CC BY
42
оригинальные исследования
Внутренние болезни ^^^^^^^^^^^
oRiGiNAL REsEARcH
^^^^ Internal diseases
9. Шустов, Е. Б. Обоснование направлений коррекции функционального состояния спортсменов исходя из методологии экстремальных состояний / Е. Б. Шустов, Н. Н. Каркищенко, В. Н. Каркищенко // Биомедицина. - 2013. - № 3. - С. 26-35.
References
1. Litvin F. B., Goloshchapova S. S., Averyanov M. A., Martynov S. V., Zhigalo V. Ya., Anosov I. P. Vestnik Bryanskogo gosudarstvennogo universiteta. - Bulletin of Bryansk State University. 2012;4:120-124.
2. Voronkov A. V., Pozdnjakov D. I., Voronkova M. P. Fundamental'nye issledovanija. - Basic researches. 2015;1(5):915-919.
3. Voronkov A. V., Sliecans A. A., Murav'eva N. A. Farmacija i farmakologija. - Pharmacy and pharmacology. 2013;1:49-51.
4. Losenkova S. O. Teoreticheskoe i jeksperimental'noe obosnovanie sozdanija transdermal'nyh lekarstvennyh form s antioksidantami i antigipoksantami. M.; 2013. Р. 1-43.
10. Wolf, A. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety - related behavior in rodents / A. A. Wolf, C. A. Frye // Nature Protocols. - 2007. - Vol. 2. -P. 322-328.
5. Morozov Ju. A., Morozov V. A., Morozova E. V. Nauchnoe obozrenie. - The Scientific review. 2013;12:253-259.
6. Morozov Ju. A., Makieva M. S., Pravdjuk M. F., Morozov V. A., Morozova E. V. Fundamental'nye issledovanija. -Basic researches. 2014;9(2):365-369.
7. Rozhencov V. V., Polevshhikov M. M. Utomlenie pri zanjatijah fizicheskoj kul'turoj i sportom: problemy, metody issledovanija. M.: «Sovetskij sport»; 2006. P. 1-280.
8. Shustov E. B., Bolotova V. C. Biomedicina. - Biomedicine. 2013;3:95-104.
9. Shustov E. B., Karkishhenko N. N., Karkishhenko V. N. Biomedicina. - Biomedicine. 2013;3:26-35.
10. Wolf A. A., Frye C. A. Nature Protocols. 2007;2:322-328.
Сведения об авторах:
Макиева Марина Сергеевна, ассистент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии; тел.: (8672)531090, 89280680765; e-mail: makieva-marina@yandex.ru
Морозов Юрий Алексеевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры технологии лекарственных форм и организации фармацевтического дела; тел.: (8672)531090, 89280727194; e-mail: moroz52@yandex.ru
Воронков Андрей Владиславович, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии; тел.: (8793)329266; e-mail: a.v.voronkov@pmedpharm.ru
Степанова Элеонора Федоровна, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры технологии лекарств; тел.: (8793)391937, 89289198335; e-mail: e.f.stepanova@mail.ru
Ремезова Ирина Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии; тел.: (8793)324474, 89097620552; e-mail: irinaremezova@rambler.ru
Поздняков Дмитрий Игоревич, студент; тел.: 89187560889; e-mail: pozdniackow.dmitry@yandex.ru
© Коллектив авторов, 2016 УДК 616.61-036.12-02:616.379-008.64]-008.9 DOI - http://doi.org/10.14300/mnnc.2016.11127 ISSN - 2073-8137
ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИСТАТИНА С ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
О. М. Урясьев, И. И. Дубинина, С. В. Берстнева
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Россия
CYSTATIN С STUDY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND CHRONIC KIDNEY DISEASE
Uryasev O. M., Dubinina I. I., Berstneva S. V.
