CC BY
39
6. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический обструктивный бронхит: Эпидемиология, патогенез, клиника и лечение.-Мн.: Беларусь.- 2004.-208с.
7. Заволовская Л.И. Ремоделирование системы кровообращения и дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом //Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М.-2006- 38 с.
8. Краснова Ю.Н., Дзизинский А.А. Диагностика и лечение ХОБЛ: Стандарты и реальность//Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005.-№ 2.-С. 60.
9. Тарасенко И.В., Светый Л.И., Кукес В.Г. Оценка применения лекарственных средств для лечения больных ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия.-2006.-Т. 15. № 4. С. 85-86.
10. Александров А.Л., Перлей В.Е., Гичкин А.Ю. и др. Неинвазивная диагностика легочной гипертензии и функция правых отделов сердца у больных хроническими заболеваниями легких// Пособие для врачей - СПб.- 2003.-26с.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
Верхотурцев А., Курманова Г.М. Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, Кафедра постдипломной подготовки по терапии
В данном обзоре описаны предикторы эффективного лечения вирусного гепатита С. Все факторы, влияющие на исход лечения, были разделены на три большие группы - факторы хозяина, факторы вируса и факторы терапии. К первой группе факторов были отнесены: раса, возраст, пол, степень фиброза печени, масса тела, инсулинорезистентность, алкоголизм и наркотическая зависимость, сопутствующие заболевания (коинфекция) и генотип по IL28B. Во вторую группу входят: генотип вируса, уровень вирусной нагрузки и мутации NS5A. К третьей группе относятся: побочные эффекты противовирусной терапии, низкая приверженность терапии, использование недостаточно эффективного режима. Первые две группы описаны более подробно. Все предикторы были классифицированы как модифицируемые и не модифицируемые факторы. Также, представлены данные по комплексному использованию предикторов для прогнозирования исхода лечения, при помощи «Индекса Прометея» (Prometheus Index).
Ключевые слова: гепатит С, противовирусная терапия, предикторы эффективности, факторы хозяина, факторы вируса.
Созылмалы C вирусты гепатитлц вируска карсы терапияныц эффективтЫпне эсер ететш факторлар
Верхотурцев А., Курманова Г.М.
С.Д. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц медициналыц университетi,
Терапия бойынша дипломнан кейiнгi дайындау кафедрасы Туйш Бул шолуда С вирусты гепатиттщ эффективт емшщ предикторлары керсеттген. Емнщ нэтижеане эсер ететт барлык факторлар Yш Yлкен топка белтген - кожайын факторлары, вирустыц факторлары, терапия факторлары. Факторлардыц бiрiншi тобына келес жаткызылган: нэс^, жасы, жынысы, бауырдагы фиброздыц децгеш, дене салмагы, инсулинорезистентплт, маскунемдт жэне нашакорлыкка тэуелдiлiк, косымша аурулары (коинфекция) жэне IL28B бойынша генотип. Екiншi топка - вирустыц генотипi, вирусты куштеме мен NS5A мутацияныц децгейi мредк Yшiншi топка -вируска карсы терапияныц жанама эсерлер^ терапияныц темен устаушылыгы, эсерi жеткiлiксiз тэртiптi колдану жатады. Бiрiншi екi топ нактылау сиппатталынган. Барлык предикторлар модификацияланган жэне модификацияланбаган фактолар деп жiктелiнген. Сонымен бiрге «Прометей Индеканщ» (Prometheus
Index) кемепмен емнщ нэтижеан болжау Yшiн, комплекстi турде колданатын предикторлар керсеттген.
ТYЙiндi сездер: С гепатитi, вируска карсы терапия, эффективттттщ предикторлары, кожайын факторлары, вирустыц факторлары.
The factors which have influence on chronic hepatitis C antiviral treatment outcomes
Verchoturtsev A.V., Kurmanova G.M. KazNMU
Abstract Review of HCV-infection treatment efficiency predictors. All the factors which have influence on treatment outcomes have been divided into three major groups: host factors, viral factors and therapy factors. The first group of factors includes race, age, degree of liver fibrosis, weight, resistance to insulin, alcohol and drug abuse, co-infection, and IL28B genotyping. The second group includes viral genotype, viral load level, and mutations in the NS5A region. The third group comprises side effects of antiviral therapy, low adherence to therapy, applying the insufficient treatment scheme. The first two groups are described in greater detail in this article. All predictors have been classified as modifiable and non-modifiable factors. The article also presents data on the integrated use of predictors for prognosticating treatment outcome by the means of "Prometheus Index".
Keywords hepatitis C, antiviral therapy, predictors of the treatment outcome, host factors, viral factors.
