CC BY
231
Обзоры литературы
Цирроз печени при вирусных гепатитах
С. Б. Чуелов, М. О. Гаспарян
Российский государственный медицинский университет, Москва
Считается, что первое сообщение об этом заболевании сделал в XVIII в. Морганьи. Термин «цирроз» (от греческого ИггЬоз — янтарный, рыжий) предложил Лаэннек (1819). Развитие цирроза печени (ЦП) при алкоголизме показал в XIX в. Брайт. Связь цирроза с острым инфекционным гепатитом одним из первых установил Ма11огу (1911). Система развития последовательных поражений печени, включающая в себя острый вирусный гепатит — цирроз — гепатоцеллюлярную карциному, была предложена в начале 60-х годов Е. М. Тареевым [1, 2].
По заключению экспертов ВОЗ цирроз печени — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных узлов-регенератов. Первая общепризнанная классификация была принята в Гаване (1956), в ней цирроз печени разделялся на портальный, постнекротический, били-арный и смешанный. В 1974 г. в Акапулько была предложена другая классификация, которая выделяла мелкоузловые и крупноузловые циррозы (узлы размером более и менее 3 мм). Согласно новой классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994 г.) в диагноз цирроза печени должна быть включена в первую очередь этиологическая составляющая [3—6].
Причинами, приводящими к формированию цирроза печени, в настоящее время считаются:
• вирусные гепатиты В, С, О, С, ТТХ;
• инфекционные поражения печени иной этиологии (СМХ-инфекция, токсоплазмоз, ЕВХ-инфекция, НБХ-инфекция);
• алкоголь;
• метаболические поражения печени (гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность а-^антитрипси-на, гликогеноз IV типа, галактоземия, наследственный тирозиноз);
• заболевания желчевыводящей системы (длительный внутри- и внепеченочный холестаз);
• сосудистые поражения печени (нарушение венозного оттока из печени (веноокклюзионная болезнь, синдром Бадда-Киари, констриктивный перикардит));
• иммунные нарушения (аутоиммунный гепатит);
• токсическое действие лекарств (метотрексат, ами-одарон, нитрофурантоин и др.);
• криптогенный цирроз [7].
Патогенез. Установлено, что усиление фиброгенеза возникает в ответ на любое повреждение печени, синтез коллагенового матрикса осуществляют звездчатые клетки Ито, превращающиеся в коллаген-продуцирующие единицы под воздействием биологически-активных веществ, образуемых как самими звездчатыми клетками, так и клетками Купфера, эндотелиоцитами синусоидов, тромбоцитами, лимфоцитами и гепатоцитами. После острого повреждения печеночной ткани фиброз обычно преходя-
щий и избыток соединительной ткани быстро рассасывается. В то же время при циррозе устанавливается особый тип межклеточных взаимоотношений и происходит нарушение баланса между процессами образования внеклеточного матрикса и его разрушением [8]. В результате этого образуются септы и узлы регенерации. Кровоснабжение из воротной вены центральной части узлов нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения его причины. Патологический коллагеновый матрикс препятствует нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцита-ми. В результате вступает в действие порочный круг: ге-патоциты без питания гибнут и тем самым еще больше поддерживают фиброгенез, который еще больше нарушает трофику гепатоцитов [7].
Среди факторов, способствующих формированию цирроза печени, имеются указания на роль генотипа возбудителя. Так, считается, что с наибольшей частотой (до 60% и выше) цирроз печени возникает при ХГС (особенно вызванном генотипом lb); при ХГД цирроз печени отмечается у 40% и при ХГВ — у 2—4% больных (чаще при генотипе С) [9—11].
Вместе с тем показано, что формирование хронического гепатита и цирроза печени определяется не только типом микроорганизма, но и особенностями макроорганизма, коррелирующими с определенным HLA-геноти-пом. Так, для ХГВ установлено, что развитие ЦП ассоциировано с HLA-антигенами А1, В8 и гаплотипами А10, В8; В8; Cw8, В8, DR3; AI, В8, DR3; AI, В8, Cw2, DR5; A3, В8, Cw3, DR2 [12].