Ryazan State Medical University named after I. P. Pavlov, Russia
Представлены результаты исследования уровня цистатина С и сравнительного анализа скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по креатинину и цистатину С, у больных сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек (ХБП) 1-3 стадии. Уровни цистатина С и креатинина положительно достоверно коррелировали между собой, как и показатели СКФ, рассчитанной по данным показателям. Определение СКФ с помощью цистатина С позволило выявить ранние стадии гипер- и гипофильтрации ХБП. Обнаружена корреляционная зависимость уровня цистатина С и СКФ, рассчитанной по цистатину С, с показателем индекса массы тела (ИМТ) и толщины интраабдоминального жира (ИАЖ), что следует учитывать при интерпретации данных показателей.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации, цистатин С
медицинский вестник северного кавказа
2016. Т. 11. № 4
medical news of north caucasus
2016. Vоl. 11. Iss. 4
The article presents the results of studying the cystatin C level and the comparative analysis of glomerular filtration rate (GFR) calculated by creatinine and cystatin C in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidneys disease (CKD) 1-3 stages. Levels of cystatin C and creatinine positively significantly correlated with each other, as well as indicators of GFR calculated by these indicators. The measurement of GFR calculated by cystatin C level allowed to diagnose the early stages of hyper- and hypofiltration of CKD. The analysis showed correlation of cystatin C level and GFR calculated by cystatin C with body mass index (BMI) and intraabdominal obesity. These results should be considered when interpreting these indicators.
Keywords: type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease, glomerular filtration rate, cystatin C
В последние годы отмечается рост популяции больных сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП). По данным эпидемиологических исследований, распространенность диабетического поражения почек при активном скрининге в регионах Российской федерации составила в среднем 43 %, что в 1,5-2 раза выше показателей регионарных регистров [4].
Основными факторами, приводящими к быстрому прогрессированию патологии почек при СД, являются неудовлетворительный контроль углеводного обмена, артериальная гипертензия, дислипидемия, анемия [5]. При СД 2 типа имеют место дополнительные факторы повреждения почек: ожирение, гиперурике-мия, инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция [2]. Под маской диабетической нефро-патии (ДН) при СД 2 типа могут прогрессировать и другие причины хронической болезни почек: одно- и двусторонний стеноз почечных артерий, тубулоин-терстициальный фиброз, инфекция мочевыводящих путей, интерстициальный нефрит, лекарственный нефрит, контраст-индуцированная нефропатия [6]. В последние годы отмечается тенденция к росту ХБП, ДН и увеличению потребности в лечении гемодиализом среди больных СД 2 типа [5].
Ранняя диагностика ХБП является одной из важнейших задач при ведении больных сахарным диабетом. Вместе с тем при определении СКФ по уровню креатинина могут иметь место отклонения, причинами которых являются: нестандартные размеры тела, высокобелковая диета, употребление креатин-со-держащих пищевых добавок, изменения мышечной ткани, прием лекарственных препаратов (циметидин, фенофибрат) и другие.
В настоящее время активно ведется поиск ранних доклинических маркеров структурных и функциональных изменений в почках. В качестве таких маркеров, наряду с традиционными методами ранней диагностики ХБП, предлагается определение плазменной концентрации или экскреции N-ацетил-D-глюкозамидазы (NAG), ретинол-связывающего белка, р-2 микроглобулина, специфических клеток (макрофагов, подоцитов и др.), подокаликсина, не-фрина [5], коллагена IV типа, факторов роста (в том числе сосудистого эндотелиального фактора роста -VEGF), цитокинов [6]. Наряду с креатинином предлагаются и новые маркеры для определения СКФ, например цистатин С.
Цистаин С - низкомолекулярный белок с молекулярной массой 13,4 кДа, относится к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ. Повышение уровня цистатина С в сыворотке крови наблюдается при снижении фильтрационной функции почек, а увеличение его мочевой экскреции свидетельствует о дисфункции клеток проксимальных канальцев [1]. Цистатин С как маркер СКФ способен диагностировать самые ранние изменения СКФ - гиперфильтрацию (в том числе при артериальной гипертен-зии) и ранние стадии гипофильтрации, отслеживать
быстрые изменения СКФ при острой почечной патологии, точно оценивать ренальные функции у педиатрических и гериатрических пациентов, прогнозировать сердечно-сосудистые осложнения ре-нальной дисфункции. Цистатин С дает более точное измерение СКФ, чем креатинин: коэффициент корреляции концентрации цистатина С с реально измеренными значениями СКФ составил 0,92 против 0,74 для креатинина [7].
