной диастолической функцией миокарда ЛЖ
Показатель Диастолическая функция сохранена(n=35) Диастолическая функция нарушена (n=90) р*
Пол, м/ж, % 46,7/53,3 54,4/45,6 0,253
Возраст, годы 37,0 (28,0 - 48,0) 56,0 (49,8-63,0) < 0,001
ИМТ, кг/м2 25,10 (22,03-29,00) 27,43 (25,01-31,03) < 0,001
САД, мм рт. ст. 135,0 (120,0-150,0) 135 (120,0-150,0) 0,970
ДАД, мм рт. ст. 85,0 (80,0-100,0) 85,0 (80,0-90,0) 0,882
Протеинурия, г/сут 0,5 (0,1-1,95) 0,5 (0,14-1,00) 0,304
Гемоглобин, г/л 128,0 (109,0-140,0) 122,0 (112,0-137,0) 0,275
Глюкоза, ммоль/л 5,2 (4,7-5,6) 5,1 (4,5-5,8) 0,922
Альбумин, г/л 43,0 (39,0-46,0) 41,0 (37,9-44,95) 0,066
Холестерин, ммоль/л 5,61 (4,88-7,17) 5,84 (4,82-6,82) 0,860
Триглицериды, ммоль/л 1,95 (1,40-2,78) 2,07 (1,65-3,09) 0,299
Кальций, ммоль/л 2,35 (2,23-2,45) 2,37 (2,18-2,50) 0,679
Фосфор, ммоль/л 1,45 (1,23-1,74) 1,47 (1,2-1,77) 0,768
Мочевая кислота, мкмоль/л 458,00 (383,16-509,5) 445,61 (416,38-505,58) 0,796
Креатинин, мг/дл 2,2 (1,5-3,5) 2,38 (1,7-3,8) 0,132
СКФскв.ЕИ, мл/мин/1,73 м2 36,0 (19,0-60,0) 27,0 (15,0-42,2) 0,003
Цистатин С, нг/мл 2563,7±1472,3 3013,1±1090,8 0,441
Фибриноген, г/л 3,55 (2,99-4,21) 4,21 (3,60-4,73) < 0,001
Аорта (диаметр), см 3,3(3,0-3,5) 3,5 (3,3-3,7) < 0,001
КДР, см 4,7 (4,3-5,0) 4,9 (4,6-5,2) < 0,001
ТМЖП, см 1,0 (0,9-1,1) 1,2 (1,0-1,3) < 0,001
ММЛЖ, г 167,78 (135,70-203,85) 220,48 (191,99-266,89) < 0,001
ИММЛЖ, г/м2 91,95 (78,54-105,69) 119,30 (98,59-137,13) < 0,001
ГЛЖ,% 26,2 64,2 < 0,001
Е, см/с 0,74 (0,68-0,84) 0,57 (0,50-0,65) < 0,001
А, см/с 0,60 (0,51-0,66) 0,73 (0,63-0,82) < 0,001
Е/А 1,3 (1,1-1,5) 0,79 (0,72-0,84) < 0,001
Примечание. *р - критерий Манна-Уитни (для двух независимых выборок).
1
Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
(СКФ 89-45 мл/мин/ (СКФ 44-15 мл/мин/ СКФ <15мл/мин/ (контроль)
1,73 м2) 1,73 м2) (1,73 м2)
Рис. 1. Распространенность ДД при ХБП в зависимости от уровня СКФ.
Рис. 2. Средние значения концентрации цистатина С у больных ХБП в зависимости от состояния диастолической функции миокарда ЛЖ и СКФ.
При сравнении больных с наличием ДД I типа и пациентов с нормальной диастолической функцией ЛЖ оказалось, что ДД ассоциирована с более старшим возрастом, повышенным индексом массы тела (ИМТ), более выраженным нарушением функции почек, повышенным уровнем фибриногена. Кроме того, у больных с ДД чаще выявлялась ГЛЖ (табл. 2).