Согласно последнему консенсусу по гепатиту С [1], практически все больные с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ С) подлежат лечению - противовирусной терапии (ПВТ). Перед началом лечения больных ХВГ С пегилированным интерфероном и рибавирином, можно прогнозировать исход лечения. После начала лечения наиболее существенным фактором является динамика вирусной нагрузки в первые 3 месяца лечения. Кроме того, был выявлен целый ряд предикторов эффективности лечения ХВГ С, которые можно разделить на 3 большие группы:
• факторы хозяина, которые определяются генотипом и состоянием организма пациента;
• факторы, определяющиеся особенностями вируса гепатита С;
• факторы, зависящие от терапии.
Было показано, что раса имеет значительное влияние на терапию ХВГ С. У пациентов африканской расы с 1 генотипом НОТ, стойкий вирусологический ответ (СВО), при терапии ПЕГ-интерфероном и рибавирином, достигается в менее 1/3 случаев, по сравнению с более 50% СВО у пациентов европейской расы с 1 генотипом НОТ [2]. Латинские нации (латиноамериканцы, испанцы, португальцы) также менее
Таблица 1.
чувствительны к обычной терапии гепатита С по сравнению с европейцами [3].
Влияние расовой принадлежности пациентов на ПВТ нельзя считать абсолютным предиктором неудачи терапии. Сейчас уже доказано, что значение имеет социальный статус, уровень образования и медицинского обслуживания, которые у пациентов африканской и латинских рас ниже [4].
Факторы хозяина Факторы вируса Факторы терапии
Раса Генотип Низкая приверженность терапии*
Возраст
Пол
Степень фиброза Вирусная нагрузка Побочные действия*
Масса тела*
Инсулинорезистентность*
Алкогольная и наркотическая зависимость* Мутации ^5А Использование недостаточно эффективного режима*
Сопутствующие заболевания (коинфекция)*
Генотип 08В
*- модифицируемые факторы
Считается, что молодой возраст является предиктором СВО у пациентов с ХВГ С. Однако у пациентов в возрасте большее значение играет наличие сопутствующей патологии, возрастные иммунологические нарушения и давность инфицирования. Уровень фиброза печени — независимый фактор прогноза достижения СВО при ПВТ ХВГ С [5]. Ответ на ПВТ и уровень прогрессирования фиброза при ХВГ С обусловлены рядом общих факторов, включающих пол, возраст, генотип НОТ, вирусную нагрузку. Не первый генотип НОТ, низкая вирусная нагрузка и ранняя стадия фиброза печени являются благоприятными факторами, определяющими ответ на ПВТ. Кроме того, женский пол, молодой возраст также относятся к прогностическим факторам эффективности терапии. У молодых женщин и детей имеется низкий риск прогрессирования фиброза [5].
Оценивая влияние различных факторов на показатели СВО при хронической НОТ-инфекции с F3- и F4-стадией фиброза, авторы показали, что в монофакторном анализе генотип НОТ являлся сильным прогностическим фактором, определяющим низкий уровень СВО при наличии 1, 4, 5 или 6-го генотипов вируса. СВО в этой группе больных составил 19% в отличие от 45% в группе со 2-м или 3-м генотипом НОТ. Стадии фиброза F2-F4 также являлись отрицательными прогностическими факторами для ответа на ПВТ [5].
Не менее важны в успехе терапии режим и длительность ПВТ: СВО чаще отмечался при комбинированной терапии и длительности лечения 48 недель. Другие признаки, включенные в монофакторый анализ (возраст при проведении ПВТ, пол, продолжительность болезни и вирусная нагрузка), не влияли на уровень СВО [5].
Многофакторный анализ подтвердил сильное прогностическое значение в достижении СВО не 1-го генотипа НОТ, медленное прогрессирование фиброза. Комбинированная ПВТ ПЕГ-интерфероном альфа и рибавирином в течение 48 недель также являлись благоприятными факторами прогноза лечения при ХВГ С ^3) и циррозе печени (ЦП) в исходе гепатита С ^4). Такие факторы, как пол и возраст не влияли на частоту СВО, однако такой признак, как высокая вирусная нагрузка, ассоциировался с низким успехом лечения [5].
Обоснованием для лечения ХВГ С с продвинутой стадией фиброза ^3 по Metavir) или сформировавшимся ЦП ^4) являются данные о снижении риска декомпенсации цирроза
печени и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также регресс фиброза у 60% больных, получающих ПВТ. Наличие портального фиброза или цирроза — независимый фактор низкого уровня СВО у НОТ-инфицированных больных. Больные ЦП в исходе гепатита С обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию интерфероном альфа: СВО колеблется от 5% до 20% [5].
