Новые возможности использования цистатина с как предиктора ранней диагностики диабетической нефропатии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 618.3-06:616.379-008.64:616.61 https://doi.org/10.17816/JOWD68315-24

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИСТАТИНА С КАК ПРЕДИКТОРА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

© Н.В. Боровик1, М.И. Ярмолинская1,2, О.Б. Главнова1, А.В. Тиселько1, С.В. Суслова1, Е.С. Шилова1,3

1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург;

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург;

3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Для цитирования: Боровик Н.В., Ярмолинская М.И., Главнова О.Б., и др. Новые возможности использования цистатина С как предиктора ранней диагностики диабетической нефропатии // Журнал акушерства и женских болезней. — 2019. — Т. 68. — № 3. — С. 15-24. https://doi.org/10.17816/JOWD68315-24

Поступила: 01.03.2019 Одобрена: 11.04.2019 Принята: 10.06.2019

■ Актуальность. Выявление и внедрение в клиническую практику ранних неинвазивных маркеров диабетической нефропатии, а также своевременное назначение нефропротективной терапии является актуальной и важной задачей для улучшения качества жизни больных сахарным диабетом, снижения инвалидизации и смертности этих пациентов.

Цель — оценить возможность применения уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формулам CKD-EPIcys и СКВ-ЕР^^ , для ранней диагностики диабетической нефропатии у женщин с сахарным диабетом 1-го типа на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности.

Материалы и методы исследования. Обследовано 47 женщин с сахарным диабетом 1-го типа (25 беременных и 22 планирующих беременность). Всем пациенткам определяли уровень цистатина С, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации по разным формулам (проба Реберга, СКВ-ЕР1сг, СКВ-ЕР1су5, СКВ-ЕР1с ), корректировали дозу и режим инсулинотерапии, проводили обучение в школе сахарного диабета.

Результаты исследования. Группы беременных и планирующих беременность различались по уровню гликированного гемоглобина (р = 0,001), креатинина крови (р = 0,001), скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной на основании пробы Реберга (р = 0,017), по формулам СКВ-ЕР1сг (р = 0,005) и СКВ-ЕР^ (р = 0,046), и были сопоставимы по уровню креатинина мочи, цистатина С, скорости клубочковой фильтрации, определенной по формуле СКВ-ЕР1су5 и исходя из суточной потери белка. У большинства беременных при определении скорости клубочковой фильтрации по формуле СКВ-ЕР1сг выявлена стадия С1 (87,5 %) и только у 12,5 % — стадия С2, что статистически значимо отличалось от группы пациенток, планирующих беременность, в которой процент больных со стадиями снижения скорости клубочковой фильтрации С1 и С2 оказался сопоставимым (р = 0,002). При стадировании скорости клубочковой фильтрации по формуле СКВ-ЕР у большинства беременных также отмечена стадия С1, тогда как у большинства планирующих беременность — стадия С2. Стадия С3а в обеих группах была установлена только при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле СКВ-ЕР1су5. При стадировании скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга большинство женщин из обеих групп было отнесено к стадии С1, а процентное соотношение женщин со стадиями С1 и С2 в группах, планирующих беременность, и беременных женщин статистически значимо не отличалось.

Заключение. Результаты исследования показали, что определение сывороточного уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации повышает надежность диагностики поражения почек у больных сахарным диабетом 1-го типа при нормальном уровне креатинина в крови и отсутствии снижения скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной с использованием креатинина.

■ Ключевые слова: сахарный диабет; хроническая болезнь почек; цистатин С; скорость клубочковой фильтрации; диабетическая нефропатия; беременность.

Журнал акушерства и женских болезней ■jn-i а Том го Выпуск т ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2019 Volume 68 Issue 3 ISSN 1683-9366 (Online)

PROSPECTS OF USING CYSTATIN C AS AN EARLY PREDICTOR OF DIABETIC NEPHROPATHY

© N.V. Borovik1, M.I. Yarmolinskaya12, O.B. Glavnova1, A.V. Tiselko1, S.V. Suslova1, E.S. Shilova13

1 The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia;

2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;

3 Almazov National Medical Research Center, Saint Petersburg, Russia

For citation: Borovik NV, Yarmolinskaya MI, Glavnova OB, et al. Prospects of using cystatin C as an early predictor of diabetic nephropathy. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2019;68(3):15-24. https://doi.org/10.17816/JOWD68315-24

Received: March 1, 2019 Revised: April 11, 2019 Accepted: June 10, 2019

■ Hypothesis/aims of study. Using early non-invasive markers of diabetic nephropathy (DN) in clinical practice is important to early start of nephroprotective therapy and leads to improving the quality of life, while decreasing disability and mortality of diabetic patients. The aim of the study was to estimate the potential of using serum cystatin C and glomerular filtration rate (GFR) calculated by CKD-EPIcys and CKD-EPIcr-cys equations for an early diagnosis of DN in type 1 diabetic (T1D) women who were planning pregnancy or were in the I trimester of pregnancy.