Для идентификации независимых факторов, ассоциированных с нарушением диастолической функции у пациентов с ХБП, использовали моно- и многофакторный регрессионный анализ. По результатам монофакторного анализа (табл. 3) для включения в биноминальную логистическую регрессионную модель, построение которой осуществляли методом пошагового включения переменных, отобраны следующие показатели: возраст, ИМТ, СКФскв-ЕР1, протеинурия,
Таблица 3. Факторы, коррелирующие с наличием ДД у пациентов с ХБП
Показатель Монофакторный анализ ОШ 95% ДИ р
Возраст, годы 1,120 1,086 - - 1,154 0,000
ИМТ, кг/м2 1,085 1,026 - - 1,148 0,004
СКФскс-ЕР1, мл/мин/1,73 м2 0,980 0,968 - - 0,993 0,002
Креатинин, мг/дл 1,143 1,029 - - 1,268 0,012
Цистатин С, нг/мл 1,000 1,000 - - 1,000 0,263
Гемоглобин, г/л 0,998 0,989 - - 1,007 0,653
Протеинурия, г/сут 0,754 0,603 - - 0,943 0,014
Альбумин в сыворотке крови, г/л 0,979 0,935 - - 1,025 0,360
Мочевая кислота в сыворотке крови, мкмоль/л 1,001 0,998 - - 1,004 0,412
Триглицериды, ммоль/л 1,135 0,915 - - 1,407 0,249
Общий холестерин, ммоль/л 0,956 0,806 - - 1,135 0,611
Кальций общий, ммоль/л 1,188 0,357 - - 3,955 0,779
Фосфор, ммоль/л 1,23 0,685 - - 2,208 0,488
ПТГ, пг/мл 1,014 0,994 - - 1,033 0,174
Фибриноген, г/л 1,951 1,349 - - 2,822 0,000
ММЛЖ, г 1,011 1,006 - - 1,016 0,000
ИММЛЖ, г/м2 1,027 1,015 - - 1,038 0,000
Наличие ГЛЖ 0,198 0,108 - - 0,364 0,000
САД, мм рт. ст. 0,999 0,981 - - 1, 016 0,881
ДАД, мм рт. ст. 0,999 0,970 - - 1,028 0,925
Наличие АГ 1,450 0,819 - - 2,568 0,202
Примечание. ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал, ПТГ - паратиреоидный гормон.
Таблица 4. Регрессионная модель для определения прогностических факторов развития ДД у пациентов с ХБП
Переменные
Коэффициент регрессии (В)
Стандартная ошибка
X2
Exp (B) 95% ДИ для Exp (B)
Возраст 0,101 0,023 18,94 0,00001 1,106 1,057-1,157
ИМТ 0,119 0,062 3,75 0,053 1,127 0,999-1,272
ИММЛЖ 0,013 0,007 3,82 0,051 1,013 1,000-1,026
Константа -9,907 2,150 21,235 0,000004 0,00005
Таблица 5. Частота развития ДД в зависимости от возраста и степени нарушения функции почек
Возраст <55 лет Возраст >55 лет Вся группа
ХБП ХБП ХБП ХБП ХБП ХБП
I-IV стадии V стадии I-I стадии V стадии I-I стадии V стадии
Диастолическая функция сохранена, n (%) 105 (77,8) 12 (54,5) 16 (29,1) 2 (15,4) 121 (63,7) 14 (40)
Диастолическая функция нарушена, n (%) 30 (22,2) 10 (45,5) 39 (70,9) 11 (84,6) 69 (36,3) 21 (60,0)
р 0,024 0,263 0,008
фибриноген, ИММЛЖ. Результаты построения регрессионной модели представлены в табл. 4.
Учитывая, что при монофакторном анализе возраст существенно влиял на наличие ДД, мы проанализировали связь между ДД и нарушением функции почек в группах больных моложе и старше 55 лет. В группе лиц моложе 55 лет частота ДД при СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 была в 2 раза выше, чем при СКФ > 15 мл/мин/1,73 м2, тогда как у лиц старше 55 лет различий в частоте ДД в зависимости от степени нарушения функции почек не выявлено (табл. 5).