Следующим фактором, способствующим фиброгене-зу, считается длительность течения заболевания (персис-тенции вируса). Так, Ryder S. D. (1999 г.) показал, что среди 225 не получавших специфического лечения больных ХГС умеренной активности у 63 (28%) — происходило нарастание фиброзирования на 1 и более балла по шкале Knodell в течение 28 месяцев. Средняя скорость прогрессии фиброза составила 0,12 единиц в год. Признаки, определявшие большую скорость фиброза, включали возраст при заражении, мужской пол и употребление алкоголя [13]. По данным Poynard Т. et al. в ходе наблюдения за 2313 не получавшими лечения больными ХГС, доля пациентов без цирроза составила 91% через 20 лет после инфицирования и 56% — через 40 лет. С ускоренным прогрессированием были связаны три фактора риска (р < 0,001): возраст при инфицировании (> 45 лет), употребление алкоголя (50 г и более в день), мужской пол [14].
Также считается, что определенную роль в фиброгене-зе играет активность патологического процесса. Но данным Herve S. et al. (2001 г.) в группе РНК НСУ-позитив-ных лиц с повышенным содержанием АлАТ (455 человек) цирроз печени отмечался достоверно чаще (в 13% случаев), чем в группе больных с нормальным уровнем АлАТ в
сыворотке крови (80 человек) (в 4% случаев) [15]. В соответствии с этим Pérsico M. et al. (2000 г.) установлено, что в течение 5 лет у 37 anti-HCV-позитивных пациентов с нормальными уровнями АлАТ в сыворотке крови гистологическая картина печени оставалась неизменной [16].
Однако в литературе приводятся и данные об отсутствии формирования цирроза печени в ходе длительного ка-тамнестического наблюдения, независимо от гистологической активности и наличия маркеров репликации вируса. Так, Barrett S. et al. (2001 г.) наблюдали 155 женщин с ХГС, инфицированных при трансфузии anti-D иммуноглобулина 1Ь генотипом HCV. Диагноз был установлен через 21—22 года после введения иммуноглобулина, 87 женщин были РНК HCV позитивными, 68 — РНК HCV негативными. Ни у одной пациентки не отмечалось формирование цирроза печени, что было подтверждено в процессе динамического наблюдения РНК HCV-позитив-ных лиц в течение еще 4—5 лет [17].
По мнению ряда исследователей, цирроз печени у детей возникает в результате внутриутробного инфицирования, что, вероятно, может быть связано с иммунологической толерантностью новорожденных. Так, хроническая HBV-инфекция развивается у 90% детей, рожденных HBeAg-позитивными матерями, в результате перинатального инфицирования. У грудных детей и детей в возрасте до 5 лет эта цифра снижается до 25—30%, тогда как у взрослых персистенция HBV возникает лишь у 5—10% лиц [18—23]. Вместе с тем хроническая HBV-инфекция развивается у 60% пожилых пациентов [24]. Считается, что у больных старше 50 лет эволюция ХГС в цирроз печени может происходить в 18 раз быстрее, чем у лиц молодого возраста [25].
Диагностика. Ранняя диагностика ЦП представляет большую проблему, так как клинические и биохимические проявления заболевания, такие, как гепатосплено-мегалия, внепеченочные знаки, гипертрансаминаземия неотличимы от таковых при хроническом гепатите, и диагноз цирроза печени, как правило, устанавливается при декомпенсации процесса (появление асцита, «головы медузы», желудочно-пищеводных кровотечений) [9, 26]. В настоящее время обязательным для постановки диагноза цирроза печени считается биопсия печени. фибротиче-ским изменениям печени, соответствующим циррозу, присваивается 4 балла (индекс Knodell) [6, 27]. Однако, учитывая сложности проведения этого исследования в педиатрической практике, в диагностике цирроза печени может быть также использовано УЗ-исследование [9].