Study design, materials, and methods. 47 T1D women were examined, of whom 25 individuals were pregnant and 22 ones were planning pregnancy. In all patients, glycated hemoglobin and serum cystatin C levels were determined, GFR was estimated by the creatinine clearance test, MDRD, CKD-EPIcr, CKD-EPIcys, and CKD-EPIcr-cys equations, with diabetes training done.

Results. The pregnant group and the planning pregnancy group were distinguished by glycated hemoglobin (p = 0.001), serum creatinine (p = 0.001), and GFR estimated by the creatinine clearance test (p = 0.017), CKD-EPIcr (p = 0.005), and CKD-EPIcr-cys (p = 0.046) equations. There was no difference in urinary creatinine, serum cystatin C, and GFR estimated by CKD-EPIcys equation and daily urinary protein excretion between the study groups. Most pregnant women (87.5%) were in stage C1 and only 12,5% in stage C2 as determined by estimated GFR using the CKD-EPIcr formula, which was significantly different compared to the planning pregnancy group, where the percentage of women in stages C1 and C2 was comparable (p = 0.002). In addition, most pregnant patients were in stage C1, while most of the patients planning pregnancy were referred to stage C2 by GFR estimated by CKD-EPIcys equation. Stage C3a was diagnosed in the both study groups only when CKD-EPIcys equation for GFR estimation was used. Most women from both groups were in stage C1 when GFR was estimated by the creatinine clearance test, the percentage ratio of patients in stages C1 and C2 in both groups being comparable.

Conclusion. Our results demonstrated that serum cystatin C and GFR estimation by CKD-EPIcys equation could improve nephropathy diagnostic accuracy among T1D patients with a normal serum creatinine level and intact GFR based on creatinine level.

■ Keywords: diabetes mellitus; chronic kidney disease; cystatin C; glomerular filtration rate; diabetic nephropathy; pregnancy.

Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового гломерулосклероза. ДН может привести к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии [1]. По данным литературы, риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) у больных СД в 25 раз выше по сравнению с популяционны-ми значениями [2]. По данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом, в 2016 г. частота выявления хронической болезни почек (ХБП) в РФ составила: при СД 1-го типа — 23 %, при СД 2-го типа — 6,9 %, частота регистрации новых случаев ХБП воз-

росла в 2 раза при СД 1-го типа и в 3,7 раза при СД 2-го типа [3]. Наличие поздних осложнений СД, к которым относится ДН, приводит к ранней инвалидизации и смертности больных СД. Частота встречаемости ДН при СД 1-го типа зависит от длительности заболевания, компенсации метаболических нарушений (гликемии и липидного спектра) с момента появления диабета и на всем его протяжении, а также возраста, в котором дебютировало заболевание. Так, при длительности заболевания менее 5 лет ДН выявляют у 6-18 % больных, при длительности заболевания 20-30 лет — у 35-40 % больных [4]. Частота развития ДН при дебюте СД в пубертатном возрасте составляет 45 %, при дебюте после 20 лет — 30 % [4].

TOM Volume

ДН на доклинической стадии характеризуется функциональными и структурными изменениями почек (стадия гиперфильтрации и стадия начальных структурных изменений ткани почек — утолщение базальной мембраны капилляров, расширение мезангиального матрикса), которые могут появиться в первые 5 лет от начала заболевания и, как правило, обратимы и сложны для диагностики. ДН в основном обнаруживают на клинической стадии, когда в моче появляется белок. Несвоевременная диагностика, развитие стойкой протеинурии приводят к быстрому прогрессированию ДН до терминальной почечной недостаточности. Применение заместительной почечной терапии (гемодиализ, трансплантация почки) для лечения пациентов с поздней стадией ДН (ХПН) имеет существенное социально-экономическое значение. В развитых странах пациенты с СД составляют 20-50 % общего числа больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии [5]. Выявление и внедрение в клиническую практику ранних неинвазивных маркеров доклинической стадии ДН, а также своевременное назначение нефропротективной терапии является актуальной и важной задачей для улучшения качества жизни больных СД, снижения инвалидизации и смертности, а также снижения расходов на лечение терминальной почечной недостаточности. Наиболее перспективным для своевременной диагностики ДН представляется определение уровня цистатина С в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с использованием данного показателя.

СКФ — показатель фильтрационной способности почек, применяется для установления стадии ХБП. Точное знание СКФ необходимо для оценки функциональных возможностей почек и прогноза их работы, в том числе при планировании и во время беременности.

