CC BY
51
Цирроз печени при атрезии наружных
желчевы1воля+их путей
С. Б. Чуелов, А. В. Смирнов, Ю. Н. Иванова, В. П. Нажимов,
А. Э. Степанов, К. Г. Васильев, К. Ю. Ашманов, Ю. В. Аверьянова, Н. В. Фокин
российский государственный медицинский университет,
Российская детская клиническая больница, Москва
В работе представлен анализ клинических и диагностических признаков при атрезии наружных желчевыводящих путей (АЖВП) и циррозе печени (ЦП) у детей. Раннее формирование ЦП, наличие лабораторно-гистологических признаков воспаления ткани печени и выявление в подавляющем большинстве случаев маркеров текущей цитомегаловирусной инфекции, позволяет предположить, что причиной формирования ЦП при АЖВП может быть внутриутробное поражение желчевыводящих путей и паренхимы печени цитомегаловирусом.
Ключевые слова: атрезия желчевыводящих путей, цирроз печени, дети, цитомегаловирус
Атрезия наружных желчевыводящих путей (АЖВП) является относительно редким (частота — 1 случай на 16 728 рождений), но тяжелым заболеванием грудного возраста, сопровождающимся формированием цирроза печени (ЦП) [1]. Эта патология традиционно считается «хирургической», что подразумевает нео6ходимость неотложного хирургического вмешательства. Однако в последние годы появляются данные, указывающие на роль инфекционных агентов в генезе указанного состояния [2, 3]. Вместе с тем, на сегодняшний день в доступной литературе материалы по этой проблеме представлены недостаточно.
Целью настоящего исследования 6ыло изучение клинико-лабораторных проявлений, течения, возможной роли вирусных агентов в развитии АЖВП с ЦП и эффективности противовирусной терапии при АЖВП с ЦП у детей.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением в Российской детской клинической больнице (РДКБ) находился 31 ребенок, у которого была диагностирована АЖВП; девочек было 18, мальчиков — 13.
Обследование больных включало клиническое наблюдение, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов (В, С, G, TTV), вируса простого герпеса 1 и 2 типа (HSV), вируса Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса герпеса VI типа (HHV VI типа), энтеровирусов методами иммуноферментного анализа и полимераз-ной цепной реакции, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, ультразвуковую доп-плерографию (УЗДГ) сосудов печени и портальной системы, фиброэзофагогастродуоденоскопию (фЭГДС), морфологическое исследование образцов ткани печени, полученных путем пункционной (ПБП) или интра-операционной биопсии.
Результаты и их обсуждение
Первые клинические симптомы АЖВП у всех наблюдавшихся больных появились в первые три месяца жизни, в том числе в первый день жизни — у 14, в сроки от 2 до 10 дней — у 10, от 11 до 30 дней — у 3, от 1 до 2 месяцев — у 4, в 2,5 месяца — у 1 ребенка.
Основным клиническим симптомом, который наблюдался у всех детей, была иктеричность кожных покровов и видимых слизистых. У всех больных отмеча-
лось потемнение мочи, обесцвечивание стула и те или иные симптомы, которые можно было трактовать как проявление астено-вегетативного синдрома (симптомы интоксикации): вялость, раздражительность, сниженный аппетит, частые срыгивания, плохая прибавка массы тела и т. п. Острое начало заболевания с повышения температуры тела не было характерно. Обращало на себя внимание то, что в динамике заболевания желтуха не исчезала, а сохранялась и нарастала до момента оперативного создания путей оттока желчи. Следует особо подчеркнуть, что ряд наших пациентов наблюдался в связи с появлением указанной симптоматики по месту жительства с диагнозами «физиологическая желтуха», «затянувшаяся желтуха новорожденных» и т. п., при этом углубленное обследование не проводилось, и эти дети в конечном счете поступали в РДКБ в поздние сроки в тяжелом состоянии.