Предполагают, что цистатин С может быть маркером не только состояния почечной функции, но также предиктором кардиоваскулярного риска [8-11], в этой связи мы оценили его диагностическое значение в развитии ДД миокарда ЛЖ у 86 пациентов с ХБП. Уровень цистатина С как маркера состояния функции почек значительно повышался по мере снижения СКФ (табл. 6). Однако как в каждой из групп, выделенных по величине СКФ, так и у обследован-
ных больных в целом уровень цистатина С у пациентов с ДД и с нормальной диастолической функцией статистически значимо не различался (см. табл. 2, рис. 2).
Обсуждение
В нашем исследовании почти у половины обследованных пациентов с I-V стадиями ХБП выявлены признаки ре-моделирования миокарда ЛЖ сердца: ГЛЖ обнаружена в 40% случаев, ДД миокарда ЛЖ - в 41,4%. По мере сни-жениия функций почек частота этих изменений нарастала. По данным немногочисленных исследований, нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ варьирует в широком диапазоне в зависимости от стадии нарушения функции почек и оцениваемых эхокардиографических параметров [14-19]. По мере снижения СКФ также нарастает выраженность нарушений диастолической функции миокарда ЛЖ [14]. В исследовании CRIC частота ДД у пациентов
Таблица 6. Средние значения цистатина C в сыворотке крови у больных ХБП в зависимости от СКФ
Группа 1 (СКФ Группа 2 (СКФ Группа 3 (СКФ Группа 4
Показатель 89-45 мл/мин/1,73 м2; 44-15 мл/мин/1,73 м2; <15 мл/мин/1,73 м2; (лица без ХБП; р*
n=19) n=38) n=35) n=15)
Цистатин С, нг/мл 1489,49 ± 520,76 2533,13 ± 621,66 5166,02 ± 1586,61 820,08 ± 224,54 <0,0001*
Примечание. Для всех групп по сравнению с группой 4.
с II-IV стадией ХБП составила 71% [17]. У больных, находящихся на перитонеальном диализе, нарушение диастолической функции ЛЖ отмечается чаще по сравнению с пациентами, леченными гемодиализом [18].
В нашем исследовании больные с ДД были старше, имели более выраженную дисфункцию почек, повышенный ИМТ и уровень фибриногена, у них чаще выявляли ГЛЖ. Нами выявлен только гипертрофический тип (I тип) ДД, что обусловлено дизайном исследования (исключены пациенты со злокачественной АГ, СН, сердечно-сосудистыми катастрофами). Высокая частота ДД миокарда ЛЖ (41,4%), обнаруженная у пациентов с ХБП в нашей работе, ожидаема, так как одной из основных ее причин является ГЛЖ, частота которой достоверно нарастает по мере снижения СКФ [1-3]. В то же время обращают на себя внимание результаты работы S. Hayashi и соавт., в которой частота ДД у больных с повышенным и нормальным индексом ММЛЖ, находящихся на гемодиализе, не различалась [19], что предполагает участие других механизмов ремоде-лирования сердца при выраженной ХБП, непосредственно не связанных с увеличением ММЛЖ. Так, у пациентов, получающих диализную терапию, наличие характерного для уремии миокардиального фиброза, определяемого при помощи ЭхоКГ (методом интегрированного обратного рассеяния ультразвука), являлось значимым и независимым предиктором ДД [20]. В нашем исследовании основной де-терминантой развития ДД был возраст: у пациентов моложе 55 лет с терминальной почечной недостаточностью ДД обнаруживалась чаще, чем при умеренной дисфункции почек, тогда как в старшей возрастной группе такая закономерность отсутствовала. С одной стороны, возраст представляет собой немодифицируемый фактор сердечно-сосудистого риска. С другой, по мере снижения СКФ значение традиционных факторов риска снижается, но возрастает вклад «почечных» факторов (анемии, нарушений фосфор-но-кальциевого обмена, гипергидратации и т.д.) [21, 22].
В нашей работе уровень фибриногена был выше у больных с ДД. Выраженное нарушение функции почек сопряжено со стойкой активацией воспалительного ответа [23]. В ряде работ продемонстрированы ассоциации высокого уровня фибриногена с повышением артериального давления [24], развитием ДД у больных с АГ [25]. У пациентов с терминальной стадией ХБП повышение сывороточного фибриногена являлось предиктором сердечно-сосудистой смертности [26]. В настоящее время обсуждается роль фибриногена в качестве биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП III-IV стадии [27].