В настоящее время известны несколько методов вычисления СКФ. Золотым стандартом определения СКФ являются клиренсовые методы оценки функции почек с помощью экзогенных веществ. Данные методики сложны в применении и обладают высокой стоимостью, в связи с чем не используются в широкой клинической практике [6, 7]. Проба Реберга - Тареева — метод определения СКФ, основанный на оценке клиренса эндогенного креатинина. Для проведения пробы требуется вычисление объема суточной мочи, концентрации креатинина в суточной моче и в сыворотке

крови, забранной после выполнения пробы [8]. К недостаткам данного метода относится необходимость суточного сбора мочи, что представляет собой неудобство для пациента, связано с погрешностями при сборе или подсчете объема. Кроме того, у пациентов с ХБП стадии 3б-5 возможно «завышение» показателя СКФ вследствие усиления канальцевой секреции креати-нина [7]. Тем не менее применение данного метода предпочтительно у пациентов с нестандартной массой тела и в ситуации оценки острого повреждения почек [6, 9]. Формула MDRD была предложена в 1999 г. группой экспертов на основании данных исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), а в 2006 г. была изменена с учетом использования стандартизированных методов расчета креатинина [9, 10]. Преимущество данной формулы заключается в отсутствии необходимости сбора суточной мочи, что удобно в условиях амбулаторной практики и в случае скрининговых исследований. Однако формула MDRD считается недостаточно точной для определения СКФ при значениях выше 60 мл/мин/1,73 м2, а также у представителей монголоидной расы и некоторых других этнических групп [7, 11, 12].

В 2009-2011 гг. той же группой исследователей был разработан более точный метод расчета СКФ, который может быть использован на любой стадии ХБП и у представителей всех рас — уравнение CKD-EPI. Формула создана на основании базы данных, включающей 8254 пациента. При расчете СКФ по данной формуле, так же как и в формуле MDRD, учитываются раса, пол, возраст пациента и сывороточная концентрация креатинина, не требуется сбор суточной мочи. Именно формула CKD-EPI рекомендована экспертами KDIGO как скрининговый метод выявления повреждения почек.

Однако использование расчетных методов оценки СКФ нецелесообразно в случае нестандартных размеров тела (пациенты с ампутацией конечностей, бодибилдеры), выраженного дефицита массы тела или ожирения (индекс массы тела (ИМС) <15 и >40 кг/м2), беременности, заболеваний скелетной мускулатуры (миодистрофии), вегетарианской диеты, а также в случае быстрого снижения функции почек, при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии, у больных с почечным трансплантатом и при необходимости назначения токсичных препаратов, выводимых почками (например, химиотерапии) [7].

I

2019

Цистатин С представляется перспективным маркером нарушения почечной функции. Его уровень в крови в меньшей степени, чем уровень креатинина, зависит от мышечной массы, количества белковой пищи в рационе, а также пола, возраста и расы [6, 12-15]. Исследовательская группа С^-ЕР1 разработала формулы определения СКФ по уровню цистатина С (CKD-EPIcys) и по уровню и ци-статина С, и креатинина (CKD-EPIcr_cys) в крови на основании данных, полученных от 5352 человек. Формулы были валидизированы при сравнении с уровнем СКФ у 1119 участников исследования. При применении комбинированной формулы CKD-EPIcr_cys риск ошибки в расчете СКФ более чем на 30 % значимо ниже, чем при использовании формул, основанных только на уровне креатинина или цистатина С (8,5 в сравнении с 12,8 и 14,1 соответственно, р < 0,001) [12]. Как следствие, в 2012 г. в клинических рекомендациях KDIGO было предложено использовать расчетные формулы СКФ СКВ-ЕР!^ или С^-ЕР^ у пациентов с СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2 и отсутствием других маркеров повреждения почек с целью уточнения наличия у них ХБП, а также в диагностически неясных ситуациях [6].

Несмотря на потенциал применения циста-тина С для расчета СКФ, необходимо принимать во внимание ряд факторов, которые могут повлиять на уровень цистатина С: тиреоид-ный статус, терапия глюкокортикостероида-ми, наличие ожирения, погрешности измерения в условиях острого поражения почек. МапеШ е1 а1. исследовали 181 пациента с заболеваниями щитовидной железы и установили, что уровень цистатина С был статистически значимо выше у больных с клиническим гипер-тиреозом и ниже — с субклиническим и клиническим гипотиреозом [16]. При достижении эутиреоидного состояния на фоне терапии уровень цистатина С возвращался к референтным значениям [16, 17]. Терапия глюкокортикосте-роидами также оказывает эффект на уровень цистатина С [6, 18, 19]. В частности, значения цистатина С в крови возросли на 15 % после начала терапии дексаметазоном [18] в связи с усилением экспрессии гена цистатина С на фоне лечения [19]. Кроме того, методы определения СКФ с использованием цистатина С обладают более высокой стоимостью по сравнению с креатинином, а стандартизация определения цистатина С в различных лабораториях в настоящее время отсутствует [11, 12].