Трудности клинической и инструментальной диагностики привели к поиску других неинвазивных методов обследования. В последнее время изучается возможность определения в сыворотке крови следующих биологических субстанций: 1) адгезивных белков эндотелия из класса Е-селектинов (ICAM-1, VCAM-1), детерминирующих воспалительную инфильтрацию печени [28], 2) ИЛ-8 и других цитокинов [29], 3) гиалуронидазы, ламинина и других структурных гликопротеинов, свидетельствующих о деструкции матрикса [30, 31], 4) проколлаген-111-пепти-дов — продуктов расщепления молекул — предшественников коллагена [26], 5) гиалуроновой кислоты [32—34], 6) коллагена IV типа [34].
Лечение. Полученные к настоящему времени результаты свидетельствуют о том, что интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом без цирроза печени более эффективна, чем у пациентом со сформировавшимся ЦП [35]. Наличие выраженных фибротических изменений в ткани печени делает маловероятным достижение стабильной вирусной элиминации [36]. В отношении больных с ЦП интерферон эффективен в лечении таковых в стадии компенсации [37]. Однако, приводятся данные об эффективности и переносимости лечения при циррозе печени более высокими дозами интерферона (4,5—6 млн ME, в том числе при ежедневном введении) по сравнению со стандартными [38—40]. Вместе с тем, по рекомендации канадского консенсуса врачей гепато-логов (1996 г.) цирроз печени класса А и В по Child можно лечить препаратами рекомбинантного интерферона начиная с 0,5 млн ME до 3 млн ME 3 раза в неделю. Thevenot Т. et al. (2001 г.) показали, что устойчивый вирусологический ответ отмечался у 17% получавших интерферон больных хроническим гепатитом С и циррозом печени в сравнении с отсутствием такового в группе больных ЦП, не подвергавшихся интерферонотерапии [41]. По данным группы EUROHEP по изучению вирусных гепатитов (Schalm S. W. et al.) у больных с хроническим гепатитом С, циррозом печени эффективность терапии интерфероном (3 млн ME 3 раза в неделю) в сочетании с рибавири-ном (1—1,2 г в сутки) в течение 6 месяцев была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию интерфероном в течение 6 месяцев [42]. Переносимость комбинации интерферон-рибавирин не только была одинаковой у больных с циррозом печени и без цирроза [42], но и оказалось возможным достижение устойчивого ответа на терапию интерфероном с рибавирином у лиц с выраженным фиброзом и циррозом печени [44].
Получены данные об эффективности применения у больных хроническим гепатитом С, циррозом печени пе-гилированных (ПЭГ) интерферонов. Так, Heathcote J. et al. (2000 г.) проводилось лечение 271 пациента с ХГС, ЦП, которые были разделены на 3 группы, получавшие:
1) 3 млн ME ннтерферона альфа-2а (88 пациентов),
2) 90 мкг ПЭГ-интерферона (96 больных), 3) 180 мкг ПЭГ-интерферона (87 пациентов) в течение 48 недель. Спустя еще 24 недели, составивших период наблюдения (через 72 недели от начала терапии), РНК HCV отсутствовала у 8%, 15% и 30% пациентов соответственно. Уровни АлАТ нормализовались у 15%, 20% и 34% больных, соответственно. Среди 184 пациентов, у которых проводились повторные биопсии печени в динамике, на 72 неделе гистологический ответ (снижение индекса гистологической активности не менее, чем на 2 балла) составил 31% и 54% для групп, получавших интерферон и 180 мкг пегинтерферона [45, 46].
Lau D. Т. et al. (1999 г.) сообщили об элиминации HBV и HDV у пациента с ХГВ + Д, получавшего интерферон в дозе 5 млн ME в сутки ежедневно в течение 12 лет. При этом в первом биоптате печени определялись признаки цирроза печени, в динамике отмечалось уменьшение гистологической активности и фиброза, а спустя 10 лет от начала лечения — отсутствие активности и фиброза [47].