Применение пегилированных интерферонов в терапии компенсированного ЦП в исходе гепатита С позволило повысить СВО с 15% до 30%. Следует отметить, что монотерапия ПЕГ-интерфероном альфа дает гистологическое улучшение у 54% больных компенсированным ЦП в исходе гепатита С. При использовании комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2Ь и риба-вирином СВО достигает 44% [5]. В сравнительном исследовании эффективности ПЕГ-интерфероном альфа-2а и ПЕГ-интерфероном альфа-2Ь у больных ЦП в исходе гепатита С наличие выраженного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения раннего вирусологического ответа (РВО) (через 4 недели: 40% при применении ПЕГ-интерферона альфа-2Ь и рибавирина и 42% - ПЕГ-интерферона альфа-2а и рибавирина). В конце 24 недель ПВТ вирусологический ответ в первой группе больных ЦП в исходе гепатита С составил 60%, во второй — 83% [5].
Таким образом, ПЕГ-интерферон альфа-2а может быть препаратом выбора в комбинированной терапии ЦП в исходе гепатита С, СВО при компенсированном ЦП может достичь 50%. Даже несмотря на отсутствие вирусологического ответа при лечении ЦП в исходе гепатита С, отмечается улучшение гистологической картины в печени - снижение индекса гистологической активности (ИГА). Наиболее значимы изменения морфологических данных при достижении СВО [5]. Наличие ЦП повышает частоту миелосупрессии с развитием лейкопении и тромбоцитопении. В ПВТ включают больных ЦП в исходе гепатита С с уровнем лейкоцитов до 2000 и тромбоцитов 40 000-100 000, ПЕГ-интерферон отменяют при снижении лейкоцитов ниже 1500 и тромбоцитов ниже 20 000. Модификация дозы ПЕГ-интерферона или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50% больных ЦП [5]. В зависимости от достижения РВО на 12-й неделе предложены различные варианты лечения ЦП в исходе гепатита С:
продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 недель при отсутствии виремии на 12-й неделе ПВТ или лечение небольшими дозами ПЕГ-интерферона -альфа-2Ь 0,5 мкг/кг в течение 5 лет при отсутствии РВО на 12-й неделе (EPIC3) [5].
Оценивается эффективность малых доз 0,5 мкг/кг в течение 4 лет в сопоставлении с колхицином 0,5 мг/сутки в проводимом исследовании COPILOT у больных с неэффективностью предшествующей моно- или комбинированной терапии ребетолом, ПЕГ-интерфероном-альфа-2Ь и рибавирином [5]. Необходимо с осторожностью прибегать к противовирусной терапии у больных ХВГ С с мостовидным фиброзом или циррозом, учитывая высокую вероятность прогрессирования заболевания и риск развития печеночной недостаточности. Чем выше степень фиброза, тем ниже скорость развития вирусологического ответа [6,7,8,9]. Исследование HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment Against Cirrhosis) показало, что СВО в ответ на терапию ПЭГ-интерфероном и рибавирином варьировались от 23% у пациентов ХВГ С (генотип 1) с фиброзом и уровнем тромбоцитов > 125 000 клеток/ммЗ, и только у 9% пациентов с циррозом печени и уровнем тромбоцитов < 125 000 клеток/мкл [9]. Метаболические факторы, влияющие на СВО. Ряд метаболических факторов, таких как ожирение, инсулинорезистентность, а также наличие стеатоза печени может повлиять на результат противовирусной терапии. Ожирение может стать причиной отсутствия ответа к противовирусной терапии, однако данные по этому вопросу противоречивы. Субоптимальный ответ на противовирусную терапию отчасти может быть связан с недостаточной дозировкой рибавирина [10,11,12].
Исследования, проведенные у больных ХВГ С (1 генотип) показало, что лишь 32,8% лиц, имеющих резистентность к инсулину, достигнут СВО, по сравнению с 60,5% тех, у кого ее нет [13]. Было доказано, что применение метформина в сочетании с ПЕГ-интерфероном и рибавирином может увеличить процент СВО среди пациентов с инсулинорезистентностью (58% против 29%) [14]. Стеатоз печени часто присутствует у больных ХВГ С и свидетельствует об агрессивном течении заболевания. Кроме того есть данные о том, что наличие стеатоза снижает вирусологический ответ на стандартную терапию ПЕГ-интерфероном и рибавирином [15].