Диагноз ЦП был поставлен в возрасте 1 месяца — у 5, в 2 месяца — у 14, в 3 месяца — у 8, в 4 месяца — у 2, в 5 месяцев — у 1, в 11 месяцев — у 1 ребенка (в среднем — в 3 месяца жизни). Из клинических симптомов у всех больных обращали на себя внимание: иктеричность кожных покровов и видимых слизистых, потемнение мочи и обесцвеченный стул, симптомы интоксикации (астено-вегетативный синдром), увеличение размеров печени (у 30 детей); реже отмечалось увеличение размеров селезенки (у 12 больных) и расширение венозной сети на животе (у 4).
Таким образом, наиболее характерными клиническими симптомами при АЖВП и ЦП были появление у детей с первых дней и до 2,5 месяцев жизни иктерич-ности кожных покровов и видимых слизистых, потемнение мочи, ахолия стула при наличии симптомов интоксикации разной степени выраженности и увеличенных размеров печени.
При биохимическом исследовании крови определялось повышение уровня общего билирубина (до 168,2 + + 22 мкмоль/л), преимущественно за счет конъюги-рованной фракции (до 107,7 + 16,2 мкмоль/л) и щелочной фосфатазы (до 1354,3 + 204,8 ед/л). Активность патологического процесса по показателям сывороточных трансаминаз была низкой у 14, умеренной — у 14, выраженной — у 3 больных, соотношение АсАТ/АлАТ превышало 1. Показатели у-глобулинов, ПТИ, СОЭ соответствовали норме. Таким образом, биохимические показатели свидетельствовали о наличии синдрома цитолиза — маркера воспалительного процесса в печени, и синдрома холестаза.
■ с. б. Чуелов и ар. Цирроз печени при атрезии наружных желчевывоаяших путей
Таблица 1. УЗИ органов брюшной полости больных с АЖВП, ЦП
При поступлении в РДКБ, как было отмечено ранее, проводилось определение маркеров вирусных гепатитов, вирусов семейства НегреэуМае и энтерови-русов у 27 из 31 ребенка с АЖВП, ЦП. Обследование показало, что у 25 из 27 больных выявлялись маркеры текущей СМУ-инфекции (ДНК СМУ в сыворотке крови, слюне и моче, апН-СМУ 1дС в сыворотке крови в высоком титре и у 6 детей — положительные апН-СМУ 1дМ в сыворотке крови), из них у 1 в сочетании с НБУ-ин-фекцией, у 1 — с ННУ У1 типа-инфекцией.
Результаты УЗИ органов брюшной полости у наблюдавшихся детей представлены в таблице 1.
Как видно из представленных данных, диагностически значимым признаком АЖВП является щелевидный просвет или отсутствие просвета желчного пузыря, гипоплазия или отсутствие желчного пузыря. Наряду с этим у детей с АЖВП регистрируется повышение эхо-генности (умеренная или выраженная) и неоднородность паренхимы печени, а также спленомегалия.
При фЭГДС характерным для пациентов с АЖВП было отсутствие желчи в просвете двенадцатиперстной кишки.
Как правило, диагноз ЦП окончательно подтверждался в ходе оперативного вмешательства при визуальном осмотре (плотная, бугристая печень) и последующем проведении морфологического исследования ткани печени, полученного путем краевой биопсии (табл. 2).
Таким образом, наиболее характерными морфологическим признаками, отмечавшимися в ткани печени при атрезии наружных ЖВП, были: разрастание соединительной ткани с образованием соединительно-тканных септ, а также формирование ложных долек, внутрипротоковые и/или внутриклеточные холес-тазы, пролиферация желчных протоков, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация, дистрофия и некрозы гепатоцитов. Указанные изменения соответствуют
сформировавшемуся ЦП при наличии признаков воспаления и внепеченочного холестаза.
Оперативное вмешательство (операция портоею-ностомии по Касаи) осуществлялось у 29 больных (у 2 пациентов ситуация расценивалась как неоперабельная). В динамике наблюдения, несмотря на проведенную операцию и противовирусную терапию, у 5 больных произошла декомпенсация ЦП с возникновением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии с расширением венозной сети на животе и асцитом. У 16 пациентов динамическое наблюдение либо находится в начальной стадии, либо не проводилось (дети не прибыли на контрольное исследование). Среди остальных 8 пациентов у 2 противовирусная терапия не проводилась, к моменту последнего наблюдения им исполнилось соответственно 2 года 4 месяца и 5 лет. Другим 6 пациентам проводилась противовирусная терапия препаратом рекомби-нантного интерферона в свечах «Вифероном». Наши предварительные исследования показали, что спустя 3—6 месяцев у 5 пациентов с цитомегаловирусной инфекцией была отмечена элиминация ДНК СМУ из сыворотки крови (у 1 ребенка исследование не проводилось) и снижение уровня гипертрансаминаземии (АлАТ со 151 ± 98,1 до 82,6 ± 49,2 ед/л и АсАТ со 205,2 ± 106,3 до 124,7 ± 100,1 ед/л). Приводим клинический пример.