âetckèe инфекции 1 • 2002
49
Имеются сведения об этиотропной терапии больных де-компенсированным циррозом печени. Так, Villeneuve J. Р. et al. (2000 г.) проводили лечение ДНК HBV-положитель-ных пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсн-рованным циррозом печени (класс В и С) ламивудином в дозах 100 или 150 мг в сутки в течение более, чем 6 месяцев. Почти у всех из них отмечалось медленное улучшение функции печени, которое было наиболее отчетливым после 9 месяцев терапии и проявлялось уменьшением уровня гипербилирубинемии и увеличением содержания сывороточного альбумина [42]. По данным Yao F. Y. et al. (2001 г.) при лечении ламивудином 23 пациентов с ХГВ в фазе репликации, декомпенсированным циррозом печени отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей у 14 (60,9%) больных и ни у одного из 23 пациентов, не получавших противовирусной терапии. Время смерти или трансплантации печени также наступало позднее в первой группе больных [48].
Считается, что терапия иитерфероном может снижать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных с хроническим вирусным гепатитом, ЦП [37, 49]. Так, по данным Н. Yoshida et al. (1999 г.) гепатоцеллюлярная карцинома развилась у 59 из 490 нелеченных пациентов с хроническим гепатитом С, циррозом печени и только у 89 из 2400 больных хроническим гепатитом С, циррозом печени, получавших интерферон. Риск развития гепа-тоцеллюлярной карциномы в особенности снижался у пациентов со стойким вирусологическим и/или биохимическим ответом [50]. Исследования Tlievenot Т. et al. (2001 г.) показали, что уровень заболевания гепатоцел-люлярной карциномой у больных хроническим гепатитом С, ЦП, подвергавшихся интерферонотерапии, был на 20% ниже, чем у лиц, не получавших препараты интерферона [41].
Получены результаты лечения больных хроническим гепатитом С интерлейкином-10 (ИЛ-10), регулирующим противовоспалительный ответ и модулирующим фибро-генез в печени. ИЛ-10 был назначен 22 больным хроническим гепатитом С в дозе 4 или 8 мкг/кг подкожно ежедневно в течение 90 дней, ранее не ответившим на терапию интерфероном, из них уровень АлАТ в сыворотке крови нормализовался у 19 пациентов, активность патологического процесса по данным морфологического исследования ткани печени уменьшилась у 19, признаки фиброза печени уменьшились у 14. При этом уровень РНК HCV в сыворотке крови у больных оставался неизменным [51].
Заключение
Таким образом, приведенные данные литературы позволяют считать, что цирроз печени — неспецифическое поражение печени, которое характеризуется 4-й степенью выраженности фиброза и может быть следствием воздействия различных инфекционных и неинфекционных причин. Патогенез развития цирроза печени до сих пор изучен недостаточно и не выделена ведущая причина его формирования. К факторам, способствующим развитию ЦП, относят генотип микроорганизма, иммуно-гене-тические особенности макроорганизма, возраст инфицирования, длительность течения заболевания, активность
патологического процесса, воздействие гепатотоксиче-ских веществ (лекарственные препараты, алкоголь), наличие сопутствующих заболеваний. Клиническая диагностика цирроза печени представляет большие трудности, так как не имеется четких критериев ранней постановки диагноза. В лечении ЦП у больных вирусными гепатитами применяются препараты рекомбинантного интерферона, противовирусные препараты или их комбинации. Многие сведения, касающиеся цирроза печени у детей, с одной стороны недостаточны и относятся к тому времени, когда отсутствовала возможность проведения детальной расшифровки вирусных гепатитов, а с другой стороны — противоречивы (сроки формирования, исход или самостоятельная форма вирусного гепатита, корреляция с активностью, эффективность противовирусной терапии). Все это говорит о том, что дальнейшее изучение цирроза печени при вирусных гепатитах у детей представляется актуальным.
Литература:
1. Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты. — М.: Амипресс, 1999. — 304 с.
2. Руководство по гастроэнтерологии. l Под ред ф. И. Комарова и А. Л. Гребенева.— М.: Медицина — 1995. — Т. 2.
3. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени. ll Российский журнал геастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологни. — 1995. — № 4. — с. 14—18.
4. Чистова Л. В. О новой классификации хронического гепатита (Лос-Анджелес, 1994). ll Педиатрия. — 1997. — № 1. — С. 26—27.