Известно, что употребление алкоголя значительно снижает выживаемость больных вирусным циррозом печени: 5-летней выживаемости достигают лишь 43%, значительно отличаясь в группе ЦП Чайлд А (66%), Чайлд В (50%) и Чайлд С (25%). При сохраняющемся приеме алкоголя у больных ЦП в исходе гепатита С риск смерти повышается в пожилом возрасте, при наличии печеночно-клеточной дисфункции Чайлд В или С, желудочно-кишечного кровотечения, двойной вирусной инфекции (HBV, HCV), курении и отсутствии признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени [5]. При употреблении 50 г и более этанола среднее время развития ЦП в исходе гепатита С Составляет 13,5 года. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции отмечают активацию репликации вируса гепатита С, рост разнообразия квазивидов и мутаций вируса, увеличение гибели (апоптоза) гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина и нарастание стеатоза, повышение уровня железа в печени [5].
Все это провоцирует быстрое прогрессирование болезни, высокую частоту формирования ЦП и ГЦК, более выраженные гистологические изменения в печени и низкую эффективность интерферонотерапии. Эффективность ПВТ при ХВГ С у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей СВО: при монотерапии интерфероном альфа СВО снижается до 7-8% по сравнению с больными ХВГ С, не
употребляющими алкоголь (СВО 25%); при комбинированной терапии - до 12-14% по сравнению с 41% [5]. Не существует безопасных доз алкоголя для больных ХГ С. Рекомендуется отказ от приема алкоголя за 6 месяцев до предполагаемой ПВТ. Отказ от алкоголя улучшает результаты противовирусного лечения, однако СВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Таким образом, обязательным условием ПВТ при ХВГ С является отказ от приема алкоголя за 6 месяцев до предполагаемого лечения, в течение всего периода терапии и 3-летнего наблюдения за результатом ПВТ. Показано, что возврат к приему алкоголя по окончании противовирусного лечения повышает риск обострения ХВГ С и рецидива виремии [5].
Сопутствующие заболевания (коинфекция) Коинфекция HCV и ВИЧ или HBV является серьезной проблемой здравоохранения в связи с быстрым прогрессированием ХВГ С в этих группах больных. У больных ХВГ С, коинфицированных HBV или HDV, по сравнению с больными с моноинфекцией отмечены более высокий ИГА, большая частота фиброза и ЦП, высокий риск формирования ГЦК, а также неудовлетворительный ответ на интерферонотерапию. В связи с общими механизмами инфицирования больные хроническим гепатитом С являются группой риска инфицирования HBV, HDV, ВИЧ. Поэтому всем больным ХВГ С рекомендуется вакцинация против гепатита В [5]. ВИЧ-инфекция ухудшает гистологическую картину в печени при ХВГ С, обусловливая нарастающую частоту и быстрое прогрессирование цирроза печени и в редких случаях формируя фиброзирующий холестатический гепатит вследствие прямого цитопатического эффекта вируса гепатита С при высокой виремии, что приводит к накоплению вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме, смерти гепатоцитов и летальному исходу иммунокомпроментированных больных [5]. Частота ЦП в 2-5 раз чаще встречается у ВИЧ-НОТ-коинфицированных пациентов. Более 30% ВИЧ-инфицированных больных имеют хроническую инфекцию вируса гепатита С. Среди механизмов формирования ЦП при ВИЧ-инфекции отмечают влияние снижения CD4+ Т-лимфоцитов на рост квазивидов НОТ и селекцию квазивидов с повышенной цитопатогенностью [5].
ВИЧ-инфекция может иметь прямой цитопатический эффект на гепатоциты или изменяет профиль цитокинов, стимулируя фиброгенез или снижая продукцию антифибротических факторов [5].
Наличие НОТ-инфекции у ВИЧ-инфицированных снижает эффективность антиретровирусной терапии и увеличивает частоту побочных эффектов ПВТ [5].
Достижения антиретровирусной терапии СПИДа значительно улучшили качество и продолжительность жизни больных. В последние годы причиной смерти у данной группы больных в 50% случаев является декомпенсированный цирроз печени в исходе гепатита С, поэтому раннее лечение ВИЧ-НОТ-коинфицированных больных является основной стратегией для предотвращения быстрого прогрессирования болезни [5]. СВО комбинированной терапии интерфероном альфа и рибавирином ХВГ С при ВИЧ-инфекции достигает лишь 12%. ПВТ сопровождается частыми побочными реакциями в связи с лекарственными взаимоотношениями, плохой переносимостью и, как следствие, низкой приверженностью к лечению. Применение пегилированных интерферонов альфа увеличивает СВО в два раза по сравнению с комбинированной терапией интерфероном альфа и рибавирином. Оценивается эффективность комбинированной ПВТ ПЕГ-интерфероном и рибавирином, которая у больных с 1-м генотипом НОТ достигает 29% СВО; при 2-м и 3-м генотипах - 62% СВО [5]. Комбинированная терапия ХВГ С и ВИЧ-инфицированных пегилированными интерферонами альфа приводит к значительному повышению СВО в общей группе больных НОТ-
ВИЧ коинфекцией в сравнении с короткоживущим интерфероном альфа (40% СВО и 12% соответственно) [5]. Возможность оккультной HBV инфекции у больных HCV оказалась высокой у больных серопозитивных по anti-HBs и anti-HBc (46-80%), однако ни один из этих маркеров нельзя считать предиктором оккультной HBV инфекции. [24, 25] В одном из исследований HBV-ДНК были обнаружены в сыворотке крови 4 из 53 пациентов с ХГС, не зависимо от титра anti-HBc [26]. В исследовании Li-Wei, Chen и соавторов оккультная HBV инфекция была обнаружена только у 9% больных ХГС, которые были серопозитивными по anti-HBs и anti-HBc. Таким образом оккультная инфекция HBV не может быть предсказана по титру анти-HBs и анти-HBc [27].
