CC BY
109
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
факторы, влияюшиЕ на прогреооиробание фиброза и формирование цирроза печени при хронических вирусных гепатитах
С. Б. Чуелов, А. Л. РоссинА
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА
В работе рассматриваются литературные данные, посвященные факторам, влияющим на процесс фиброгенеза и циррозиро-вания при хронических вирусных гепатитах. Показано, что ход фиброгенеза зависит не только от микроорганизма и длительности течения инфекции, но и от генетической предрасположенности и особенностей макроорганизма, активности патологического процесса, воздействия гепатотоксических агентов (в первую очередь — этанола) и т. п. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, фиброз, цирроз печени
Factors influencing progress of fibrosis and process of activation of hepatocirrhosis in chronic viral hepatitis cases
CHUYELOV S. B. AND ROSSINA A. L.
COB VPD Russian State Medical University Ministry of Public Health of Russian Federation, Moscow
The paper covers the data contained in the scientific literature devoted to the factors that are likely to have effect on the processes of fibrogenesis and activation of cirrhosis in chronic viral hepatitis cases. It has been found that progress of fibrogenesis depends upon the microorganism and duration of the infecting process but the genetic predisposition and specific traits of a particular macroorganism, intensity of the pathologic process, impact of the hepatotoxic agents (ethanol first and foremost) and the like.
Key words: chronic viral hepatitis, fibrosis, hepatocirrhosis
Хронические вирусные гепатиты (ХГ) являются актуальной проблемой современного здравоохранения. В настоящее время известно, по крайней мере, четыре ге-патотропных вируса, являющихся причиной развития хронического гепатита и цирроза печени (ЦП) — В, С, D и G. С практической точки зрения заслуживает внимания вопрос о факторах риска прогрессирования фиброза и формирования цирроза печени при вирусных гепатитах.
Особенности микроорганизма. По данным мировой статистики частота формирования ЦП зависит от причины поражения печени, в том числе при вирусном гепатите от вида гепатотропного вируса. Так, частота формирования ЦП при HBV-моноинфекции достигает 4% [I], тогда как при HBV/HDV-микст инфекции — возрастает до 40% [2]. При HCV-инфекции ЦП, по данным разных авторов, развивается в 1,5 — 58% случаев [3, 4].
Есть указания на зависимость формирования ЦП при ХГ от генотипа гепатотропного вируса. Так, J. Н. Као et al. [5] приводят данные о преобладании генотипа С HBV среди пациентов с ЦП по сравнению с бессимптомными носителями (60 и 23% соответственно). H. Sumi et al. [6] также считают, что генотип С HBV в большей степени ассоциируется с выраженным фиброзом печени (74/224 против 4/30 для генотипов В и С соответственно). В то же время, по данным М. F.Yuen. et al. [7], у больных, инфицированных генотипом В HBV, фиксировался более высокий уровень АлАТ и билирубина и более низкий уровень альбумина и, соответственно, более высокие показатели смертности в связи с декомпенсацией функции печени по сравнению с лицами с HBV-инфекцией, вызванной генотипом С. Бразильские исследователи полагают, что инфекция, вызванная вирусом гепатита В с мутацией в pre-core области, приводит к увеличению индекса гистологической активности и выраженности фиброза печени [8].
Считается, что у больных с ХГС, имеющих генотип 1b, отмечается наиболее неблагоприятное течение заболевания, и ЦП формируется чаще, чем при ХГС, вызванном другими генотипами возбудителя. В противоположность этому есть мнение, что, ускоренная прогрессия фиброза связана с не-1 генотипами HCV, в частности, с 3 генотипом [9, 10]. Тем не менее, другие авторы считают, что формирование ЦП не зависит от генотипа HCV [11]. В исследовании М. Guido et al. [12] у детей генотип HCV также не коррелировал со степенью фиброза печени.
Есть указания на то, что при хроническом гепатите D у пациентов с I генотипом HDV по сравнению с больными со II, IV и неклассифицированным генотипом HDV реже регистрируется полная ремиссия (15,2 против 40,2% ) и чаще отмечаются неблагоприятные исходы заболевания (цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома) (52,2 против 25%) [13].
Концентрация (титр) возбудителя в сыворотке крови и тканях рассматривается как один из факторов, утяжеляющих течение гепатита и приводящих к ускоренной прогрессии фиброза печени. По данным D. К. Wong et al. [14] титры ДНК HBV, определяемой в ткани печени, коррелируют с концентрацией ДНК HBV в сыворотке крови и со степенью фиброза печени. Есть мнение, что с существенной прогрессией фиброза при ХГС ассоциируется концентрация РНК HCV в сыворотке крови, превышающая 8 X 106 копий/мл [15]. В то же время отрицательный РНК HCV статус сыворотки крови у больных ХГС соответствует отсутствию прогрессирования фиброза печени [1 6]. По другим данным, вирусная нагрузка не связана с прогрессией фиброза. Так, N. Saleem et al. [17] считают, что концентрация РНК HCV в сыворотке крови не коррелирует ни с активностью патологического процесса, ни со степенью фиброзирования печени, ни с ка-
ким-либо еще показателем индекса гистологической активности Knodell.