5. Anthony P. P., Ishak К. G., Nayak N. C. et al. The morphology ofcirrtosis: recomendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by World Health Organization. ll J. Clin. Pathol. — 1978. — Vol. 31. — P. 395—414.
6. Desmet V. J., Gerber M., Hoofaagle J. H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. ll Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 1513—1520.
7. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей.— М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.
8. Маянский Д. Н., Зубахин А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени. ll Российский журнал гастроэнтерологии, гепагологин, колопроктологии. — 1998. — № 6. — С. 6—13.
9. Учайкин В. ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей. — М., 1994. — 304 с.
10. Учайкин В. ф., Чередниченко Т. В., Святский Б. А., Ковалев О. Б. Гепатит С у детей. — М., 1999. — 36 с.
11. Kao J. Н., Chen P. J., Lai M. Y. et al. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis В. ll Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 554—559.
12. Бондаренко А. Л. Прогнозирование хронического вирусного гепатита. ll Российский медицинский журнал. — 1998. — № 1. — С. 15—17.
13. Ryder S. D. Progression of liver fibrosis in mild hepatitis C: A prospective paired liver biopsy study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting and Postgraduate Courses of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 5—9, 1999; Dallas, Texas. ll Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 87A. — Abstract 622.
14. Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. ll J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 730—739.
15. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? ll
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13. — P. 495— 500.
16. Pérsico M., Pérsico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels. ll Gastroentefology — 2000. — Vol. 118. — P. 760—764.
17. Barrett S., Goh J., Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. ll Gut. — 2001. — Vol. 49. — P. 423—430.
18. Beasley R. P., Hwang L. Y., Lee G. C. Y. et al. Prevention ofperi-natally transmitted hepatitis В virus infections wiu hepatitis В immune globulin and hepatitis В vaccine. ll Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 1099—1102.
19. Beasley R. P., Hwang L Y., Lin С. C. et al. Incidence of hepatitis В virus in preschool children in Taiwan. ll J. Infect. Dis. — 1982. — Vol. 146. — P. 198—204.
20.Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J. et al. Age- and sex-related study of hepatitis В virus chronic carrier state in infants from an endemic area (Senegal). ll J. Med. Virol. — 1987. — Vol. 22. — P. 1—5.
21. Hilleman M. R. Патогенез, профилактика и терапия гепатита В с уклоном в практическую область. ll Vaccine. — 2001. — Vol. 19. — P. 1837—1848.
22.McMahon В. J., Alward W. L. M., Hall D. B. et al. Acute hepatitis В virus infection: Relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state ll J. Infect. Dis. — 1985. — Vol. 151. — P. 599—603.
23.Tassopoulos N. С., Papaevangelou G. J., Sjogren M. H. et al. Natural history of acute hepatitis В surface antigen-positive hepatitis in Greek aduits. ll Gastroenterology. — 1987. — Vol. 92. — P. 1844—50.
24.Kondo Y., Tsukada K., Takeuchi T. et al. Wish carrier rate-after hepatitis В virus infection in the eld-erly. ll Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 768—774.
25.Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: moiphometric analysis of repeated biopsis. ll Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 1028—1031.
26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита.—М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 432 с.
27. Knodell R. G., Ishak K. G., Black W. C. et al. Formulation and application of a numericial scoring system for assessing histologi-cal activity, in asymptomatic chronic active hepatitis. ll Hepatolo-gy. — 1981. — Vol. 1. — P. 431—435.
28. Adams D. Н., Habscher S. G. Fisher AND. et al. Expression of E-selectin and E-selectin ligands in human liver inflamation. ll Hepa-tology. — 1996. — Vol. 24. — P. 533—538.
29. Li С., Lee F. Tsui Y. et al. Plasma mterleukin-8 levels in patients with posthepatitic cirrhosis: relationship to severity of liver disease, portal hypertension and hyperdynamic circulation. ll J. Gas-troenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 11. — P. 635—640.
30.Korner Т., Kropf J., Qressner A. M. Prognostic value of measuring serum laminin levels in advanced cirrhosis of the Uver. ll Dt-sch. Med. Wschr. — 1996. — Vol. 121. — P. 965—970.