Хотя у пациентов, серонегативных по HBsAg, но серопозитивных по anti-HBs с выработавшимся иммунитетом против вирусного гепатита В, возможно обнаружение HBV-ДНК в сыворотке крови. Одной из причин невозможности обнаружения HBsAg у пациентов с ХВГ С является то, что белки ядра HCV подавляют транскрипцию, репликацию и инкапсуляцию HBV[28]. Исследования, проведенные Fukuda и соавторами, показало, что частота ответа на интерферонотерапию ниже у пациентов с коинфекцией HCV+HBV, чем у пациентов с моноинфекцией HCV [29]. Однако, исследование проведенное Kao и соавт. и Liu и соавт. показали, что наличие оккультной HBV инфекции не влияет на ответ на стандартную терапию ПЕГ-интерфероном у пациентов из районов эндемичных по HBV [25, 30]. Исследование проведенное Li-Wei, Chen и соавторами, подтвердило, что уровень вирусологического ответа на комбинированную терапию ПЕГ-интерфероном и рибавирином у пациентов с коинфекцией HCV+HBV был схож с уровнем вирусологического ответа у пациентов с моноинфекцией HCV (83,3% против 82,2% в конце лечения, 50% против 66,3% после 6-ти месяцев терапии) [28].
Различия в результатах у разных авторов могут быть связаны с тем, что не была учтена давность инфицирования и стадия HBV. По данным Liu и соавторов было выявлено, что у пациентов с коинфекцией HBV+HCV наблюдаются взаимодействия между вирусными гепатитами С и В [30]. У 24% пациентов с коинфекцией HBV+HCV после достижения СВО выявлялась ненормальная активность уровня АЛТ в сыворотке, что свидетельствует о реактивации гепатита В или об остаточных явлениях гепатита В, после клиренса HCV инфекции. По данным Li-Wei, Chen и соавторов, у трех коинфицированных HCV+HBV пациентов с СВО были также выявлены ненормальные уровни АЛТ [28]. Таким образом, в данном исследовании нельзя исключать взаимодействие между вирусами гепатита В и С, и реактивации HBV инфекции [28].
Для Казахстана, как региона эндемичного по гепатиту В, необходимо определение антигенов и антител к гепатиту В как во время лечения, так и после завершения противовирусной терапии больного гепатитом С. Как видно из вышеприведенных данных коинфекция с HBV не влияет на результаты лечения ХВГ С, но при подавлении инфекции HCV возможна реактивация латентной инфекции HBV и, в дальнейшем, уже она может определять прогноз хронической патологии и жизни, стать причиной развития ГЦК. Роль генотипа хозяина по IL28B
Приблизительно у 20-30% людей наблюдается спонтанный клиренс вируса при остром течении гепатита С. Предполагалась зависимость генетических различий индивидуумов, чтобы объяснить различные исходы болезни у разных людей, зараженных одним и тем же штаммом вируса, и поэтому существуют различия в течении болезни в разных этнических группах [16,17]. Изменение в генах, участвующих в иммунном ответе, уже были связаны с исходом острой инфекции HCV [18,19], по-видимому из-за различий в силе и качестве иммунного ответа. Однако большинство случаев спонтанного клиренса HCV остаются невыясненными [22].
Последние исследования генома у более 1600 пациентов с ХВГ С, получающих стандартное лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, выявили одиночный нуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism) на хромосоме 19q13, rs12979860, что было тесно связано с устойчивым вирусологическим ответом (СВО) [20,21]. Этот одиночный нуклеотидный полиморфизм, располагается рядом с геном IL28B, который кодирует третий тип IFN-X3 (type III IFN-A3) [22].