Течение и исходы микст инфекции различных гепатот-ропных вирусов зависят от этих вирусов. Так, Е. Sagnelli et al. [18] считают, что смешанная HBV/HCV-инфекция протекает с более серьезными гистологическим изменениями (в том числе фиброзом) по сравнению с моноинфекцией одним из этих вирусов. Индекс гистологической активности и степень фиброза печени у пациентов с HBV/HCV-микст инфекцией превышали таковые у лиц с HCV-моно-инфекцией (3,5 + 1,1 и 3,0 + 1,1 балла против 3,5 + 0,8 и 2,3 + 1,1 баллов соответственно). В то же время по данным C.Silva et al. [19] HBV-инфекция не приводит к утяжелению течения и выраженности фиброзирования печени и не влияет на эффективность противовирусной терапии у пациентов с ХГС. Также хорошо известно, что смешанная инфекция HBV и HDV приводит к утяжелению клинико-лабораторных и гистологических проявлений болезни и существенному нарастанию фиброзирования и циррозирования печени [20].
Микст инфекция с ВИЧ приводит к ускорению процесса фиброгенеза и формирования ЦП у лиц с ХГС. Считается, что с момента усовершенствования анти-ретровирусной терапии HCV-ЦП стал одной из главных причин смерти больных ВИЧ-инфекцией. В исследовании D. Fuster et al. [21] было показано, что у пациентов с микст инфекцией HCV/ВИЧ 3-я и 4-я степени фиброза регистрировались достоверно чаще, чем при HCV-моно-инфекции (46,7 и 12% соответственно). В противоположность этому польские авторы считают, что у больных ХГС инфицирование ВИЧ не приводит к ухудшению гистологической картины печени как в отношении воспалительной активности процесса, так и фиброзирования [22].
Путь инфицирования. Большинство литературных источников сходятся на том, что путь инфицирования не играет решающей роли в плане прогрессирования фиброза и формирования ЦП. Несмотря на это, Р. Р. Joya-Vazquez et al. [23] считают, что прогрессирование фиброза ассоциируется с такими путями инфицирования, как переливание крови, обширные оперативные вмешательства и гемодиализ. S. Rerksuppaphol et al. [24] не отметили различий в исходах НСУ-инфекции у детей в зависимости от пути инфицирования (вертикальный или транс-фузионный): у всех пациентов (n = 31) в течение периода наблюдения (в среднем, 1 3 лет, диапазон от 9 до 16,8 лет) заболевание протекало без клинических симптомов; ЦП не сформировался ни у одного пациента.
Особенности макроорганизма. В первую очередь у взрослых пациентов есть указания на большую частоту формирования ЦП у лиц мужского пола. Причиной данного явления может быть ингибирующее влияние на процесс фиброгенеза женских половых гормонов. В эксперименте введение крысам, подвергшимся воздействию гепа-тотоксичного агента — четыреххлористого углерода (ССЦ), эстрадиола приводило к уменьшению уровня АсАТ, АлАТ, гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в сыворотке крови, а также — к уменьшению содержания активированных звездчатых клеток и коллагена в ткани
печени [25]. Связь процесса фиброзирования с женскими половыми гормонами подтверждается тем фактом, что прогрессия фиброза при ХГС была выше у женщин постклимактерического периода и сопровождалась большей гистологической активностью процесса. У женщин постклимактерического периода, получавших заместительную гормональную терапию, степень нарастания фиброза была меньше (0,099 + 0,016 против 0,133 + + 0,006 единицы/год по шкале МЕТАУ^) и соответствовала таковой у женщин доклимактерического периода (0,093 ± 0,012 единицы/год по шкале МЕТАУ^) [26]. В соответствии с этим половые различия в выраженности фиброза печени при ХГС проявляются только у пациентов младше 50 лет [27].
Вместе с тем, по другим данным, степень фиброза печени не связана с полом [28]. У детей с ХГС степень фиброза также не связана с полом [12]. Однако есть свидетельства того, что наиболее тяжелое течение НВУ-ЦП отмечается у девочек [29].
Имеются расовые и национальные различия в распространенности выраженного фиброза и цирроза печени. По данным североамериканских авторов выраженность некрозо-воспалительных изменений и фиброза печени при ХГС была меньшей у негров по сравнению с белыми американцами [30]. В другой работе подсчитано, что у испаноговорящих североамериканцев биохимическая и гистологическая активность процесса при ХГС превышали таковые у негров и белых американцев; частота формирования ЦП у испаноговорящих североамериканцев была выше, чем у негров и имела тенденцию к превышению таковой у белых [31]. По данным австралийских авторов, среди многочисленных этнических групп, проживающих на территории Австралии, выраженный фиброз печени при ХГВ с наибольшей частотой регистрируется у лиц так называемой средиземноморской этнической принадлежности [32].
Данные о генетической предрасположенности к повышенному фиброгенезу и формированию ЦП также были прослежены по системе Н1А. По данным А. Л. Бондарен-ко [33] развитие ЦП ассоциировано с ^А-антигенами А1, В8 и гаплотипами А10, В8; В8, Cw3; В8, DR3; А1, В8, DR3; А1, В8, Cw2, DR5; А3, В8, Cw3, DR2. В работе Е. В. Волчковой и С. А. Потекаевой [34] у больных с НВУ-ЦП по сравнению с ХГВ достоверно чаще встречался Н1_А-ан-тиген В27 (71,4 и 9,5% соответственно). По данным Г. В. Волынец [29] у детей с ХГВ Н1_А-антиген А9 ассоциируется с наиболее тяжелым поражением печени с формированием ЦП.
