Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

4. Симпозиум «Врожденная дисплазия соединительной ткани»: тезисы / В. М. Яковлев и др. — Омск., 1990. — С. 3—7.

5. Bergman L., Loxley R. // Analyst (Lond.). — 1964. — V. 94. — P. 575—584.

6. Тетянец С. С. Метод определения свободного оксипролина в сыворотке крови // Лаб. дело. — 1985. — № 1. — С. 61—62.

7. Милковска-Димитрова Т. Врожденная соединительнотканная малостойкость у децата. — София: Медицина и физкультура, 1987.

Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей

С. Б. Чуелов, М. О. Гаспарян, А. В. Смирнов, А. Л. Россина, Ю. Н. Иванова, И. Б. Брюсова, В. П. Нажимов, Г. И. Волкова, А. В. Дроздов, Л. М.Карпина, С. Ю. Семыкин, А. Э. Степанов, М. Н. Сухов

российский государственный медицинский университет,

Российская детская клиническая больница, москва

В работе представлен анализ клинико-лабораторных признаков и дифференциально-диагностических критериев при циррозах печени (ЦП), не связанных с вирусными гепатитами, у 135 детей. Высказывается предположение, что причиной развития ЦП при таком заболевании, как атрезия наружных желчевыводящих путей, может быть внутриутробное поражение желчевыводящих путей и печеночной паренхимы цитомегаловирусом. Показано, что активность патологического процесса при поражениях печени, не относящихся к группе вирусных гепатитов, может рассматриваться как фактор, способствующий прогрессии поражения печени в цирроз. Ключевые слова: цирроз печени, дети

Циррозы печени (ЦП) у детей являются достаточно редкой, но тяжело протекающей патологией. Долгое время главной причиной возникновения ЦП считались гепатотропные вирусы. В настоящее время показано, что этиологическими факторами формирования ЦП у детей являются не только инфекционные агенты [1—4], но и целая группа соматических и хирургических заболеваний, таких как поражение желчевыводящих путей, наследственные болезни обмена веществ, аутоиммунные заболевания печени; сосудистые поражения печени и т. п. [4—6]. Вместе с тем, многие вопросы, касающиеся причин возникновения и особенностей течения ЦП у детей в зависимости от этиологии заболевания, в литературе представлены недостаточно.

Целью настоящего исследования было изучение причин и факторов, способствующих формированию цирроза печени, клинико-лабораторных, дифференциально-диагностических признаков и течения ЦП у детей в зависимости от этиологии.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением на кафедре детских инфекций РГМУ с 1980 по настоящее время находилось 194 ребенка с ЦП. Среди них было 59 детей с хроническим вирусным гепатитом и ЦП и 135, т. е. в 2 раза больше, больных, причиной формирования цирроза у которых не являлись вирусные гепатиты. Среди них оказалось возможным выделить пять достаточно больших и относительно однородных групп пациентов с ЦП: с атрезией наружных желчевыводящих путей, ЦП (АЖВП-ЦП) (п = 31), с аутоиммунным гепатитом, ЦП (АИГ-ЦП) (п = 25), с муковисцидозом, ЦП (МВ-ЦП) (п = 16), с болезнью Вильсона, ЦП (БВ-ЦП)

(п = 15), с фиброхолангиокистозом, ЦП (фХК-ЦП) (п = 14). У оставшихся 25 больных причины развития ЦП были достаточно разнородны и были связаны с воздействием инфекционных агентов (цитомегаловирусом — CMV, вирусом Эпштейна-Барр — EBV, Toxoplasma gondii), поражением желчевыводящих путей, наследственными болезнями обмена веществ, сосудистыми поражениями печени и т. п. У 8 детей причина формирования ЦП установлена не была.