По данным крупных исследований (Heart and Soul Study, MESA Study, Cardiovascular Health Study, Dallas Heart Study, CKiD Study), отмечалась связь между повышением уровня цистатина C в сыворотке крови и наличием структурных изменений миокарда ЛЖ, тогда как для нарушения функции сердца такая закономерность прослеживалась не всегда [10, 11, 28, 29]. Продемонстрировано независимое влияние повышения цистатина C на увеличение ИММЛЖ, объема левого предсердия и нарушение релаксации ЛЖ у пациентов с II-I стадиями ХБП без признаков СН [30]. У подростков с незначительно и умеренно сни-
женной СКФ повышение концентрации сывороточного цистатина C на 1 мг/л ассоциировано с увеличением ИММЛЖ в среднем на 7,7% и снижением диастолического расслабления миокарда ЛЖ на 4,7% [31]. Связь между данным биомаркером и нарушением диастолической функции ЛЖ сердца не зависела от состояния функции почек, оцененной клиренсовым или расчетными методами, сохранялась после учета традиционных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, а также после включения в статистическую модель ИММЛЖ [11, 30, 31].
В то же время в другом крупном исследовании (CRIC Study) взаимосвязь между этими нарушениями отсутствовала, несмотря на параллельное снижение диастоличе-ской функции миокарда ЛЖ по мере снижения СКФ, оцениваемой по уровню цистатина С [17]. В проспективном 8-летнем наблюдении Cardiovascular Health Study (и=4453) риск развития систолической СН линейно нарастал по мере повышения концентрации цистатина С, тогда как развитие диастолической СН отмечалось только при самых высоких уровнях цистатина С [10]. Повышение уровня цистатина C ассоциировано с развитием СН только у больных с АГ, у нормотензивных обследуемых такой связи не выявлено [32].
Обращает на себя внимание, что большинство вышеназванных исследований (Heart and Soul Study, Dallas Heart Study, Cardiovascular Health Study) выполнено у пациентов старшей возрастной группы (>65 лет) с разной расовой принадлежностью. Обследуемые имели выраженную ко-морбидность (документированная ИБС, наличие сосудистых катастроф в анамнезе, сахарный диабет), использовали расчетные методы определения СКФ, наличие ДД определяли с использованием различных эхокардиографиче-ских параметров. Поперечный дизайн большинства исследований не позволяет выявить причинно-следственные связи между повышением уровня цистатина C сыворотки крови и ремоделированием миокарда ЛЖ. Однако по мнению ряда исследователей (Heart and Soul Study, Dallas Heart Study), повышение уровня цистатина C могло быть связано с гипоперфузией почек вследствие уменьшения сердечного выброса или повышенной жесткостью стенки сосудов [11, 29]. Повышение содержания цистатина С может быть не только результатом почечной дисфункции, обсуждается его связь с развитием атеросклероза и системным воспалением [33]. Провоспалительные цитокины при атеросклерозе стимулируют гиперпродукцию катепсинов, в этой связи повышение концентрации цистатина С - ингибитора ци-стеиновых протеиназ - может рассматриваться как механизм, предупреждающий избыточный протеолиз [33-35]. Гиперсекреция цистатина C в эксперименте ассоциирована с избыточным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса, преимущественно коллагена I и III типов, фибро-нектина, влияющих на ремоделирование сердца [36]. В то же время известно, что с накоплением этих же белков экстрацеллюлярного матрикса связаны процессы формирования нефросклероза [37].
В нашей работе не обнаружена непосредственная взаимосвязь между нарушением диастолической функции миокарда ЛЖ и уровнем цистатина C в сыворотке крови, что
может быть обусловлено включением больных более молодого возраста по сравнению с пациентами из вышеперечисленных исследований, адекватным контролем АГ, отсутствием пациентов с СН. В то же время обнаружена связь между ДД и почечной дисфункцией, выраженность которой, в свою очередь, коррелировала с повышением сывороточного уровня цистатина С.