Установлены ассоциации между хронической HDV-ин-фекцией и антигенами Н1А. У больных с хронической дельта-инфекцией русской национальности в фенотипе с повышенной частотой регистрируются антигены Н1А В8 и В35. Наличие гаплотипов А1/В8 и А1/В35 повышает риск формирования как HDV- так и НВУ-позитивных ХГ. У лиц казахской национальности дельта-инфекция ассоциирована с антигенами НЬА В35 и В40, гаплотипами А2/В35, А1/В35
У пациентов с ХГС средние значения индекса гистологической активности были ниже у больных с гаплотипом DQB 1 * 0301 [36], тогда как с прогрессирующим поражением печени ассоциировался гаплотип DRB 1*0301 [37]. По другим данным, хотя пациенты с HCV-ЦП по сравнению с ХГС имели более низкую частоту встречаемости аллели DRB 1*11 (5,6 против 14,5%) и более высокую частоту - DRB1*03 и DQ1*0201 (18,1 и 37,5% против 9,6 и 23,4% соответственно), в конечном счете, аллели HLA II класса продемонстрировали слабую связь с выраженностью фиброза печени [38].
Была обнаружена статистически достоверная взаимосвязь между наследованием генотипа с высокой продукцией TGF-P1 (трансформирующего фактора роста ^1) и ангиотензина, и развитием прогрессирующего фиброза печени. Обнаружение достоверной взаимосвязи между генотипом с высокой продукцией ангиотензина и фиброзом позволяет предположить медиаторную роль ангиотензина во внеклеточной продукции матрикса в печени [39]. Показано, что в эксперименте у мышей с генетическим дефицитом рецепторов к ангиотензину I после воздействия на печень повреждающего фактора (перевязка наружных желчных протоков) отмечалось уменьшенное содержание различных провоспалительных цитокинов, профиброгенетических цитокинов (в частности TGF-^1) и продуктов перекисного окисления липидов в ткани печени, и меньшая выраженность фибротических изменений в печени по сравнению с диким типом мышей [40]. В подтверждение роли системы ренин-ангиотензин в процессе фиброгенеза есть данные, что ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента (ИАПФ) ингибируют процессы фиброгенеза. В пилотном исследовании показано, что у пациентов с ХГС, получавших ИАПФ — лозартан — 50 мг в день в течение 6 месяцев, отмечается снижение выраженности фиброза печени по сравнению с лицами, не получавшими лозартан [41].
Мутация гена, кодирующего синтез TGF-P1, на позиции 10 кодона связывается с развитием ЦП при ХГВ [42].
Есть сведения о роли гомо- и гетерозиготного носи-тельства дефицитных аллелей S и Z гена альфа-1-антит-рипсина в формировании ЦП при ХГС [43]. По другим данным, гетерозиготное носительство аллеля Z гена аль-фа-1-антитрипсина не оказывает влияния на выраженность фиброза печени при ХГС [44].
Частота развития HBV-ЦП ассоциируется с генотипами GSTM1 и GSTP1-Val (105) глутатион-8-трансферазы, тогда как генотип GSTT1 с равной частотой встречается у больных ЦП, ХГ и «здоровых» носителей HBV [45].
Получены данные о зависимости процесса фиброге-неза и частоты развития ЦП при Н^-инфекции от полиморфизма генов, кодирующих синтез матричных метал-лопротеиназ (ММП) — ММП-1, ММП-3 и ММП-9 — ферментов, принимающих непосредственное участие в процессах ремоделирования соединительной ткани [46].
Высокий уровень сывороточного железа, ферритина и коэффициент насыщения трансферрина связываются с выраженным фиброзом и циррозом печени при ХГС. В свою очередь, с повышенным содержанием желе-
за и усилением фиброзирования в ткани печени при ХГС ассоциируется гетерозиготность по гену наследственного гемохроматоза. Причем гетерозиготное носительство мутации в генах C282Y и H63D встречалось в работе германских авторов у больных ХГС в 4,2 и 21,3% случаев соответственно [47]. Перегрузка железом приводит к повышению уровня фиброза печени у больных талассеми-ей, инфицированных HCV, по сравнению с пациентами с ХГС без талассемии и больными талассемией, неинфи-цированными HCV [48]. По другим данным уровень ферритина в сыворотке и содержание железа в печеночной ткани не играют существенной роли в поражении печени при ХГ [49].
Повышенная масса тела также является фактором риска быстрого прогрессирования фиброза печени при ХГС. Так, в исследовании A. D. Clouston et al. [50] было показано, что при ХГС средний индекс массы тела (масса тела, кг/рост2, см) был выше у пациентов с локализованным (28,4 + 4,7кг/м2) или обширным (29,6 + 5,9кг/м2) фиброзом, чем у пациентов без фиброза (25,5 + 3,7 кг/м2). Ожирение и сахарный диабет непосредственно связаны с развитием стеатоза печени. Стеатоз может возникать не только вследствие нарушения обмена веществ, но и в результате цитопатического эффекта HCV (особенно генотипа 3) [51]. HCV в конечном счете нарушает метаболизм липидов и приводит к нарушению образования и выделения липопротеидов очень низкой плотности и накоплению триглицеридов в гепатоцитах. Другим фактором, связанным с развитием стеатоза при HCV-инфекции, является употребление алкоголя. Стеатоз независимо от других факторов связывается с выраженностью воспаления и прогрессированием фиброза печени. Возможные механизмы этого эффекта связывают с возрастающей чувствительностью печени, пораженной стеатозом, к оксидант-ному стрессу и обусловленному цитокинами повреждению [52]. С другой стороны, турецкие авторы не нашли взаимосвязи между индексом массы тела и выраженностью фиброза печени [53].
В литературе приводятся сведения, что высокий уровень глюкозы в сыворотке крови связан с повышенным риском развития существенного фиброза печени при ХГС [51]. Корреляция между уровнями глюкозы в сыворотке крови и фиброза была обнаружена и у детей с ХГС [54]. Показано также, что инсулин-резистентный диабет ассоциируется с выраженным фиброзом и циррозом печени при ХГС [55].