31. Yamada M., Fukuda Y., Koyama T. et al. Serum hyaluronw acid reflects the effect of interferon treatment on hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. ll J. Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 11. — P. 646—651.
32.Tran A., Hastier P., Bar¡oan E. M. et al. Non invasive prediction of severe fibroais in patients alcoholic liver disease. ll Gastroen-terol. Clia Biol. — 2000. — Vol. 24. — P. 626—630.
33.Ueno Т., Ide Т., Hashimoto O. et al. Lopg-tenn follow vp ofinter-feron-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis maik-ers. ll Hepatogastroenterology. — 2001. — Vol. 48. — P. 1124— 1128.
34.Yamada M., Yoshihide F., Isao N. et al. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis С virus-asso-
dated chronic liVer disease, ll Acta Hematol. — 1998. — Vol. 99. — P. 212—216.
35. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection. ll J. Hepatol. — 1995. — Vol. 23. — P. 3—7.
36.Блохина H. П., Малышев H. А. Интерферонотерапия хронического гепатита С: настоящее и будущее. ll Биопрепараты. — 2001. — № 3. — С. 6—9.
37. Блохина H. П. Лечение бальных циррозом печени ВГС-этиоло-гии препаратами интерферона. ll Мир вирусных гепатитов. — 1999. — № 1. — С. 6—7.
38.Крель П. Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов. ll Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1998. — № 2. — С. 3—8.
39. Cooksley W., Dudley R., Watson К. Treatment ofcirrhotic hepatitis С virus patients with daily doses ofinterferon a-2a ll J. Viral Hepat. — 1997. — Vol. 4. — P. 75—78.
40. Idilman R., De Maria N., Colantoni A. et al. Interferon treatment of cirrhotic patient with chronic hepatitis С. ll J. Viral Hepat — 1997. — Vol. 4. — p. 81—91.
41. Thevenot Т., Regimbeau C., Ratziu V. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis С in naive patients: 1999 update. ll J. Viral Hepat. — 2001. — Vol. 8. — P. 48—62.
42. Villeneuve J. P., Condreay L. D., Willems B. et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrtiosis resulting from chronic hepatitis B. ll Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 207—210.
43. Schalm S.W», Weiland O., Hansen В. Е. et al. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis С with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials. ll Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 408—413.
44. Di Bisceglie A. M., Thompson J., Smith-Wilkaitis N. et al. Combination ofinterferon and ribavirin in chronic hepatitis C: retreatment of nonresponders to interferon. ll Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 704—707.
45. Healhcote E.J., Shiffinan M. L, Cooksley G. et al. Peginterferon alfa-2a in patients wiu chronic hepatitis C and cirhosis. ll N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1673—80.
46. Heathcote R J., Shiflman M. L., Cooksley G. et al. Multinational evaluation of the efficacy and safety of once-weekly peginterfer-on alpha-2A (PEG-IFN) in patients with chronic hepatitis C (CHC) with compensated cirrhosis. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting and Postgraduate Courses of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 5—9, 1999; Dallas, Texas. ll Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 87A. — Abstract 621.
47. Lau D. Т., Kleiner D. E, Paris: Y. et al. Chronic hepatitis delta disappearance after 12 years of interferonalfatherapy. ll Gaslroen-terology. — 1999. — Vol. 117. — P. 1229—1233.
48.Yao F. Y., Terrault N. A., Freise C. et al. Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrfiosis and actively replicating hepatitis В infection awaiting liver transplantation: a comparative study using a matched, untreated cohort. ll Hepatology. — 2001. — Vol. 34. — P. 411—416.
49. Nishiguchi S., Shiomi S., Nakatani S. et al. Prevention ofhepato-cellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. ll Lancet — 2001. — Vol. 357. — P. 196—197.
50.Yoshida H., Shiratori Y., Moriyama M. et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis С in Japan. ll Ann. Intern. Med. — 1999. — Vol. 131. — P. 174—181.
51. Nelson D. R., Lauwers G. Y., Lau J. Y. N., Davis G. L. brter-leukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. ll Gastroe-nterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 655—660.
Детские инфекции 1 • 2002
51