C/C генотип был связан с 2,5 раза и более высокими уровнями (в зависимости от этнической принадлежности) СВО по сравнению с T/T генотипом. В результате чего были сделаны выводы, что C аллель может способствовать спонтанному клиренсу HCV [22]. Чтобы доказать непосредственную роль одиночного нуклеотидного полиморфизма rs12979860 в спонтанном клиренсе HCV, были генотипированы 1008 человек из 6 независимых когорт, состоящих из лиц со спонтанным клиренсом HCV (n5388) и лиц с хроническим течением заболевания (n5620). Частота встречаемости аллеля С, была значительно выше у лиц европейского происхождения, чем у лиц африканского происхождения, как в группах со спонтанным клиренсом НОТ,так и в группах с хроническим течением заболевания. Однако, в обеих этнических группах, были значительные различия в частоте встречаемости аллелей (С и Т) как в группах со спонтанным клиренсом, так и в группах с хроническим течением заболевания. Так, С аллель чаще встречался в группах со спонтанным клиренсом по отношению к группе с персистирующим течением (80,3% против 66,7% у лиц европейского происхождения, и 56,2% против 37% у лиц африканского происхождения) [22].
Более существенные различия наблюдаются при анализе генотипов, где пациенты с генотипом C/C в 3 раза чаще давали клиренс вируса, по сравнению с C/T и T/T генотипами. Стратификация данного анализа по этнической принадлежности показала, что прочность защитного эффекта C/C генотипа аналогична у лиц африканского и европейского происхождения [22].
Факторы вируса.
Сильным предиктором ответа на лечение гепатита С является генотип вируса. 1 генотип вируса гепатита С, меньше реагирует на стандартную противовирусную терапию, чем генотип 2 и 3. Крупные исследования, демонстрирующие эффективность комбинированной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, показали, что у пациентов с 1 генотипом вероятность достижения СВО равняется 40% [6,7]. У пациентов же со 2 и 3 генотипами вероятность достижения СВО составляет 80% [6,7].
Базовая вирусная нагрузка была определена как независимый предиктор ответа на лечение пегилированным интерфероном и рибавирином [6,7,8]. Пациенты с высокой предварительной вирусной нагрузкой (> 400 000 МЕ/мл) имеют более низкий процент СВО, чем пациенты с более низкой вирусной нагрузкой (42% против 78% соответственно). [6,23]
Исследования, проведенные Enomoto и соавторами, выявили, что мутации в неструктурных белках HCV NS5A в регионе, который отвечает за чувствительность к интерферону (IFN-sensitivity-determining region - ISDR) у японских пациентов с 1 и 2 генотипом могут служить предиктором СВО. В зависимости от количества мутаций в регионе ISDR, Enamoto и соавторы предложили следующую классификацию: дикого типа (идентичные HCV-J), среднего типа (1-3 мутации) и мутантного типа (0 4 мутаций) [31].
M Pascu и соавторы опубликовали данные по 1230 пациентам в основном из Европы и Японии с генотипом 1b, получавшие интерферонотерапию как в моно, так и в комбинации с рибавирином, которые были проанализированы методом логистической регрессии [32].
Результаты: распределение диких, средних и мутантного типа последовательностей региона ISDR значительно отличались
между японской (n = 655) (44,1%, 37,6% и 18,3%) и европейской расой больных (n = 525) (24,8%, 63,4 %, и 11,8%, р <0,001). Была выявлена достоверная положительная корреляция между числом мутаций ISDR и СВО, независимо от географического региона. Вероятность того, что СВО с каждой дополнительной мутацией в ISDR регионе был значительно более выраженным у пациентов из Японии в сравнении с европейскими пациентами (отношение шансов 1,82 к 1,39). Предварительная вирусная нагрузка <6,6 логарифмов копий/ мл и вариант ISDR мутантного типа был связан с СВО у 97,1% пациентов из Японии, но только в 52,5% случаев у пациентов из Европы. Предварительная вирусная нагрузка была более сильным предиктором СВО, чем мутации в ISDR регионе у пациентов из Японии, в то время как у пациентов из Европы оба эти параметра сильно влияли на СВО [32].