Заключение
Таким образом, по данным ретроспективного исследования, включавшего больных с широким спектром нарушения функции почек и сохранной фракцией выброса
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Мухин H.A., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник РАМН. 2003;11:50-5 [Mukhin NA, Moiseev VS. Kardiorenal'nye sootnosheniya i risk ser-dechno-sosudistykh zabolevanij. Vestnik R^MN. 2003;11:50-5 (InRuss.)].
2. Ronco C, Chionh CY, Haapio M, Anavekar NS, House A, Bellomo R. The cardiorenal syndrome. Blood Purif. 2009;27(1):114-26. https://doi.org/ 10.1159/000167018
3. Schiffrin EL, Lipman M, Mann JFE. Chronic kidney disease. Effects on the cardiorenal system. Circulation. 2007;116(1):85-97. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.106.678342
4. Longhini C, Molino C, Fabbian F. Cardiorenal syndrome: still not a defined entity. Clinical and Experimental Nephrology. 2010;14(1):12-21.https://doi.org/10.1007/s10157-009-0257-4
5. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбе-кова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич A.C., Гаргане-ева A.A., Гендлин Г.Е., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Кобалава Ж.Д., Козиолова H.A., Лопатин Ю.М., Мареев Ю.В., Моисеев B.C., Недошивин A.O., Перепеч Н.Б., Ситнико-ва М.Ю., Скибицкий В.В., Тарловская Е.И., Чесникова A.^, Шляхто Е.В. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Сердечная Недостаточность. 2017;18(1):3-40 [Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, Arutyunov GP, Begrambekova YuL, Belenkov YuN, Vasyuk YuA, Galyavich AS., Garganeeva AA, Gendlin GE, Gilyarevsky SR, Glezer M G, Drapki-na OM, Duplyakov DV, Kobalava Zh D, Koziolova NA, Lopatin YuM, Mareev YuV, Moiseev VS, Nedoshivin AO, Perepech N.B, Sitniko-va MYu, Skibitsky VV, Tarlovskaya EI, Chesnikova AI, Shlyakhto EV. Clinical guidelines. Chronic heart failure (CHF). Serdechnaya Nedo-statochnost'. 2017;18(1):3-40 (In Russ.)]. https://doi.org/10.18087 /rhfj.2017.1.2346
6. Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Barre E, Murray D, Parfrey P. Congestive heart failure in dialysis patients: prevalence, incidence, prognosis, and risk factors. Kidney Int. 1995;47:884-90. https://doi.org/ 10.1038/ki.1995.132
7. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260-69. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa051530
8. Herget-Rosenthal S, Bökenkam A, Hofmann W. How to estimate GFR-serum creatinine, serum cystatin C or equations? Clin Biochem. 2007;40(3-4): 153-61. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2006. 10.014
9. Каюков И.Г., Смирнов A.B., Эмануэль В.Л. Цистатин С в современной медицине. Нефрология. 2012;16(1):22-39 [Kayukov IG, Smirnov AV, Emanuel VL. Cystatin C in current medicine. Nefrolo-giya. 2012;16(1):22-39 (In Russ.)].
10. Moran A, Katz R, Smith NL, Fried L, Sarnak M, Seliger S, Psaty B, Siscovick D, Gottdiener J, Shlipak M. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure. J Card Fail. 2008;14:19-26. https://doi.org/10.1016/jxardfail.2007.09.002
11. Ix JH, Shlipak MG, Chertow GM, Ali S, Schiller N, Whooley M. Cy-statin C, Left Ventricular Hypertrophy, and Diastolic Dysfunction: Da-
ЛЖ, развитие ДД наблюдалось почти у половины обследуемых, обнаруживаясь уже на ранних стадиях ХБП. На развитие ДД оказывали влияние СКФ, возраст, а также ИМТ. Последний является модифицируемым фактором, что подчеркивает важность коррекции массы тела в поддержании нормальной функции сердца. Патогенетические механизмы развития ДД при ХБП, возможное участие в них цистатина С требуют дальнейшего изучения. Разработка новых направлений воздействия на ключевые этапы ремоделирования сердца позволит улучшить прогноз пациентов с ХБП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ta From the Heart and Soul Study. J Card Fail. 2006;12(8):601-07. https://doi.Org/10.1016/j.cardfail.2006.07.005
12. Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек как общемедицинская проблема: современные принципы нефропрофилактики и нефро-протекции. Consilium Medicum. 2014;17(7):51-64 [Shvetsov MY. Khronicheskaya bolezn' pochek kak obshhemeditsinskaya problema: sovremennye printsipy nefroprofilaktiki i nefroprotektsii. Consilium Medicum. 2014;17(7):51-64 (In Russ.)].