В работе Stevens et al. наличие СД 2-го типа было ассоциировано с более высоким уровнем цистатина С и снижением уровня креатинина в крови (+8,5 и -3,9 % соответственно, p < 0,001). В этом исследовании уровень цистатина С в большей степени, чем уровень креатинина, был ассоциирован с избытком веса (5,2 и 2,7 %, p < 0,001) и ИМТ пациентов (5,2 и 2,5 %, p < 0,001). Основываясь на полученных данных, Stevens et al. предположили, что между уровнем цистатина С и массой жировой ткани существует взаимосвязь [13]. Однако Baxmann et al. взаимосвязи между уровнем ци-статина С и массой тела не обнаружили, как, впрочем, и между уровнем цистатина С и мышечной массой [14]. С учетом повышения частоты встречаемости больных СД 2-го типа с ожирением, в том числе и среди женщин репродуктивного возраста [20, 21], использование цистатина С для оценки СКФ в данной популяции нуждается в дополнительном изучении. Обращает на себя внимание и то, что повышенный уровень цистатина С является убедительным маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП. При анализе данных, полученных в результате исследования MESA, включавшего 5759 участников, Peralta et al. выявили значимо больший риск смерти в группе пациентов с ХБП, диагностированной на основании повышенного уровня цистатина С (3,23 (95 % ДИ 1,84-5,67)) или и цистатина С, и креатинина (1,93 (95 % ДИ 1,27-2,92)), чем при ХБП, установленной на основании только повышенного уровня креатинина (0,80 (95 % ДИ 0,50-1,26)) [22]. В работе Stevens et al., выполненной на популяции пациентов с ХБП, повышенный уровень циста-тина C был ассоциирован с артериальной ги-пертензией [13]. Однако в ряде популяционных исследований было показано, что уровень ци-статина С может служить биомаркером повышенного риска развития сердечно-сосудистых событий независимо от наличия ХБП [23, 24].

Цель исследования — оценить возможность определения уровней цистатина С и СКФ по формулам CKD-EPIcys и CKD-EPIcr-cys для ранней диагностики ДН у женщин с СД 1-го типа на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности.

Материалы исследования

В исследовании приняли участие 47 женщин с СД 1-го типа, из них 25 беременных (срок гестации — от 7 до 12 недель) и 22 пла-

Том Volume

нирующих беременность. Критериями включения были: продолжительность СД 1-го типа более года, планирование беременности или наличие подтвержденной маточной беременности. Критериями исключения явились: заболевание почек воспалительной природы, нелеченый гипотиреоз и гипертиреоз, ожирение, прием глюкокортикостероидов, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Всем пациенткам проводили общеклиническое обследование, коррекцию углеводного обмена. У каждой пациентки оценивали функциональное состояние почек: определяли уровни креа-тинина и цистатина С в сыворотке крови, белка в суточной моче, рассчитывали индекс массы. Сывороточную концентрацию креатинина определяли на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 Synchron Clinical System фирмы Beckman Coulter при помощи диагностического набора той же фирмы. Сывороточную концентрацию цистатина С определяли на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 Synchron Clinical System фирмы Beckman Coulter при помощи диагностического набора фирмы Audit Diagnostics. СКФ рассчитывали по пробе Реберга - Тареева и формулам MDRD, CKD-EPIcr, CKD-EPIcys, CKD-EPIcr_c

cr-cys*

Таблица 1 / Table 1

Клиническая характеристика обследованных пациенток Clinical characteristics of the examined patients

Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием стандартных пакетов статистического анализа. Методы дескриптивной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (т) для признаков, имеющих непрерывное распределение, а также оценку частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для вычисления межгрупповых различий применяли точный критерий Фишера и коэффициент корреляции Спирмена. Для непараметрического анализа использовали общий тест Краскела - Уол-лиса и для попарного сравнения — тест Манна - Уитни. Критическое значение уровня значимости (р) для проверки нулевых гипотез принимали р < 0,05.

Результаты исследования

Было обследовано 47 женщин с СД 1-го типа. Планирующие беременность и беременные были сопоставимы по возрасту, продолжительности СД, ИМТ. Возраст пациенток составлял от 19 до 42 лет: 32,4 ± 4,1 года — в группе беременных и 29,9 ± 5,1 года в группе планирующих беременность. Длительность заболевания варьировала от года до 27 лет и в группе беременных составила 11,5 ± 8,3 года, а в группе

Показатели Планирующие беременность (л = 22) Беременные (л = 25) Р

Возраст, лет 29,86 (20-40) 32,40 (22-40) 0,066

Стаж, лет 11,57 (2-24) 11,52 (1-27) 0,982

Индекс массы тела, кг/м2 22,98 (19,33-28,73) 23,03 (17,53-29,74) 0,954

Гликированный гемоглобин, % 8,36 (5,9-12,6) 6,88 (5,5-8,6) <0,001

Срок беременности, недели - 9,5 (5-14) -

Креатинин крови, ммоль/л 0,077 (0,060-0,096) 0,065 (0,43-0,81) <0,001

Креатинин мочи, мкмоль/л 11,28 (8,40-13,45) 10,89 (7,43-16,7) 0,501

Цистатин С, мг/л 1,00 (0,73-1,56) 0,98 (0,33-2,22) 0,824

Суточная потеря белка, г/сут 0,19 (0,01-0,44) 0,20 (0,03-0,90) 0,900

СКФ (проба Реберга), мл/мин 104,4 (83,0-137,0) 119,0 (86,0-185,0) 0,017

СКФ (ЕР1СГ), мл/мин 90,1 (66,0-135,0) 102,1 (75,0-124,0) 0,005

СКФ (ЕР!су.), мл/мин 86,3 (45,0-123,0) 92,2 (58,0-182,0) 0,366

СКФ (ЕР!СГ-СУ.), мл/мин 84,68 (59,0-156,0) 94,3 (65,0-156,0) 0,046

Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Журнал акушерства и женских болезней Том Выпуск ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2019 Volume 68 Issue 3 ISSN 1683-9366 (Online)

20

планирующих беременность — 11,6 ± 6,6 года. В группе планирующих беременность средний ИМТ составил 23,0 ± 3,1 кг/м2, у беременных — 23,0 ± 2,7 кг/м2 (табл. 1).