Мальчик Д. Ребенок от первой беременности, протекавшей с токсикозом первой половины (гипотония, анемия), ОРЗ в 30 недель, угрозой прерывания беременности в 35—36 недель, первых срочных родов в 38 недель с массой тела 3500 г и ростом 53 см. Со вторых суток жизни отмечено появление иктеричности кожных покровов и видимых слизистых, потемнение мочи и обесцвеченный стул при нормальной температуре тела. Ребенок с диагнозом «физиологическая желтуха» был выписан из родильного дома на шестые сутки жизни домой. Дома у мальчика сохранялась желтуха, темная моча, светлый стул, были отмечены такие симптомы, как плохая прибавка массы тела, частые срыгивания, некоторая вялость, сменяющаяся повышенной раздражительностью и беспокойством. Уровень желтухи отчетливо нарастал с 3—4 недели жизни ребенка. Несмотря на это, мальчик не обследовался и наблюдался участковым педиатром с диагнозом «затянувшаяся желтуха новорожденных». Только в возрасте 2 месяцев ребенок был госпитализирован в стационар по месту жительства. При поступлении сохранялись вышеприведенные клинические симптомы, печень пальпировалась на 7 см, селезенка — на 2 см ниже края реберной дуги. В сыворотке крови уровень общего билирубина составил 177 мкмоль/л, конъюгированного — 100 мкмоль/л, АлАТ — 4,5 мкмоль/л.ч (Ы до 0,7), АсАТ — 2,1 мкмоль/л.ч (Ы до 0,5), гамма-глобулинов — 10%, ПТИ — 100%. При УЗИ: печень повышенной эхоген-ности, желчный пузырь уменьшен в размерах, селезенка увеличена. Проводилась инфузионная терапия. С диагнозом «фетальный гепатит, аномалия развития желчного пузыря» мальчик был направлен в РДКБ.
При поступлении в возрасте 2,5 месяцев состояние ребенка тяжелое, отмечается слабость, вялость, плохой аппетит, срыгивания, кожные покровы и види-
Признак Количество больных (п = 31)
Выраженное уплотнение паренхимы печени 7
Умеренное уплотнение паренхимы печени 24
Неоднородность печени 10
Обеднение сосудистого рисунка по периферии печени 2
Щелевидный просвет или отсутствие просвета, гипоплазия или отсутствие желчного пузыря 31
Расширение воротной и селезеночной вен 1
Увеличение селезенки 20
Асцит 4
■ с. б. чуелов и ар. йирроз печени при атрезии наружных желчевывоаяших путей
мые слизистые умеренной иктеричности, живот увеличен в размерах, печень пальпируется на 7 см, селезенка — на 1 см ниже края реберной дуги, моча темная, стул ахоличный. В сыворотке крови уровень общего билирубина составил 116,3 мкмоль/л, коньюги-рованного — 68,6 мкмоль/л, АлАТ — 270 ед/л, АсАТ — 295 ед/л, Щф — 2500 ед/л (N до 750 ед/л), ПТИ — 99%, уровень сывороточного альбумина снижен до 22 г/л. Были получены положительные результаты исследования крови, слюны и мочи на ДНК CMV; anti-CMV IgG в сыворотке крови обнаружены, anti-CMV IgM — отрицательные; выявлены также anti-HSV (суммарные) при отрицательном результате исследования на ДНК HSV и anti-HSV IgM (что было расценено как циркуляция материнских антител); маркеры вирусных гепатитов, EBV, HHV VI типа отрицательные. УЗ-исследование органов брюшной полости: эхогенностъ печени умеренно повышена, желчный пузырь уменьшен в размерах, пустой, селезенка увеличена. При фэгдс большой дуоденальный сосок не визуализируется, желчь в просвете двенадцатиперстной кишки не определяется. В возрасте 3 месяцев ребенку была выполнена операция порто-еюностомии по Касаи. При ревизии органов брюшной полости печень увеличена в размерах, зеленого цвета, бугристая, плотная; желчный пузырь пустой, наружные желчевыводящие протоки представлены фиброзными тяжами. При гистологическом изучении ткани печени, полученной путем краевой биопсии, обнаружено разрастание соединительной ткани с образованием септ, формирование ложных долек, дистрофия гепатоцитов, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация, пролиферация желчных протоков и хо-лестазы. с учетом вышеприведенных данных мальчику был поставлен диагноз: цитомегаловирусная инфекция, атрезия наружных желчевыводящих путей, цирроз печени. В терапию включен препарат реком-бинантного интерферона виферон в возрастной дозировке по схеме (первые 10 дней ежедневно, далее 3 раза в неделю).