13. Stevens P, Levin A. Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2013;158(11):825-31. https://doi.org/1010.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007
14. Sidmal PS, Mallikarjun HP, Shekarappa KC. Pattern and severity of left ventricular diastolic dysfunction in early and end stage renal disease patients with or without dialysis in rural population in South India. International J Biomed Res. 2015;6(08):546-53. https://doi.org/ 10.7439/ijbr
15. Farshid A, Pathak R, Shadbolt B, Arnolda L, Talaulikar G. Diastolic function is a strong predictor of mortality in patients with chronic kidney disease. BMC Nephrology. 2013;14:280. http://dx.doi.org/10. 1186/1471-2369-14-280
16. Шутов А.М., Куликова Е.С., Ивашкина Т.Н., Кондратьева Н.И. Анемия и диастолическая функция левого желудочка у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2001;3(4):422-26 [Shutov AM, Kulikova ES, Ivashki-na NI, Kondtatyeva NI. Nephrology and Dialysis. 2001;3(4):422-26 (In Russ.)].
17. Park M, Hsu C-y, Li Y, Mishra RK, Keane M, Rosas SE, Dries D, Xie D, Chen J, He J, Anderson A, Go A, Shlipak MG. Associations between kidney function and subclinical cardiac abnormalities in CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1725-34. http://dx.doi.org/10.1681/ ASN. 2012020145
18. Elloual F, Berkch F, Bayahia R, Benamar L, Cherti M. Comparison of the Effects of Dialysis Methods (Haemodialysis vs Peritoneal Dialysis) on Diastolic Left Ventricular Function Dialysis Methods and Diastolic Function. Open Cardiovasc Med J.2016;10:171-78. http://dx.doi.org/ 10.2174/1874192401610010171
19. Hayashi SY, Rohani M, Lindholm B, Brodin L-A, Lind B, Barany P, Alvestrand F, Seeberger A. Left ventricular function in patients with chronic kidney disease evaluated by colour tissue Doppler velocity imaging. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:125-32. http://dx.doi.org 10.1093/ndt/gfi075
20. Losi MA, Memoli B, Contaldi C, Barbati G, del Prete M, Betocchi S, Cavallaro M, Carpinella G, Fundaliotis A, Parrella LS, Parisi L, Guida B, Chiariello M. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(6):1950-4. http://dx.doi.org10.1093/ndt/gfp747
21. Sarnak MJ, Coronado BE, Greene T, et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol. 2002;57:327-35.
22. Кутырина И.М., Руденко Т.Е., Швецов М.Ю., Кушнир В.В. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на додиа-лизной стадии хронической почечной недостаточности. Терапевтический архив. 2006;5:45-50 [Kutyrina I, Rudenko T, Shvet-
sov MIu, Kushnir VV. Risk factors of vascular complications in patients at a predialysis stage of chronic renal failure. Terapevticheskij arkhiv. 2006;78(5):45-50 (In Russ.)].