Среди обследованных 35 женщин получали множественные инъекции инсулина (МИИ), 12 — постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ). Среднее значение гликирован-ного гемоглобина у беременных в I триместре составило 6,9 ± 0,9 %, у планирующих беременность — 8,4 ± 1,7 % и статистически значимо различалось между группами (р = 0,001).

Группы беременных и планирующих беременность с СД 1-го типа статистически значимо различались по уровню креатинина крови (р = 0,001), а также по уровню СКФ, рассчитанному на основании пробы Реберга (р = 0,017), по ЕР1СГ (р = 0,005) и по ЕР1сг_су5 (р = 0,046). При этом значимых различий по уровню креатини-на в моче, цистатина С, СКФ по ЕР1СГ и суточной потере белка получено не было.

При обследовании группы планирующих беременность СКФ, рассчитанная по пробе Реберга, составила 104 мл/мин, однако при расчете СКФ с использованием цистатина С была значительно ниже и составила 86,3 мл/мин по ЕР1су. и 84,68 мл/мин по ЕР1Сг_су5. Аналогично в группе беременных СКФ по пробе Реберга составила 119 мл/мин, тогда как при использовании формул ЕР1су5 и ЕР1Сг_су5 отмечалось снижение СКФ до 92,3 и 94,3 мл/мин соответственно. В группе беременных были выявлены

корреляции между стадиями СКФ по ЕР1су5 и ЕР1сг (коэффициент корреляции — 0,455, р = 0,022) при использовании коэффициента корреляции Спирмена. Корреляции между СКФ в пробе Реберга и СКФ, рассчитанной по формуле ЕР1су5 (коэффициент корреляции — 0,083, р = 0,585), а также СКФ в пробе Реберга и уровнем сывороточного цистатина С (коэффициент корреляции — 0,022, р = 0,887) в обеих группах обнаружено не было. Большинство беременных при определении СКФ по формуле ЕР1сг относились к стадии С1 (87,5 %) и только 12,5 % к стадии С2, что статистически значимо отличалось от группы пациенток, планирующих беременность, в которой процент больных со стадиями снижения СКФ С1 и С2 оказался сопоставимым (р = 0,002) (рис. 1). При стади-ровании СКФ по формуле ЕР1су5 большинство беременных также имели С1 стадию, тогда как большинство планирующих беременность относились к стадии С2. Однако статистической значимости в этом случае получено не было. Обращает на себя внимание, что стадия С3а в обеих группах была установлена исключительно при расчете СКФ по ЕР1су5 (рис. 2). При стадировании СКФ на основании результатов пробы Реберга большинство женщин из обеих групп было отнесено к стадии С1, а процентное соотношение женщин со стадиями С1 и С2 в группах планирующих беременность и беременных статистически значимо не отличалось (рис. 3).

% 90

p = 0,002

p = 0,328

C1

C2

Стадия хронической болезни почек Chronic kidney disease stage

■ Планирующие беременность / Planning a pregnancy

■ Беременные / Pregnant

15ИВИ1 Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcr в группе планирующих беременность и беременных

Fig. 1. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by CKD-EPIcr equation in the study groups

%

60 45 30 15

C1 C2 C3

Стадия хронической болезни почек Chronic kidney disease stage

■ Планирующие беременность / Planning a pregnancy

■ Беременные / Pregnant

15ЯЗИ2И Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcys в группе планирующих беременность и беременных

Fig. 2. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by CKD-EPIcys equation in the study groups

0

21

При непараметрическом анализе с применением критерия Краскела - Уоллиса в группах планирующих беременность и беременных не было выявлено различий в уровне гликиро-ванного гемоглобина, стаже СД, ИМТ, уровне креатинина крови и суточной потере белка в зависимости от стадии СКФ по EPIcys. При непараметрическом анализе с помощью критерия Манна - Уитни в группе планирующих беременность и беременных также не было обнаружено различий в уровне гликированного гемоглобина, стаже СД, ИМТ, сроке беременности, уровне креатинина крови, цистатина С и суточной потере белка в зависимости от стадии СКФ в пробе Реберга. Однако в зависимости от стадии СКФ по EPIcr были получены достоверные различия по уровню цистатина С (p = 0,035) в группе беременных. В группе планирующих беременность такое различие выявлено не было.