Возраст пациента в момент инфицирования. Существуют указания па значение в патогенезе инфекции, вызываемых гепатотропными вирусами, возраста инфицирования больных. Так, хроническая HBV-инфекция развивается у 90—98% детей, рожденных HBeAg-позитивными матерями, в результате перинатального инфицирования. У грудных детей эта цифра снижается до 40—70% , у детей в возрасте 4—6 лет — до 10—40% , тогда как у взрослых персистенция HBV возникает лишь у 5—10% лиц [56]. В то же время существует мнение, что хронизация процесса и прогрессирование фиброза у взрослых тем выше, чем старше возраст инфицирования человека. Пока-
зано, что нарастание фиброза печени происходит быстрее у лиц, инфицированных после 40 лет [57]. Среди лиц, инфицированных HCV при гемотрансфузии в возрасте 50-ти лет и более, средняя продолжительность времени от гемотрансфузии до развития ЦП составляла 9,8 лет, тогда как среди пациентов, инфицированных гемо-трансфузионным путем до 50-летнего возраста, средний период времени до развития ЦП составил 23,6 лет [58]. Вообще, у больных старше 50 лет эволюция ХГС в ЦП происходит в 18 раз быстрее, чем у лиц молодого возраста [59].
В противоположность этому, в работе A. J. Freeman et al. [60] возраст инфицирования взрослых пациентов НС-вирусом не влиял на исходы ХГС.
Длительность инфекции. Считается, что длительность течения инфекции при ХГ вирусной природы коррелирует с выраженностью фиброза печени. Р. Simmonds et al. [61] наблюдали увеличение частоты выявления ЦП среди больных хроническим гепатитом С с возрастом от 3% у больных младше 30 лет до 7% в возрастной группе 30 — 39 лет и 43% у пациентов старше 60-летнего возраста. Т. Poynard et al. [62] сообщают результаты наблюдения за 2313 больными ХГС, не получавшими лечения. Доля пациентов без цирроза составила 91% через 20 лет после инфицирования и 56% — через 40 лет. С ускоренным прогрессированием были связаны три фактора риска: возраст при инфицировании, употребление алкоголя (50 г и более в день), мужской пол. Способ инфицирования, гистологическая активность, генотип HCV и вирусная нагрузка с фиброзом не коррелировали. S. D. Ryder et al.
[63] подсчитали, что у 70 из 219 (33%) пациентов с ХГС отмечалась прогрессия фиброза по крайней мере на 1 балл по шкале Ishak; у 23 произошло нарастание по крайней мере на 2 балла. Интервал между биопсиями составил, в среднем, 2,5 года. С нарастанием фиброза независимо связывались старший возраст пациента и присутствие какого-либо фиброза при первой биопсии. Не-крозо-воспалительная активность, уровень АлАТ, коинфекция с HBV, генотип HCV, потребление алкоголя, стеатоз, содержание железа в печени, уровень феррити-на в крови и продолжительность инфекции не были связаны с прогрессирование фиброза печени. G. F. Silva et al.
[64] при обследовании 142 пациентов с ХГС установили, что нарастание фиброза составило от 0,05 до 0,142 (в среднем 0,086) единицы/год по шкале METAVIR. Выраженность фиброза была независимо связана с уровнем АлАТ, ГГТП и возрастом больных.
Есть сообщения о том, что скорость нарастания фиброза печени не является линейной, меняется в зависимости от стадии фиброза и составляет при ХГС для F0-F1, F1-F2, F2-F3, и F3-F4 степени фиброза 0,042; 0,045; 0,097 и 0,070 единицы/год соответственно [65].
Вместе с тем есть данные о том, что длительность течения инфекции не связана с развитием ЦП. Н. П. Блохина [66] отмечает, что при длительном наблюдении за 84 взрослыми больными с ХГВ (с отрицательными маркерами HDV-инфекции) формирования ЦП не отмечалось ни у одного пациента; с течением времени происходил после-
довательный переход ХАГ в ХПГ и носительство HBsAg. S. Barrett et al. [67] приводят наблюдения за когортой из 155 ирландских женщин с ХГС, инфицированных в 1977 г. при трансфузии anti-D иммуноглобулина вирусом гепатита С генотипа 1b, ни у одной из которых в течение 22 лет не было отмечено развития ЦП. Р. Р. Joya-Vazquez et al. [23] в ходе динамического наблюдения за 47 не получавшими лечения больными ХГС установили, что фиброз печени не прогрессировал у 53% пациентов (интервал между биопсиями составил 64,8 + 62,9 месяца (диапазон 12—244)).
L. В. Seeff [68] обратил внимание на то, что почти во всех работах, посвященных динамике фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах, продолжительность ретро- или проспективного наблюдения за больными не превышала 20 лет. Все расчеты предполагаемого времени формирования ЦП строятся на основе математических моделей и носят, соответственно, вероятностный характер. Поэтому вопрос о частоте и сроках развития ЦП остается открытым.