23. Dervisoglu E, Kozdag G, Etiler N, Kalender B. Association of glome-rular filtration rate and inflammation with left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease patients. Hippokratia. 2012;16(2):137-42. PMID: 23935269. PMCID: PMC3738415
24. Steptoe A, Kivimäki M, Lowe G, Rumley A, Hamer M. Blood Pressure and Fibrinogen Responses to Mental Stress as Predictors of Incident Hypertension over an 8-Year Period. Ann Behav Med. 2016;50:898-906. https://doi.org/10.1007/s12160-016-9817-5
25. Catena C, Colussi G, Fedrizzi S, Sechi LA. Association of a prothrom-botic state with left-ventricular diastolic dysfunction in hypertension: a tissue-Doppler imaging study. J Hypertens. 2013;31(10):2077-84. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328362d951
26. Fassett R, Venuthurupalli SK, Gobe GG, Coombes JS, Cooper MA, Hoy WE. Biomarkers in chronic kidney disease: a review. Kidney Int. 2011;80(8):806-21. http://dx.doi.org/10.1038/ki.2011.198
27. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ. The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with stage 3 to 4 CKD. Am J Kidney Dis. 2008;51(2):212-23. http://dx.doi.org/ 10.1053/j.ajkd.2007.10.035
28. Agarwal S, Thohan V, Shlipak MG, Lima J, Bluemke D, Siscovick D, Gomes A, Herrington D. Association between Cystatin C and MRI Measures of Left Ventricular Structure and Function: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Intern J Nephrology. 2011:1-7. https://doi.org/ 10.4061/2011/153868
29. Patel P, Ayers CR, Murphy S, Peshock R, Khera A, de Lemos JA, Bal-ko JA, Gupta S, Mammen PPA, Drazner MH, Markham DW.Associa-tion of Cystatin C With Left Ventricular Structure and Function: The Dallas Heart Study. Circulation: Heart Fail. 2009;2:98-104. https://doi.org/10.1161/circheartfailure.108.807271
30. Sakuragi S, Ichikawa K, Yamada K, Tanimoto M, Miki T, Otsuka H, Yamamoto K, Kawamoto K, Katayama Y, Tanakaya M, Ito H. Serum cystatin C level is associated with left atrial enlargement, left ventricu-
lar hypertrophy and impaired left ventricular relaxation in patients with stage 2 or 3 chronic kidney disease. Int J Cardiol. 2015;190:287-92. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.04.189
31. Brady TM, Townsend K, Schneider MF, Cox C, Kimball T, Madue-me P, Warady B, Furth S, Mitsnefes M. Cystatin C and Cardiac Measures in Children and Adolescents With CKD. Am J Kidney Dis. 2017;6(2):247-56. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2016.08.036
32. Djousse L, Kurth T, Gaziano MJ. Cystatin C and Risk of Heart Failure in the Physicians' Health Study. Am Heart J. 2008;155(1):82-6. https://doi.org/ 10.1016/j.ahj.2007.08.023
33. Taglieril N, Koenig W, Kaskil JC. Cystatin C and Cardiovascular Risk. Clinical Chemistry. 2009;55(11):1932-43. https://doi.org/10.1373/ clinc-hem.2009.128397
34. Shlipak MG, Katz R, Cushman M, Sarnak MJ, Stehman-Breen C, Psa-ty BM, Siscovick D, Tracy RP, Newman A, Fried L. Cystatin-C and inflammatory markers in the ambulatory elderly. Am J Med. 2005;118:1416.e25-1416.e31. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005. 07.060
35. Singh D, Whooley MA, Ix JH, Ali S, Shlipak MG. Association of cy-statin C and estimated GFR with inflammatory biomarkers: Heart and Soul Study. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1087-92. https://doi.org/ 10.1093/ndt/gfl744.
36. Xie L, Terrand J, Xu B, Tsaprailis G, Boyer J, Chen QM. Cystatin C increases in cardiac injury: a role in extracellular matrix protein modulation. Cardiovasc Res. 2010;87:628-35. https://doi.org/ 10.1093/cvr/ cvq138
37. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Варшавский В.А., Проскурнева Е.П., Мирошниченко Н.Г., Чеботарева Н.В., Мухин Н.А. Фибронектин мочи как показатель процессов фиброзирования в почке при нефрите. Терапевтический архив. 1997;6:34-8 [Kozlovskaya LV, Bobko-va IN, Varshavskij VA, Proskurneva EP, Miroshnichenko NG, CHebo-tareva NV, Muhin NA. Fibronektin mochi kak pokazatel' processov fibrozirovaniya v pochke pri nefrite. Terapevticheskij arhiv. 1997;6:34-8 (In Russ.)].
Поступила 23.05.2018