При контрольной госпитализации в возрасте 11 месяцев мальчик активен, аппетит хороший. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, печень и селезенка пальпируются на 5 см и 4 см ниже края реберной дуги соответственно, стул нормальной окраски, моча насыщенно-желтая. В сыворотке крови уровень общего билирубина составил 36,7 мкмоль/л, конъюгированного — 18,3 мкмоль/л, АлАТ — 126 ед/л, АсАТ — 133 ед/л, щф — 2000 ед/л, ДНК CMV в крови отсутствует, в слюне и моче — положительная. При УЗИ: ткань печени умеренно повышенной эхоген-ности, неоднородная, селезенка увеличена, желчный пузырь удален.
Таким образом, у мальчика с АЖВП формирование ЦП произошло в достаточно короткий срок к 3 месяцам жизни. Диагноз АЖВП и ЦП был поставлен на основании характерной клинической картины, выявления синдрома холестаза и цитолиза в биохимическом анализе крови, УЗ-исследования органов брюшной полости, фЭГДС и визуального осмотра наружных желчевыводящих путей и печени в ходе оперативного вмешательства, а также с уче-
Таблица 2. Морфологические показатели при АЖВП, ЦП у детей
Признак Количество больных (п = 30)
Разрастание соединительной ткани с образованием септ 30
Ложные дольки 28
Дистрофия гепатоцитов 24
Некрозы гепатоцитов 12
Инфильтрация лимфо-гис-тиоцитарными элементами 25
Двуядерные гепатоциты и гепатоциты с гипертрофированными ядрами 6
Пролиферация желчных протоков 28
Внутриклеточные и внутрипротоко-вые холестазы 29
том гистологического исследования ткани печени. У ребенка была диагностирована текущая СМУ-ин-фекция и после проведения оперативного лечения и терапии вифероном достигнута положительная динамика в виде исчезновения иктеричности и симптомов интоксикации, снижения уровня гипертранса-миназемии и элиминации ДНК СМУ из сыворотки крови.
Заключение
Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют о раннем формировании ЦП у больных с атрезией внепеченочных желчевыводящих путей. Это при наличии лабораторно-гистологических признаков воспаления и выявлении маркеров текущей СМУ-ин-фекции позволяет сделать предположение о том, что причиной развития ЦП может быть внутриутробное поражение желчевыводящих путей (нарушение развития билиарного дерева) и печеночной паренхимы вследствие воздействия инфекционного агента — цитомегаловируса. Возможная этиологическая роль СМУ, в ряде случаев, вероятно, в ассоциации с другими вирусами, позволяет рекомендовать включение в протокол лечения данных больных противовирусной терапии. В нашем, находящемся на начальном этапе исследовании, было отмечено исчезновение под влиянием виферона ДНК СМУ из сыворотки и отчетливое снижение биохимической активности процесса у больных с АЖВП и ЦП при цитомегаловирусной инфекции.
Литература:
1. Тератология человека / Под редакцией Г. И. Лазюка. — М.: Медицина, 1991. — 480 с.
2. Акопян В. Г. Хирургическая гепатология детского возраста. — М.: Медицина, 1982. — 384 с.
3. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 864 с.