Активность патологического процесса. Существуют данные, свидетельствующие о том, что нарастание фиброза и формирование цирроза печени при вирусных гепатитах происходит с большей частотой у лиц с повышенной активностью патологического процесса и высокой степенью некрозо-воспалительных изменений в печени. В соответствии с этим, нормальный уровень АлАТ в сыворотке крови ассоциируется с отсутствием прогрессирова-ния фиброза печени [18], тогда как уровень АлАТ, по крайней мере, в 1,5 раза превышающий норму, связан с быстрым прогрессированием фиброза печени [69]. Бразильские авторы указывают на то, что уровень аминот-рансфераз, превышающий три нормы, ассоциируется с 2—4 степенью фиброза печени [11]. По данным H. Fonlaine et al. [70] при ХГС нарастание уровня фиброза отмечалось у 13,3% у больных с низкими и у 43,8% пациентов с высокими показателями активности патологического процесса. S. Herve et al. [71] в группе РНК HCV-позитивных лиц с нормальным уровнем АлАТ в сыворотке крови (80 человек) ЦП наблюдали достоверно реже, чем в группе больных с повышенным содержанием АлАТ (455 человек) — 4 и 13% соответственно; при этом по данным гистологического исследования ткани печени, прогрессирование фиброза во второй группе пациентов было более выраженным, а нормальная гистологическая картина печени чаще встречалась в первой группе (9 и 1% соответственно). Р. Mathurin et al. [72] в своем исследовании разделили больных ХГС на две группы по 102 больных с нормальным (в среднем, 25 ед/л) и повышенным (в среднем, 127 ед/л) уровнем АлАТ. Авторы отметили, что в первой группе степень фиброза (0,95 против 1,8) и средний уровень прогрессии фиброза (0,05 против 0,13 единиц по шкале METAVIR в год) были ниже, чем во второй.
Вместе с тем, есть мнение, что взаимосвязь уровня сывороточных трансаминаз и активности патологического процесса с фиброзом печени отсутствует. I. Kyrlagkitsis et al. [73] при обследовании 99 пациентов с ХГС с нормаль-
ным уровнем АлАТ установили, что у 15 (16%) больных отмечались значительные некрозо-воспалительные изменения в 5 и более баллов и/или значительный фиброз (3 или 4 балла по шкале ЬЬак). Есть данные о том, что существенное прогрессирование фиброза печени при НСУ-инфекции отмечается приблизительно у 20—30% лиц с нормальными уровнями АлАТ [74]. Р. Р. Joyа-[23] не установили зависимости фиброзирова-ния от некрозо-воспалительной активности. Более того, авторы отметили, что во второй биопсии у не получавших лечения пациентов с ХГС некрозо-воспалительные изменения были значительно меньше, несмотря на то, что у 47% больных имело место нарастание фиброза.
Внешние факторы. Выше приводились данные, свидетельствующие о том, что прогрессирование фиброза и формирование ЦП особенно сильно коррелирует с длительностью течения инфекции у лиц, употребляющих алкоголь. В развитии цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы при ХГ алкоголь играет важную роль за счет механизмов, приводящих к активизации вирусной репликации, повышению разнообразия квазивидов ИСУ (для ХГС), подавлению иммунного ответа, повышению содержания железа в печени, увеличению уровня сте-атоза, апоптоза и гибели гепатоцитов. Установлено,что прием алкоголя в дозе как 1—50г/сут., так и более 50 г/сут. ассоциируется с развитием выраженного фиброза при ХГС [75]. Другие авторы считают, что с большим риском прогрессии фиброза печени при ХГС связано потребление алкоголя более 80 г/сут. [22]. Вообще, у лиц с ХГС, страдающих тяжелой алкогольной зависимостью, имеет место 4-х кратное возрастание риска формирования ЦП [76].
Имеются данные о взаимосвязи между выраженностью фиброза печени у больных ХГС и табакокурением [77].
По данным французских авторов, ежедневное курение марихуаны лицами с ХГС независимо от других факторов ассоциировалось с выраженной прогрессией фиброза печени [10].
Выявлены существенные различия в клинико-иммуно-логических проявлениях и исходах вирусного гепатита В у лиц, проживающих в разных по уровню загрязненности окружающей среды регионах. Неблагоприятные экологические факторы (загрязнение атмосферы пылью, окисью углерода, двуокисью азота, свинцом, в 8—12 раз превышающие максимальные разовые предельно допустимые концентрации) способствуют формированию атипичных форм вирусного гепатита (21,4 против 12,3% у лиц, проживающих в чистой зоне), затяжному течению болезни, значительному снижению количества и функциональной активности Т-лимфоцитов [33].
Обратное развитие цирроза печени. Известно, что фиброз печени обратим. В то же время традиционно принято считать, что ЦП — конечная стадия фиброза и исход поражений печени различной этиологии, за которой процесс становится необратимым и неизбежно, через тот или иной (иногда неопределенно долгий) промежуток времени заканчивается декомпенсацией с разви-
тием печеночно-клеточной недостаточности и смертью больного.
Однако в научной литературе накапливается все больше и больше сообщений о том, что ЦП может претерпевать обратное развитие. Данная возможность в первую очередь связывается с устранением действия повреждающего фактора (т. е. причины заболевания). В работе А. АЬегде! е1 а1. [78] у больных ИСУ-ЦП, подвергавшихся различным схемам терапии интреферонотерапии, в том числе комбинированной (с включением рибавири-на), регресс ЦП до выраженного фиброза был отмечен у 6 из 18 (33%) пациентов с вирусологической ремиссией и у 4 из 43 (9%) нереспондентов. Т. Роупа^ е1 а!. [79] приводят данные о регрессе ЦП у 75 (49%) из 153 больных ХГС, получавших различные режимы терапии, включая рекомбинантный интерферон, ПЭГ-интерферон и комбинацию интерферона с рибавирином и подвергавшихся биопсии печени до начала и по окончании лечения. S. Маээагга! е1 а!. [80] наблюдали спонтанную регрессию ЦП у больного с ХГВ в течение 8-ми летнего динамического наблюдения. Иранские авторы констатировали обратное развитие НВУ-ЦП, подтвержденное гистологически в повторных биопсиях у 3 больных, получавших терапию интерфероном и ламивудином, которое сопровождалось биохимической и вирусологической ремиссией [81 ]. Р. Farci е1 а!. [82] приводят данные об отсутствии признаков фиброза печени во второй биопсии у 4 больных ХГВ + D и формирующимся ЦП, подвергавшихся терапии высокими дозами интерферона (9 млн МЕ/сутки в течение 48 недель).