В то же время Sheng-Shun Yang и соавторы [33] представили данные по исследованиям влияния изменчивости в ISDR регионе на достижение СВО у пациентов из Тайваня с генотипом 1b. Скорость СВО у (30%) пациентов, получавших комбинированную терапию ПЕГ-интерфероном и рибавирином в течение 6 месяцев была сопоставима с предыдущими докладами [34,35]. Тем не менее, результаты не показали никакой корреляции между генетической гетерогенностью NS5A региона и реагированием на комбинированную терапию. Это наблюдение отличается от предыдущих докладов из Японии, где реагирование на терапию интерфероном было связано с высоким уровнем мутаций NS5A ISDR региона у пациентов с генотипом 1b и 2a [36-40]. Эти данные сопоставимы с другими недавними сообщениями из Европы [41, 42], США [43], и Тайваня [44, 45], которые свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между ответом на терапию интерфероном и мутаций NS5A . Интересно, что корреляция между реагированием на интерферонотерапию, и числом аминокислотных замен в ISDR, увеличивается при проведении комбинированной терапии интерфероном и рибавирином.[46] Исходя из вышеприведенных докладов, можно сделать выводы, о том, что на данный момент мутации в ISDR регионе неструктурных протеинов NS5A нельзя считать абсолютным предиктором достижения СВО у больных ХВГ С. Также, в большинстве этих исследований не учитывались другие значимые предикторы достижения СВО, такие как степень фиброза печени и генотип IL28B. На данный момент вопрос о роли мутаций NS5A в достижении СВО остается открытым. Заключение
Существует большое количество предикторов успешного лечения ХВГ С, их роль и значимость в прогностическом плане также разнится. Среди факторов хозяина наибольшее прогностическое значение имеют степень фиброза печени и генетический вариант по IL28B. Из факторов вируса, наибольшее значение имеют предварительная вирусная нагрузка и генотип. Оценивая пациента по данным параметрам, можно подобрать необходимую схему лечения сейчас, или отложить лечение до появления новых препаратов, при лечении которыми, можно не учитывать некоторые из вышеописанных предикторов. Например, клиническими испытаниями было доказано, что добавление к стандартной схеме лечения ПЕГ-интерфероном и рибавирином ингибитора протеаз[47,48] (препараты Boceprevir и Telaprevir), можно увеличить процент СВО у пациентов, имеющих «неблагоприятный» генотип по IL28B. Все предикторы необходимо учитывать в ассоциации друг с другом. Одним из примеров комплексной оценки предикторов эффективности противовирусной терапии является созданный José Medrano и соавторами «Индекс Прометея» (Prometheus Index) [49], который учитывает уровень предварительной вирусной нагрузки, генотипы вируса (1 и 4, 2 и 3), степень фиброза печени и генетический вариант по IL28B. При помощи данного индекса можно до начала лечения предсказать вероятность СВО. Все вышеперечисленные предикторы эффективности
противовирусной терапии относятся к не модифицируемым
факторам. Не стоит также забывать о том, что существует большое количество модифицируемых предикторов, таких как наличие сопутствующей патологии, различные метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность), вредные привычки (прием алкоголя и курение). Всегда необходимо помнить, что отдельно взятый предиктор эффективности лечения не может стать залогом успеха в лечении ХВГ С. Список литературы:
1. Европейский консенсус по вирусному гепатиту С, 2007, 2011
2. Conjeevaram HS, Fried MW, Jeffers LJ, et al. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1// Gastroenterology. 2006;131:470-477.
3. Rodriguez-Torres M. Latinos and chronic hepatitis C: a singular population// Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:484-490.
4. Viral hepatitis C. http://www.medscape.com
5. Лечение трудных пациентов с ХВГ С // Журнал "Доктор.Ру", выпуск 2004-05.
6. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001;358:958-965.
7. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection// N Engl J Med. 2002;347:975-982.
8. Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
9. Everson GT, Hoefs JC, Seeff LB, et al. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis C: Lessons from the HALT-C trial // Hepatology. 2006;44:1675-1684.
10. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.
11. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment // Gastroenterology. 2004;126:1015-1023; discussion 947.
12. Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C // Hepatology. 2003;38:639-644.
13. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005;128:636-641.
14. Romero-Gomez M, Diago M, Andrade RJ, et al. Treatment of insulin resistance with metformin in naive genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon alfa-2a plus ribavirin// Hepatology 2009;50:1702-1708.
15. Lok AS, Everhart JE, Chung RT, et al. Hepatic steatosis in hepatitis C: comparison of diabetic and nondiabetic patients in the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial// Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:245-254.
16. Kenny-Walsh, E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group //N. Engl. J. Med. 340, 1228-1233 (1999).
17. Thomas, D. L. et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors // J. Am. Med. Assoc. 284, 450-456 (2000).
18. Thio, C. L. Host genetic factors and antiviral immune responses to hepatitis C virus // Clin. Liver Dis. 12, 713-726 (2008).
19. Thio, C. L., Thomas, D. L. & Carrington, M. Chronic viral hepatitis and the human genome // Hepatology 31, 819-827 (2000).
20. Ge, D. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature advance online publication doi:10.1038/nature08309 (16 August 2009).
21. McHutchison, J. G. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 361, 580-593 (2009).
22. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Vol 461|8 October 2009| doi:10.1038/nature08463
23. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology. 2009;49:1335-1374.