Обследование больных включало клиническое наблюдение, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов (В, С, D, G, TTV), вирусов семейства Herpesviridae, энтеровиру-сов, токсоплазмоза методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции, определение аутоантител (антинуклеарные (ANA), антигладко-мышечные (ASMA), антимитохондриальные антитела (АМА), LKM (антитела к печеночно-почечным микросомам), al-антитрипсина, церулоплазмина и уровня экскреции меди с мочой, проведение потовой пробы, ультразвуковое (УЗ) исследование органов брюшной полости, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов печени и портальной системы, ретроградную хо-ледохо-панкреатографию (РХПГ), ангиографию сосудов брюшной полости и печени, морфологическое исследование образцов ткани печени, полученных путем пункционной (ПБП) или интраоперационной биопсии.

Результаты и их обсуждение

У детей с АЖВП-ЦП первые клинические симптомы заболевания появились в первые три месяца жизни, в том числе в первый день жизни — у 14, в сроки от 2 до 10 дней — у 10, от 11 до 30 дней — у 3, от 1 до 2 месяцев — у 4, в 2,5 месяца — у 1 ре-

бенка. Основным клиническим симптомом, который наблюдался у всех детей, была нарастающая иктерич-ность кожных покровов и видимых слизистых. У всех детей также отмечались потемнение мочи и обесцвеченный стул, а также симптомы интоксикации (вялость, раздражительность, сниженный аппетит, частые срыгивания, плохая прибавка массы тела и т. п.). Диагноз ЦП был поставлен в возрасте 1 месяца — у 5, в 2 месяца — у 14, в 3 месяца — у 8, в 4 месяца — у 2, в 5 месяцев — у 1, в 11 месяцев — у 1 ребенка (в среднем в 2,9 ± 0,6 месяца жизни). У всех детей отмечались иктеричность кожных покровов и видимых слизистых, потемнение мочи и обесцвеченный стул, симптомы интоксикации, у 30 больных — увеличение размеров печени; реже фиксировалось увеличение размеров селезенки (у 12 детей) и расширение венозной сети на животе (у 4). При биохимическом исследовании крови определялось повышение уровня общего билирубина (до 168,2 + 22 мкмоль/л), преимущественно за счет конъюгированной фракции (до 107,7 + + 16,2 мкмоль/л) и щелочной фосфатазы (до 1354,3 + + 204,8 ед/л). Активность патологического процесса, по показателям сывороточных трансаминаз, была низкой — у 14, умеренной — у 14, выраженной — у 3 больных, соотношение АсАТ/АлАТ превышало 1. У 27 из 31 ребенка с АЖВП и ЦП проводилось определение маркеров вирусных гепатитов, вирусов семейства НегрезУ1пс1ае и энтеровирусов. Оказалось, что у 25 из 27 больных выявлялись маркеры текущей СМУ-ин-фекции (ДНК СМУ в сыворотке крови, слюне и моче, ап^-СМУ 1дС в сыворотке крови в высоком титре и у 6 детей — положительные ап11-СМУ 1дМ в сыворотке крови), из них у 1 в сочетании с НБУ-инфекцией, у 1 — с ННУ У1 типа-инфекцией. При УЗИ у всех больных отмечалась гипоплазия, щелевидный просвет или отсутствие просвета желчного пузыря наряду с повышением эхогенности (умеренная или выраженная) и неоднородностью паренхимы печени, а также сплено-мегалия. При фЭГДС у пациентов с АЖВП определялось отсутствие желчи в просвете двенадцатиперстной кишки. Как правило, диагноз ЦП окончательно подтверждался в ходе оперативного вмешательства при визуальном осмотре (плотная, бугристая печень) и последующем проведении биопсии печени. Гистологические признаки соответствовали сформировавшемуся ЦП при наличии признаков воспаления и внепеченоч-ного холестаза. У 2 пациентов ситуация расценивалась как неоперабельная, остальным было проведено оперативное вмешательство (операция портоеюносто-мии по Касаи). Несмотря на проводимое лечение, у 5 из них в динамике заболевания произошла декомпенсация ЦП с возникновением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии с расширением венозной сети на животе и асцитом.