Заключение
Таким образом, приведенные данные литературы, показывают, что, несмотря на достаточно большое количество исследований, касающихся проблемы ЦП при вирусных гепатитах, окончательной ясности в вопросе о факторах, способствующих фиброгенезу и развитию ЦП, нет. Имеющиеся данные в достаточной степени противоречивы. Тем не менее, из представленного материала представляется возможным выделить следующие, с наибольшей частотой встречающиеся в работах разных авторов, факторы, влияющие на ход фиброгенеза: этиология вирусного гепатита, микст инфекция различных гепатотропных вирусов и ВИЧ, генетическая предрасположенность и особенности макроорганизма, длительность течения инфекции, активность патологического процесса и воздействие гепатотоксических агентов (в первую очередь — этанола). В литературе проблеме ЦП у детей посвящены лишь единичные работы. Ранее нами было показано, что в детском возрасте формирование ЦП в исходе вирусных гепатитов независимо от этиологии заболевания происходит в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, ассоциируется с повышенной активностью патологического процесса и не зависит от возраста и способа инфицирования, наличия и характера предшествующих и сопутствующих заболеваний, генотипа возбудителя (при НСУ-инфекции) и длительности течения инфекции [83]. Совокупность приведенных данных дает основание полагать, что процесс циррозирования при хронических ви-
русных гепатитах реализуется в зависимости от особенностей макроорганизма в конкретных условиях окружающей среды.
Литература:
1. Risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in subjects with hepatitis В and delta virus infection: a study from Kure, Japan / I. Tamura et al. // J. Gastroenterol. HepatoL — 1 993. — V. 8. — P. 433 —436.
2. Бугаева Т. Т. Характеристика вариантов течения HDV-инфекции в Республике Якутия / Т. Т. Бугаева, О. С. Кобякова // В сб. тезисов докладов Росс. НПК с международным участием «Вирусный гепатит В — диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg)». — Moc^a, 2004. — С. 17—19.
3. Естественное течение гепатита С у детей / А. А. Ключарева и др. // В сб. тезисов докладов VI Всероссийской НПК «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». — Москва, 2005 — С. 142 —144.
4. Buch N. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis / N. Buch, S. N. Thung, F. Schaffner // Hepatology. — 1992. — V. 15. — P. 572—577.
5. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis В / J. H. Kao et al. // Gastroenterology. — 2000. — V. 118. — P. 554—559.
6. Influence of hepatitis В virus genotypes on the progression of chronic type В liver disease / H. Sumi et al. // Hepatoiogy. — 2003. — V. 37. — P. 19—26.
7. Role of hepatitis В virus genotypes in chronic hepatitis В exacerbation / M. F. Yuen et al. // Clin. Infect. Dis. — 2003. — V. 37. — P. 593 —597.
8. The precore mutation is associated with severity of liver damage in Brazilian patients with chronic hepatitis B / R. E. Rezende et al. // J. Clin. Virol. — 2005. — V. 32. — P. 53 —59.
9. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis С virus infection: a cross sectional and longitudinal study / M. Wright et al. // Gut. — 2003. — V. 52. — P. 574—579.
10. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C / C. Hezode et al. // Hepatology. — 2005. — V. 42. — P. 63—71.
11. Grading and staging chronic hepatitis С and its relation to genotypes and epidemiological factors in Brazilian blood donors / G. F. Silva, N. F. Nishimura, K. I. Coelho, E. C.Soares // Braz. J. Infect. Dis. — 2005. — V. 9. — P. 142— 149.
12. Fibrosis in chronic hepatitis С acquired in infancy: is it only a matter of time? / M. Guido et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — V. 98. — P. 660—663.
13. Genotypes and viremia of hepatitis В and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients / C. W. Su et al. // Gastroenterology. — 2006. — V. 130. — P. 1625—1635.
14. Detection of intrahepatic hepatitis В virus DNA and correlation with hepatic necroinflammation and fibrosis / D. K. Wong et al. // J. Clin. Microbiol. — 2004. — V. 42. — P. 3920—3924.
15. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases / C. Colletta et al. // Hepatology. — 2005. — V. 42. — P. 838—845.
16. Predicting progressive hepatic fibrosis stage on subsequent liver biopsy in chronic hepatitis С virus infection / J. D. Collier et al. // J. Viral. Hepat. — 2005. — V. 12. — P. 74—80.
17. Is there a correlation between degree of viremia and liver histology in chronic hepatitis C? / N. Saleem et al. // J. Pak. Med. Assoc. — 2004. — V. 54. — P. 476—479.
18. Liver histology in patients with HBsAg negative anti-HBc and anti-HCV positive chronic hepatitis / E. Sagnelli et al. // J. Med. Virol. — 2005. — V. 75. — P. 222—226.
19. The influence of occult infection wilh hepatitis В virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis С patients / C. Silva et al. // Braz. J. Infect. Dis. — 2004. — V. 8. — P. 431 —439.
20. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. — М.: Новая волна, 2003. — 432 с.
21. Advanced liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients on antiret-roviral therapy / D. Fuster et al. // AIDS. Res. Hum. Retroviruses. — 2004. — V. 20. — P. 1293 — 1297.
22. Grabczewska E. Obraz morfologiczny watroby w przebiegu prze-wleklego zapalenia watroby typu С u pacjentow zakazonych HIV nieleczonych antyretrowirusowo / E. Grabczewska, M. Pawlowska // Przegl. Epidemiol. — 2005. — V. 59. — P. 423 —430.
23. The progression of hepatic fibrosis in chronic hepatitis С / P. Joya-Vazquez et al. // Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — V. 23. — P. 1 —6.
24. Rerksuppaphol S. Long-term outcome of vertically acquired and posttransfusion hepatitis С infection in children / S. Rerksuppaphol, W. Hardikar, G.J. Dore // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — V. 19. — P. 1357—1362.
25. Estrogen reduces CCL4-induced liver fibrosis in rats / J. W. Xui еt al. // World J. Gastroenterol. — 2002. — V. 8. — P. 883—887.
26. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit ofestrogen exposure / V. Di Martino et al. //Hepatology. — 2004. — V. 40. — P. 1426—1433.
27. Gender and liver fibrosis in chronic hepatitis: the role of iron status / C. Rigamonti et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — V. 21. — P. 1445—1451.
28. Factors associated with severity of hepatic fibrosis in people with chronic hepatitis С infection / M. Danta et al. // Med. J. Aust. — 2002. — V. 177. — P. 240—245.
29. Волынец Г. В. Значение генетических факторов и НВ-вирусной персистенции у родителей в формировании хронического гепатита и цирроза печени у детей: Автореф. дисс. ... к. м. н. — М., 1987.
30. Racial differences in liver inflammation and fibrosis related to chronic hepatitis C / K. Crosse et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. —
2004. — V. 2. — P. 463 —468.
31. Ethnic differences in the presentation of chronic hepatitis C / R. Lepe, J. E. Layden-Tilmer, T.J. Layden, S. Cotler / Viral. Hepat. — 2006. — V. 13. — P. 116—120.
32. Chronic hepatitis B: recommendations for therapy based on the natural history of disease in Australian patients / S. J. Bell et al. // J. Clin. Virol. — 2005. — V. 32. — P. 122 — 1 27.
33. Бондаренко А. Л. Прогнозирование хронического вирусного гепатита // РМЖ. — 1998. — № 1. — С. 15—17.
34. Волчкова Е. В. Значение системы гистосовместимости у больных гепатитом B / Е. В. Волчкова, С. А. Потекаева // Лечащий врач. — 2004. — № 4. — С. 46—48.
35. Левитан Б. Н., Дедов А. В. Дельта-гепатит. — Астрахань: АГМА, 2001. — 104 с.
36. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis C virus infection / L. Alric et al. // Gastroenterology. — 1997. — V. 113. — P. 1675—1681.
37. MHC class II genes influence the susceptibility to chronic active hepatitis C / T. Hoehler et al. // J.Hepatol. — 1997. — V. 27. — P. 259—264.
38. Human leukocyte antigen class II a leles may contribute to the severity of hepatitis C virus-related liver disease / S. Hue et al. // J. Infect. Dis. — 2002. — V. 186. — P. 106—109.
39. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C / E . E. Powell et al. // Hepatology. — 2000. — V. 3 1. — P. 828—833.
40. Attenuated hepatic inflammation and fibrosis in angtotensin type la receptor deficient mice / L.Yang et а!. // J. Hepatol. — 2005. — V. 43. — P. 317—323.
41. Sookoian S. Effects of six months losartan administration on liver fi-brosis in chronic hepatitis С patients: a pilot study / S. Sookoian, M.A.Fernandez, G. Castano // World. J.Gastroenterol. —
2005. — V. 11. — P. 7560—7563.
42. Effect of polymorphism of transforming growth factor betal gene on HBV-induced liver cirrhosis / Z.X.Yang et al. // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. — 2005. — V. 85. — P. 1021 —1026.
43. Molecular analysis of A1 AT (S and Z) and HFE (C282Y and H63D) gene mutations in Egyptian cases with HCV liver cirrhosis /
A. Settin, M. El-Bendary, R. Abo-Al-Kassem, R. El-Baz //J. Gastrointestin. Liver. Dis. — 2006. — V. 15. — P. 1 3 1 — 135.
44. Scott В. В. Does alpha 1-antitrypsin phenotype PiMZ increase the risk of fibrosis in liver disease due to hepatitis С virus infection? /
B.B.Scott, W. Egner // Eur. J.Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — V. 18. — P. 521 —523.
45. Polymorphisms of glutathione S-transferase M1, T1, and P1 in patients with HBV-related liver cirrhosis, chronic hepatitis, and normal carriers / S. Mohammadzadeh-Ghobadloo et al. // Clin. Bio-chem. — 2006. — V. 39. — P. 46—49.
46. Association of functional gene polymorphisms of matrix metal lopro-teinase (MMP)-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease / K. Okamoto, K. Mimura, Y. Murawaki, I.Yuasa // J.Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — V. 20. — P. 1102 —1108.
47. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis С / A. Geier et al. // Liver Int. — 2004. — V. 24. — P. 285—294.
48. Synergic effect of chronic hepatitis С infection and beta thalassemia major with marked hepatic iron overload on liver fibrosis: a retrospective cross-sectional study / F. A. Ardalan, M.R. Osquei, M. N. Toosi, G. Irvanloo // BMC-Gastroenterol. — 2004. — V. 4. — P. 17.