24. Uchida T, Kaneita Y, Gotoh K et al. Hepatitis C virus is frequently coinfected with serum marker-negative hepatitis B virus: probable replication promotion of the former by the later as demonstrated by vitro cotransfection // J. Med. Virol. 1997; 52: 399-405.
25. Kan JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Occult hepatitis B virus infection and clinical outcomes of patients with chronic C // J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 4068-71.
26. Sheu JC, Huang GT, Shih LN et al. Hepatitis C and B viruses in hepatitis B surface antigen-negative hepatocellular carcinoma // Gastroenterology 1992; 103: 1322-7.
27. Li-Wei Chen; Rong-Nan Chien; Cho-Li Yen; Jia-Jang Chang; Ching-Jung Liu; Chih-Lang Lin Interferon/Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients With Occult Hepatitis B // J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(2):259-263. © 2010
28. Chen SY, Kao CF, Chen CM et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein //J. Biol. Chem. 2003; 278: 591-607.
29. Fukuda R, Ishimura N, Niigaki M et al. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance // J. Med. Virol. 1999; 58: 201-7.
30. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM et al. Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses // Gastroenterology 2009; 136: 496-504.
31. Murakami et al., Mutations in Nonstructural Protein 5A Gene and Response to Interferon in Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection // Hepatology, October 1999
32. M Pascu, P Martus, M HoEhne, B Wiedenmann, U Hopf, E Schreier, T Berg, Sustained virological response in hepatitis C virus type 1b infected patients is predicted by the number of mutations within the NS5A-ISDR: a meta-analysis focused on geographical differences.
33. Sheng-Shun Yang; Ming-Yang Lai; Ding-Shinn Chen; Gran-Hum Chen; Jia-Horng Kao, Mutations in the NS5A and E2-PePHD Regions of Hepatitis C Virus Genotype 1b and Response to Combination Therapy of Interferon Plus Ribavirin // Liver International. 2003;23(6) © 2003 Blackwell Publishing
34. Mchutchison J G, Gordon S C, Schiff E R, et al. Interferon a-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C// N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.
35. Poynard T, Marcellin P, Lee S S, et al. Randomized trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus// Lancet 1998; 352: 142632.
36. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, et al. Comparison of full-length sequences of interferon-sensitive and resistant hepatitis C virus 1b. Sensitivity to interferon is conferred by amino acid substitutions in the NS5A region // J Clin Invest 1995; 96: 224-30.
37. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus 1b infection// N Engl J Med 1996; 334: 77-81.
38. Chayama K, Tsubota A, Kobayashi M, et al. Pretreatment virus load and multiple amino acid substitutions in the interferon
sensitivity-determining region predict the outcome of interferon treatment in patients with chronic genotype 1b hepatitis C virus infection// Hepatology 1997; 25: 745-9.
39. Murakami T, Enomoto N, Kurosaki M, et al. Mutations in nonstructural protein 5A gene and response to interferon in hepatitis C virus genotype 2 infection //Hepatology 1999; 30: 104553.
40. Makoto K, Kazumasa W, Masatoshi I, et al. Amino acid substitutions in the nonstructural region 5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and its relation to viral load and response to interferon //Am J Gastroenterol 2002; 97: 988-98.
41. Squadrito G, Orlando M E, Cacciola I, et al. Long-term response to interferon alpha is unrelated to 'interferon sensitivity determining region' variability in patients with chronic hepatitis C virus-1b infection// J Hepatol 1999; 30: 1023-7.
42. Chung R T, Monto A, Diestag J L, et al. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype 1b hepatitis C virus// J Med Virol 1999; 58: 353-8
43. Taylor R T, Shi S T, Romano P R, et al. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein// Science 1999; 285: 107-10.
44. Lo S Y, Lin H H. Variations within hepatitis C virus E2 protein and response to interferon treatment// Virus Res 2001; 75: 107-12.
45. Hung C H, Lee C M, Lu S N, et al. Mutations in the NS5A and E2-PePHD region of hepatitis C virus type 1b and correlation with the response to combination therapy with interferon and ribavirin// J Viral Hepatitis 2003; 10: 87-94.
46. Sarrazin C, Berg T, Lee J H, et al. Improved correlation between multiple mutations within the NS5A region and virological response in European patients chronically infected with hepatitis C virus type 1b undergoing combination therapy// J Hepatol 1999; 30: 1004-13.
47. Caroline Helwick, Telaprevir-Based HCV Treatment Benefits All IL28B Genotypes// www.medscape.com
48. Emma Hitt, FDA Approves Boceprevir for HCV// www.medscape.com
49. Jim Kling, Prometheus Index Predicts Hepatitis C Treatment Response// www.medscape.com.