Обсуждение

Несмотря на обнадеживающие результаты применения цистатина С для расчета СКФ, необходимо принимать во внимание ряд факторов, которые могу повлиять на уровень ци-статина С и, как следствие, на интерпретацию оценки функции почек. При определении уровня цистатина С в крови существует риск лабораторной ошибки. В 2011 г. Институт справочных материалов и измерений (IRMM) выпуетил сертифицированный референтный материал ERMDA471/IFCC, что сделало возможным калибровку результатов при определении ци-статина С в крови. Однако иммунологические методы оценки цистатина С, используемые в настоящее время в клинической практике, по мнению исследователей, недостаточно точны [6, 12]. Возможной причиной ошибки при оценке уровня цистатина С может служить и то, что для разработки справочных материалов применяли замороженные в течение 5 лет образцы крови [12]. Еще одной причиной повышения уровня цистатина С в крови может быть воспалительный процесс [13, 25]. Stevens et al. показали, что более высокий уровень циста-тина С ассоциирован с повышением уровня С-реактивного белка и лейкоцитов в крови [13]. Существуют также данные, что на уровень ци-статина С может влиять курение [25].

Интересна перспектива использования ци-статина С в качестве маркера снижения функции почек при СД. По данным Oberbauer et al., у пациентов с СД 1-го типа, микроальбумину-

%

100 75 50 25

p = 0,449

C1

C2

Стадия хронической болезни почек Chronic kidney disease stage

■ Планирующие беременность / Planning a pregnancy

■ Беременные / Pregnant

ПИНИЯ Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга в группе планирующих беременность и беременных

Fig. 3. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by the creatinine clearance test in the study groups

рией и нормальной СКФ, измеренной по клиренсу иоталамата, уровень цистатина С был значимо выше по сравнению с группой контроля (1,27 ± 0,18 и 0,52 ± 0,15 мг/л, p < 0,05) в связи с уменьшением в размерах фильтрационных щелей почечных клубочков (53,3 ± 0,7 и 54,8 ± 0,8 A, p < 0,05) [26]. Таким образом, представляется целесообразным изучение уровня цистатина С в качестве маркера про-грессирования ДН у пациентов с СД 1-го типа. T. Le Bricon, E. Thervet показали, что при расчете СКФ по уровню креатинина результат может быть завышен на 30 % [27]. L. Pucci сравнил точность расчета СКФ по формулам Кокрофта - Гаулта и MDRD у 128 пациентов с СД 1-го типа. Оказалось, что значения СКФ, рассчитанные с использованием цистатина, более чувствительны для раннего выявления нарушения функции почек, особенно в диапазоне СКФ от 90 до 75 мл/мин [28]. Кроме того, в исследовании 85 пациентов с СД 1-го типа в течение 10,1 года измеряли динамику изменения СКФ (золотой стандарт). У каждого пациента за это время было выполнено в среднем 5,6 измерения. Исходное среднее значение СКФ в данной когорте соответствовало диапазону референтных значений (106,1 ± 2,6 мл/мин/1,73 м2). Скорость снижения СКФ (ДСКФ) вычисляли с помощью линейной регрессии. Снижение ренальной функции наблюдалось у 19 больных, у которых значения ДСКФ были >3,3 мл/мин/1,73 м2 в год. У таких пациентов средние значения

I

2019

0

ДСКФ составляли: 1) по золотому стандарту — 6,5 мл/мин/1,73 м2; 2) по уровню цистатина С — 6,1 мл/мин/1,73 м2; 3) по уровню сывороточного креатинина — 4,2 мл/мин/1,73 м2; 4) по формуле Кокрофта - Гаулта — 3,6 мл/мин/1,73 м2 и 5) по формуле MDRD — 3,4 мл/мин/1,73 м2. Авторы полагают, что в популяции лиц с СД 1-го типа с исходно нормальными значениями СКФ ци-статин С является более точным показателем степени снижения ренальных функций, чем методы, основанные на уровне креатинина [29]. В исследование Perkins et al. были включены две группы больных СД 1-го типа — 286 пациентов с нормоальбуминурией и 248 пациентов с микроальбуминурией, имеющих нормальные показатели СКФ. В течение 4-10 лет проводили наблюдения за динамикой СКФ, рассчитанной по формуле eGFRcr-cys. Было установлено, что снижение СКФ более 3,3 % в год отмечалось у 10 % в группе с нормоальбуминурией и у 35 % в группе с микроальбуминурией [30]. В другом исследовании авторы оценивали СКФ по уровню креатинина, цистатина С и альбумина в моче. В исследовании приняли участие пациенты с СД 1-го типа, которые были разделены на три группы: с нормоальбуминурией (n = 63), микроальбуминурией (n = 30), макроальбуминурией (n = 32). Полученные результаты продемонстрировали, что СКФ, рассчитанная по уровню цистатина С, коррелировала со степенью альбуминурии, что свидетельствует о надежности показателя как более раннего маркера изменения функции почек у пациентов с СД [31].