49. Relationship between serum ferritin, hepatic iron staining, diabetes mellitus and fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / R. F. D'Souza et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — V. 21. — P. 519—524.
50. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation / A. D. Clouston et al. // J.Hepatol. — 2001. — V. 34. — P. 314—320.
51.RatziuV. Fat, diabetes, and liver injury in chronic hepatitis С / V. Ratziu, J. B. Trabut, T. Poynard // Curr. Gastroenterol. Rep —
2004. — V. 6. — P. 22 —29.
52. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic diseases / A. Lonardo et al. // Gastroenterology. — 2004. — V. 126. — P. 586—597.
53. Investigation of possible clinical and laboratory predictors of liver fibrosis in hemodialysis patients infected with hepatitis C virus / S. Boyacioglu et al. // Transplant. Proc. — 2004. — V. 36. — P. 50—52.
54. Gospodarka weglowodanowa u dzieci z przewleklym zapaleniem watroby typu C / M. Wisniewska-Ligier, T. Wozniakowska-Geicka, J. Kups, D. Sulat-Syncerek // Przegl. Lek. — 2004. — V. 61. — P. 1342—1345.
55. D'Souza R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy / R. D'Souza, C. A. Sabin, G. R. Foster // Am. J. Gastroenterol. —
2005. — V. 100. — P. 1509—1515.
56. Чуелов С. Б. Цирроз печени при вирусных гепатитах / С. Б. Чуелов, М. О. Гаспарян// Детские инфекции. — 2002. — №1. —
C. 48—51.
57. Effect of host-related factors on the intensity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / L. B. Costa et al. // Braz. J. Infect. Dis. — 2002. — V. 6. — P. 219—224.
58. Clinical outcomes after tiansfusion-associated hepatitis C / M.J. Tong, N. S. El-Farra, A. R. Reikes, R. L. Co // N. Engl. J. Med. — 1995. — V. 332. — P. 1463—1466.
59. Long-term evolution of tibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphomeiric analysis of repeated biopsis / M. Kage et al. // Hepatology. — 1997. — V. 25. — P. 1028— 1031.
60. Predicting progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection / A. J. Freeman, M.G. Law, J.M. Kaldor, G.J. Dore // J. Viral. Hepat. — 2003. — V. 10. — P. 285—293.
61. Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis C types in western European patients / P. Simmonds et al. // J. Hepatol. — 1996. — V. 24. — P. 517—524.
62. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard et al. // J. Hepatol. — 2001. — V. 34. — P. 730—739.
63. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study / S.Ryder et al. // Gut. — 2004. — V. 53. — P. 451 —455.
64. Progression of liver fibrosis in blood donors infected with hepatitis C virus / G. F. Silva, K. I. Coelho, N. F. Nishimura, E. C. Soares // Rom. J. Gastroenterol. — 2004. — V. 13. — P. 291 —297.
65. Yi Q. Improving the accuracy of long-term prognostic estimates in hepatitis C virus infection / Q. Yi, P. P. Wang, M. Krahn // J. Viral. Hepat. — 2004. — V. 11. — P. .166—174.
66. Блохина Н. П. Хронический гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. ... д. м. н. — М., 1989.
67. The natural course of hepatitis C virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection / S.Barrett et al. // Gut. — 2001. — V. 49. — P. 423—430.
68. Seeff L. B. Natural history of chronic hepatitis C / Hepatology. — 2002. — V. 36. — P. 35—46.
69. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression / V. Ortiz et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — V. 97. — P. 2408—2414.
70. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C / H. Fontaine et al. // Hum. Palhol. — 2001. — V. 32. — P. 904—909.
71. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? / S. Herve et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — V. 13. — P. 495—500.
72. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine transaininase activity / P. Mathurin et al. // Hepatology. — 1998. — V. 27. — P. 868—872.
73. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis С and persistently normal ALT / I. Kyrlagkitsis et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — V. 98. — P. 1588 —1593.
74. Puoti С. HCV carriers with persistently normal ALT levels: not too much healthy, not true patients // Rom. J. Gastroenterol. — 2004. — V. 13. — P. 329—332.
75. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C / J. P. Zarski et al. // J.Hepatol. — 2003. — V. 38. — P. 307— 314.
76. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse / D.R.Harris, R. Gonin, H.J. Alter, E.C.Wright // Ann. Intern. Med. — 2001. — V. 134. — P. 120—124.
77. Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis С / C. Hezode et al. // Gut. — 2003. — V. 52. — P. 1 26—129.
78. Histological response in patients treated by interferon plus ribavirin for hepatitis С virus-related severe fibrosis / A. Abergel et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — V. 1 6. — P. 1219— 1227.
79. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard et al. // Gastroenterology. — 2002. — V. 122. — P. 1303 — 1313.
80. Massarrat S. Clinical, biochemical and imaging-verified regression of hepatitis B-induced cirrhosis / S. Massarrat, V. Tallahazad, N. Kamalian // Liver. Int. — 2004. — V. 24. — P. 105—109.
81. Reversibility of cirrhosis in chronic hepatitis В / R. Malekzadeh etal. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — V. 2. — P. 344—347.
82. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis / P. Farci el al. // Gastroenterology. — 2004. — V. 126. — P. 1 740—1749.
83. Дифференциально-диагностические признаки и особенности течения цирроза печени при вирусных гепатитах у детей / С. Б. Чуелов и др. // Детские инфекции. — 2006. — № 1. — С. 21 —23.