Целью данной работы было сопоставление различных маркеров поражения почек - показателей СКФ, рассчитанных по креатинину и цистатину С у больных СД 2 типа.
Материал и методы. Обследовано 33 больных СД 2 типа с ХБП 1-3 стадий: возраст 61,5 (54,0; 65,5) лет, длительность СД - 11,0 (6,5; 13,0) лет, индекс массы тела (ИМТ) - 32,3 (28,4; 34,9) кг/м2. Проведено: антропометрическое обследование, исследование углеводного обмена (НвА1с), креатинина сыворотки крови. Исследование альбуминурии (АУ) проводили на аппарате NycoCard в утренней порции мочи. Цистатин С определяли методом имму-ноферментного анализа (Human Cystatin C ELISA), референсные значения - 570-960 нг/мл. Согласно рекомендациям экспертов KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) по диагностике и лечению ХБП, СКФ рассчитывали по формулам CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) на основании уровня креатинина, цистатина С и креати-нина и цистатина С соответственно: CKD-EPI-creat, 2009; CKD-EPI-cys, 2012; CKD-EPI-creat-cys, 2012 c помощью калькулятора Национального почечного фонда США [http://www.kidney.org/professionals/ kdoqi/gfr_calculator.cfm]. Оценка интраабдоминаль-ного жира (ИАЖ) проводилась методом УЗИ на аппарате LOGIQbookXP (GEMedical Systems, China).
Пациенты получали сахароснижающую терапию пероральными препаратами (метформин, гликла-зид МВ, глимепирид, вилдаглиптин, саксаглиптин) в виде монотерапии, комбинированной пероральной терапии и в сочетании с инсулином или инсулиноте-рапию в базал-болюсном режиме (инсулин гларгин, детемир, аспарт, глулизин). У всех больных имела место артериальная гипертензия 2-3 степени. В качестве гипотензивной терапии использовались препараты: лизиноприл, периндоприл, лозартан, валсартан, индапамид, бисопролол, небиволол, амлодипин, дилтиазем, моксонидин в комбинации. В исследование не включались пациенты с обострением инфекции мочевыводящих путей, нефроти-ческим синдромом, ХБП 4-5 стадии. Контрольную группу составили 12 человек без нарушений углеводного обмена, с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови и нормоальбуминурией, сопоставимых по возрасту и ИМТ
Для статистической обработки материала использовалась программа STATISTICA 6. Учитывая, что распределение большинства изученных признаков было отличным от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Данные представлены в
оригинальные исследования
Внутренние болезни ^^^^^^^^^^^
oRiGiNAL REsEARcH
^^^^ Internal diseases
виде медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей (25 и 75-го процентилей). Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия Манна - Уитни. Коэффициент корреляции г рассчитывали методом Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом. Все пациенты дали информированное согласие на включение в исследование.
результаты и обсуждение. У всех больных диагностирована ХБП 1-3 стадии (причины ХБП: у 18 - диабетическая нефропатия, стадия микроальбуминурии (МАУ), у 14 - хронический пиелонефрит, у 1 - хронический гломерулонефрит). Концентрация цистатина С в сыворотке крови у больных СД 2 типа составила от 733 до 1715 нг/мл, в среднем 1127,5 (1011,2; 1318,5) нг/мл (табл.). Уровень цистатина С положительно коррелировал с уровнем креати-нина сыворотки крови в основной группе (г=0,636, р=0,0002). Концентрация цистатина С (как и креати-нина) не показала связи с НвА1с, величиной АУ, длительностью СД, однако отмечена зависимость уровня цистатина С от возраста обследованных больных (г=0,425, р=0,0109), что согласуется с литературными данными [3].
Таблица
Сравнительная характеристика лабораторных показателей
EPI-cys у пациентов с показателем СКФ по креатинину 45-59 мл/мин/1,73 м2, не имеющих других признаков почечного повреждения [8].