По мнению ряда исследователей [27-29], цистатин С является более точным маркером снижения функции почек при ДН. В нашем исследовании СКФ, рассчитанная с использованием цистатина С, была значительно ниже, чем в пробе Реберга, что позволило диагностировать ранние изменения СКФ при ДН и своевременно начать нефропротективное лечение на этапе прегравидарной подготовки, в случае наличия беременности — своевременно начать профилактику гестоза. При выраженном поражении почек, начиная с 3-й стадией ХБП, возможно «завышение» показателя СКФ по пробе Реберга вследствие усиления канальцевой секреции. Определение уровня цистатина С и СКФ с использованием этого показателя позволит более точно установить стадию ХБП, что особенно актуально при наличии у пациентки абсолютных противопоказаний для пролонгирования беременности.

Заключение

Таким образом, результаты исследования показали, что определение сывороточного уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации с применением данного показателя повышает надежность диагностики поражения почек у больных СД 1-го типа при нормальном уровне креатинина в крови и отсутствии снижения СКФ, рассчитанной с использованием креатинина. Полученные данные обосновывают целесообразность определения данного маркера в рутинной клинической практике у больных СД 1-го типа.

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — № 1S. — С. 1-112. [Dedov II, Shestako-va MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Y. Mayorov. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-112. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/DM20171S8.

2. Donnelly R, Emslie-Smith AM, Gardner ID, Morris AD. ABC of arterial and venous disease: vascular complications of diabetes. BMJ. 2000;320(7241):1062-1066. https://doi. org/10.1136/bmj.320.7241.1062.

3. Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013-2016) // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — № 3. — С. 160-169. [Shamkhalova MSh, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, et al. Trends in the epidemiology of chronic kidney disease in Russian Federation according to the Federal Diabetes Register (2013-2016). Diabetes mellitus. 2018;21(3):160-169. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/DM9687.

4. Hovind P, Tarnow L, Rossing P, et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ. 2004;328(7448):1105. https://doi.org/10.1136/ bmj.38070.450891.FE.

5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Incidence of endstage renal disease among persons with diabetes — United States, 1990-2002. MMWR Morb Wkly Rep. 2005;54(43):1097-1100.

6. Abboud O, Adler S, Bertram K. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;3(1):1-150.

7. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. —

2012. - Т. 16. - № 1. - С. 89-115. [Smirnov AV, Shi- 20 lov EM, Dobronravov VA, et al. Natsional'nye rekomen-datsii. khronicheskaya bolezn' pochek: osnovnye printsipy skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podkhody k lecheniyu. Nephrology. 2012;16(1):89-115. (In Russ.)] 21

8. Проба Реберга -Тареева // Клиническая нефрология — 2010. — № 6. — С. 78-79. [Proba Reberga-Tareeva. Clinical Nephrology. 2010;(6):78-79. (In Russ.)]

9. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Часто задаваемые вопросы о скорости клубочковой фильтрации // Клиническая 22 нефрология. — 2009. — № 3. — С. 35-42. [Arutyunov GP, Oganezova LG. Frequently asked questions about glomerular filtration rate. Clinical Nephrology. 2009;(3):35-42. (In Russ.)]

10. Tangri N, Stevens LA, Schmid CH, et al. Changes in dietary 23 protein intake has no effect on serum cystatin C levels independent of the glomerular filtration rate. Kidney Int. 2011;79(4):471-477. https://doi.org/10.1038/ki.2010.431.

11. Fabbian F, Pala M, Monesi M, et al. The estimation of glo-merular filtration rate in type 2 diabetic patients may depend on the equation used. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 24 2013;17(20):2791-2797.

12. Delanaye P, Cavalier E, Cristol JP, Delanghe JR. Calibration and precision of serum creatinine and plasma cystatin C measurement: impact on the estimation of glomerular filtration rate. J Nephrol. 2014;27(5):467-475. https://doi. 25 org/10.1007/s40620-014-0087-7.

13. Stevens LA, Schmid CH, Greene T, et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels. Kidney Int. 2009;75(6):652-660. https://doi.org/10.1038/ 26 ki.2008.638.

14. Baxmann AC, Ahmed MS, Marques NC, et al. Influence of muscle mass and physical activity on serum and urinary creatinine and serum cystatin C. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):348-354. https://doi.org/10.2215/CJN.02870707. 27

15. Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, et al. Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to endstage renal disease and mortality. JAMA. 2011;305(15):1545- 28 1552. https://doi.org/10.1001/jama.2011.468.

16. Manetti L, Pardini E, Genovesi M, et al. Thyroid function differently affects serum cystatin C and creatinine concentrations. J Endocrinol Invest. 2014;28(6):346-349. https://doi. 29 org/10.1007/bf03347201.

17. Fricker M, Wiesli P, Brandle M, et al. Impact of thyroid dysfunction on serum cystatin C. Kidney Int. 2003;63(5):1944-1947. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00925.x.