В исследовании NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) продемонстрировано возрастание уровня цистатина С параллельно увеличению возраста и массы тела больных [9]. Как известно, значительная часть цистатина С синтезируется адипоцитами подкожной и висцеральной жировой ткани [1]. Наличие ожирения ассоциируется со значительным повышением продукции цистатина адипоцитами [10]. По данным нашего исследования, больные СД 2 типа с ожирением 3 степени имели достоверно более высокие показатели цистатина С по сравнению с пациентами с избыточной массой тела (1417,0 и 1127,5 нг/мл соответственно, р=0,004), а СКФ, рассчитанная по формулам CKD-EPI-cys и CKD-EPI-creat-cys, была достоверно ниже в группе больных СД 2 типа с ожирением 2 и 3 степени (рис. 1). Выявлена положительная корреляционная связь уровня цистатина С с ИМТ (r=0,605, p=0,0001) (рис. 2), толщиной ИАЖ (r=0,379, p=0046) и отрицательная - между СКФ-CKD-EPI-cys и данными показателями (r=-0,524, p=0,035 и r=-0,386, p=0,046 соответственно). Следует отметить, что уровень креатинина и СКФ-CKD-EPI-creat также коррелировали с ИМТ и толщиной ИАЖ, но связь ИАЖ-креатинин была недостоверной (r=0,312, p=0,099).
Показатель Основная группа (СД 2) Контрольная группа Р
НвА1с, % 8,0 (7,3; 8,9) 5,5 (5,4; 5,6) 0,001
Креатинин, мкмоль/л 89,0 (77,0; 93,0) 77 (65,0; 87,1) 0,054
Цистатин С, нг/мл 1127,5 (1011,2; 1318,5) 842,6 (771,2:922,2) 0,0001
Альбуминурия, мг/л 31,0 (14,0; 96,0) (min-max 5,0-200,0) 5,0 (0;5,0) 0,006
ИАЖ, мм 48,0 (35,0; 60,0) 27,0 (22,5; 36,0) 0,001
СКФ, CKD- EPI-creat, мл/мин 62,0 (55,0; 73,0) 77,0 (74,0; 88,5) 0,006
СКФ, CKD- EPI-cys, мл/мин 62,0 (54,0; 68,0) 88,0 (82,5; 93,5) 0,005
СКФ, CKD-EPI-creat-cys, мл/мин 62,0 (54,5; 70,5) 85,5 (79,5; 89,5) 0,006
У больных СД 2 типа между показателями СКФ, рассчитанными по формулам CKD-EPI-creat и СЮ-EPI-cys, выявлена корреляционная связь средней силы (г=0,687, р=0,00004). Распределение больных по стадиям ХБП, оцененным по формуле СЮ-ЕР1-сгеа^ составило: С1 - 1 чел., С2 - 20 чел., С3а - 12 чел.; по формуле CKD-EPI-cys: С1 - 2 чел., С2 - 17 чел., С3а -12 чел., С3б - 2 чел. Диапазон различий показателей CKD-EPI-creat и С^-ЕР1-сув составил: 11-20 мл/ мин - у 9 больных, более 20 мл/мин - у 5 больных, 10 и менее мл/мин - у 19 больных. Результаты исследования согласуются с литературными данными: циста-тин С лучше диагностирует как начальные стадии гиперфильтрации, так и гипофильтрацию. Однако отрицательным моментом может являться несколько большая стоимость анализа по сравнению с креати-нином. Эксперты ^ЮО рекомендуют исследовать уровень цистатина С в крови с расчетом СКФ по СЮ-
Рис. 1. СКФ у больных СД 2 типа (мл/мин) (* р<0,05)
14В5.0 1417.0 1390Д)
1231.0
I ИМЯ 1064.0
990.4
э te.e езэ.о
Т33.9 035.0
э- с
5 й О О-
с G
*? С с
: й - о с
tp
о ■ О
Ик1ГЧ*ста™н: г= 0.6062,0,0301
25 го И 40 I«Т
Рис. 2. Зависимость уровня цистатина С от ИМТ
медицинский вестник северного кавказа
2016. Т. 11. № 4
medical news of north caucasus
2016. Vоl. 11. Iss. 4
Заключение. Таким образом, определение уровня цистатина С в сыворотке крови с расчетом СКФ по формулам CKD-EPI-cys, 2012 и CKD-EPI-creat-cys, 2012 в дополнение к расчету СКФ по CKD-EPI-creat, 2009 повышает точность диагностики ХБП у больных сахарным
диабетом 2 типа. При интерпретации показателей ци-статина С и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по уровню цистатина С, следует учитывать влияние на данные показатели ожирения 2 и 3 степени и толщины интраабдоминальной жировой ткани.
Литература
1. Вельков, В. В. Цистатин С и NGAL - маркеры прекли-нической ренальной дисфункции и субклинического острого повреждения почек / В. В. Вельков // Лабораторная служба. - 2015. - № 2. - С. 38-43.
2. Калинин, Р. Е. Варианты экспериментального моделирования венозной эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, А. С. Пшенников, А. Н. Новиков // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. - 2014. - № 3. - С. 143-147.
3. Климонтов, В. В. Цистатин С и коллаген IV типа в диагностике хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа / В. В. Климонтов, Н. В. Еременко, Н. Е. Мякина, О. Н. Фазуллина // Сахарный диабет. - 2015. - № 1. - С. 87-93.
4. Маслова, О. В. Распространенность диабетической нефропатии и хронической болезни почек при сахарном диабете в Российской Федерации / О. В. Маслова, Ю. И. Сунцов, М. В. Шестакова [и др.] // Клиническая нефрология. - 2010. - № 3. - С. 35-51.
5. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и
перспективы лечения / М. В. Шестакова, М. Ш. Шам-халова, И. Я. Ярек-Мартынова [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 81-88.
6. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: современная диагностика и лечение / М. В. Шестакова // Вестник РАМН. - 2012. - № 1. -С. 45-49.
7. Dharnidharka, V. R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a metaanalysis / V. R. Dharnidharka, C. Kwon, G. Stevens // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 221-226.
8. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Int. Suppl. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 1-50.
9. Kottgen, A. Serum Cystatin C in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / A. Kottgen, E. Selvin, L. A. Stevens [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 51, № 3. -P. 385-394.
10. Naour, N. Potential contribution of adipose tissue to elevated serum cystatin C in human obesity / N. Naour, S. Fellahi, J. Renucci [et al.] // Obesity. - 2009. - Vol. 17, № 12. - P. 2121-2126.
References
1. Vel'kov V. V. Laboratornaja sluzhba. - Laboratory Services. 2015;2:38-43.
2. Kalinin R. E., Suchkov I. A., Pshennikov A. S., Novi-kov A. N. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik imeni akademika I. P. Pavlova. - I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2014;3:143-147.
3. Klimontov V. V., Eremenko N. V., Mjakina N. E., Fazulli-na O. N. Saharnyjdiabet. - Diabetes Mellitus. 2015;1:87-93.
4. Maslova O. V., Suncov Ju. I., Shestakova M. V., Kazakov I. V., Vikulova O. K., Suhareva O. Ju., Marty-nov S. A. Klinicheskaja nefrologija. - Clinical Nephrology. 2010;3:35-51.
5. Shestakova M. V., Shamhalova M. Sh., Jarek-Marty-nova I. Ja., Klefortova I. I., Suhareva O. Ju., Vikulo-
va O. K., Zajceva N. V., Martynov S. A., Kvarachelija M. V., Tarasov E. V., Trubicyna N. P. Saharnyj diabet. - Diabetes Mellitus. 2011;1:81-88.
6. Shestakova M. V. Vestnik RAMN. - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012;1:45-49.
7. Dharnidharka V. R., Kwon C., Stevens G. Am. J. Kidney Dis. 2002;40(2):221-226.
8. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. Suppl. 2013;3(1):1-50.
9. Kottgen A., Selvin E., Stevens L. A. Am. J. Kidney Dis. 2008;51(3):385-394.
10. Naour N., Fellahi S., Renucci J. Obesity. 2009;17(12):2121-2126.
Сведения об авторах:
Урясьев Олег Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней; тел.: 89209536981; e-mail: uryasev08@yandex.ru
Дубинина Инесса Ивановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры; тел.: 89109016053; e-mail: inessa.dubinina@mail.ru
Берстнева Светлана Вячеславовна, кандидат медицинских наук, ассистент; тел.: 89156048814; е-mail: berst.ru@mail.ru