18. Poge U, Gerhardt T, Bokenkamp A, et al. Time course of 30 low molecular weight proteins in the early kidney transplantation period — influence of corticosteroids. Nephrol

Dial Transplant. 2004;19(11):2858-2863. https://doi. org/10.1093/ndt/gfh341. 31

19. Bjarnadottir M, Grubb A, Olafsson I. Promoter-mediated, dexamethasone-induced increase in cystatin C production by HeLa cells. Scand J Clin Lab Invest. 1995;55(7):617-623. https://doi.org/10.3109/00365519509110261.

Holden SH, Barnett AH, Peters JR, et al. The incidence of type 2 diabetes in the United Kingdom from 1991 to 2010. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):844-852. https://doi. org/10.1111/dom.12123.

Peng TY, Ehrlich SF, Crites Y, et al. Trends and racial and ethnic disparities in the prevalence of pregestational type 1 and type 2 diabetes in Northern California: 1996-2014. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):177 e171-177 e178. https:// doi.org/10.1016/j.ajog.2016.10.007. Peralta CA, Katz R, Sarnak MJ, et al. Cystatin C identifies chronic kidney disease patients at higher risk for complications. J Am Soc Nephrol. 2011;22(1):147-155. https://doi. org/10.1681/ASN.2010050483.

Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation. 2010;121(22):2388-2397. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.109.901413.

Barr EL, Reutens A, Magliano DJ, et al. Cystatin C estimated glomerular filtration rate and all-cause and cardiovascular disease mortality risk in the general population: AusDiab study. Nephrology (Carlton). 2017;22(3):243-250. https:// doi.org/10.1111/nep.12759.

Liu X, Foster MC, Tighiouart H, et al. Non-GFR determinants of low-molecular-weight serum protein filtration markers in CKD. Am J Kidney Dis. 2016;68(6):892-900. https://doi. org/10.1053/j.ajkd.2016.07.021.

Oberbauer R, Nenov V, Weidekamm C, et al. Reduction in mean glomerular pore size coincides with the development of large shunt pores in patients with diabetic ne-phropathy. Exp Nephrol. 2001;9(1):49-53. https://doi. org/10.1159/000020698.

Le Bricon T, Thervet E, Froissart M, et al. Plasma cystatin C is superior to 24-h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation. Clin Chem. 2000;46(8 Pt 1):1206-1207. Pucci L, Triscornia S, Lucchesi D, et al. Cystatin C and estimates of renal function: searching for a better measure of kidney function in diabetic patients. Clin Chem. 2007;53(3):480-488. https://doi.org/10.1373/clinchem.2006.076042. Premaratne E, MacIsaac RJ, Finch S, et al. Serial measurements of cystatin C are more accurate than creatinine-based methods in detecting declining renal function in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2008;31(5):971-973. https://doi. org/10.2337/dc07-1588.

Perkins BA, Ficociello LH, Ostrander BE, et al. Microalbumin-uria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2007;18(4):1353-1361. https://doi.org/10.1681/ASN.2006080872. Domingueti CP, Foscolo RB, Simoes ESAC, et al. Evaluation of creatinine-based and cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rate in type 1 diabetic patients. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(2):108-116. https:// doi.org/10.1590/2359-3997000000151.

I

2019 r,m„68

■ Информация об авторах (Information about the authors) _

Наталья Викторовна Боровик — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0003-0835-6741; SPIN-код: 9010-7276. E-mail: [email protected].

Мария Игоревна Ярмолинская — д-р мед. наук, профессор РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза». ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург; профессор кафедры акушерства и гинекологии. ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0002-6551-4147. SPIN-код: 3686-3605. E-mail: [email protected].

Ольга Борисовна Главнова — врач-эндокринолог отделения гинекологической эндокринологии. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].

Алена Викторовна Тиселько — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0002-2512-833Х. SPIN-код: 5644-9891. Е-mail: [email protected].

Светлана Валерьевна Суслова — врач-эндокринолог отделения гинекологической эндокринологии. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].

Екатерина Сергеевна Шилова — врач-эндокринолог, младший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург; младший научный сотрудник. ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0002-5225-6054. SPIN-код: 9703-5970. E-mail: [email protected].

Natalia V. Borovik — MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Endocrinology of Reproduction, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0003-0835-6741; SPIN-code: 9010-7276. E-mail: [email protected].

Maria I. Yarmolinskaya — MD, PhD, DSci (Medicine), Professor of the Russian Academy of Sciences, the Head of the Department of Endocrinology of Reproduction, the Head of the Diagnostics and Treatment of Endometriosis Center. The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia; Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0002-6551-4147. SPIN-code: 3686-3605. E-mail: [email protected].

Olga B. Glavnova — MD. The Department of Endocrinology of Reproduction, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].

Alyona V. Tiselko — MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Endocrinology of Reproduction, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0002-2512-833X. SPIN-code: 5644-9891. Е-mail: [email protected].

Svetlana V. Suslova — MD. The Department of Endocrinology of Reproduction, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].

Ekaterina S. Shilova — MD, Junior Researcher. The Department of Endocrinology of Reproduction, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia; Junior Researcher. V.A. Almazov NMRC, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0002-5225-6054. SPIN-code: 9703-5970. E-mail: [email protected].