Таким образом, раннее формирование ЦП у больных с атрезией внепеченочных желчевыводящих путей, биохимические и гистологические признаки воспаления ткани печени и выявление маркеров текущей СМУ-ин-фекции позволяют сделать предположение о том, что причиной развития ЦП может быть внутриутробное поражение желчевыводящих путей и печеночной парен-

химы вследствие воздействия инфекционного агента — цитомегаловируса.

У всех наблюдавшихся нами 25 больных с АИГ-ЦП был диагностирован АИГ 1 типа (выявлялись ANA, а также ASMA и АМА). Девочек было 16, мальчиков — 9. Первые клинические проявления заболевания появились в возрасте 1 года 2 месяцев — у 1, от 3 до 5 лет — у 3, от 5 до 7 лет — у 3, от 7 до 10 лет — у 6, старше 10 лет — у 12 детей, т. е. наиболее характерен был дебют заболевания в возрасте старше 7 лет. У большинства пациентов заболевание имело манифестное начало с симптомов интоксикации (у 24) (из них у 11 с повышением температуры тела), иктерич-ности кожи и видимых слизистых (у 21), увеличения размеров печени (у 24) и селезенки (у 14), напоминая клинику типичной формы вирусного гепатита. Диагноз ЦП был поставлен в 1 год 2 месяца у 1, от 3 до 5 лет — у 2, от 5 до 7 лет — у 2, от 7 до 10 лет — у 3, старше 10 лет — у 17 детей. От момента появления первых клинических симптомов до постановки диагноза ЦП проходило в среднем 1,3 ± 1 года. При обследовании пациентов на момент постановки диагноза ЦП симптомы интоксикации были отмечены у 19, иктеричность — у 13, увеличение печени — у 21, увеличение селезенки — у 17, внепеченочные знаки — у 19, венозная сеть на животе — у 5, геморрагический синдром — у 3, асцит — у 3 больных. При биохимическом исследовании крови отмечено повышение уровня общего билирубина до 63,0 ± 17,3 мкмоль/л, преимущественно за счет конъюгированной фракции (34,6 ± 12,5 мкмоль/л), гипоальбуминемия до 32,9 ± ± 2,9 г/л, гипер-у-глобулинемия до 33,0 ± 3,5 г/л, гипопротромбинемия до 75,1 ± 5,7%, гипотромбоци-темия до 140,5 ± 36,0 х 109/л, ускорение СОЭ до 22,7 ± 8,2 мм/ч. Активность патологического процесса по уровню сывороточных трансаминаз была низкой у 5 детей, умеренной — у 8, выраженной — у 12. Следует отметить, что ряд пациентов на момент поступления в нашу клинику и постановки диагноза ЦП уже получал гормональную терапию, назначенную по месту жительства. При УЗИ отмечалась неоднородность, умеренное и выраженное повышение эхогеннос-ти паренхимы печени, утолщение междолевых септ, и спленомегалия. Биопсия печени проводилась 21 ребенку. При гистологическом изучении ткани печени регистрировалось значительное разрастание соединительной ткани с образованием ложных долек, лимфогис-тиоцитарная инфильтрация, дистрофия и некрозы гепатоцитов; плазмоцитарная инфильтрация имела место только у 4 детей. С учетом клинических и лабораторных данных нами были исключены известные на сегодняшний день вирусные гепатиты, текущие инфекции, вызванные вирусами из семейства герпесвиру-сов, болезнь Вильсона, другие болезни обмена и т. п., однако в сыворотке крови выявлялись ANA, ASMA, АМА и повышенный уровень ЦИК, что позволяло диагностировать АИГ. Диагноз подтверждался положительными результатами иммуносупрессивной (преднизо-лон, преднизолон + азатиоприн) терапии.

Таким образом, АИГ-ЦП, чаще поражая девочек, дебютирует преимущественно у детей школьного возраста в пубертатном периоде. Клинические проявле-

ния АИГ могут напоминать манифестную форму вирусного гепатита. Из лабораторных тестов характерны высокая активность процесса, выраженная гипер-у-гло-булинемия, повышение СОЭ и выявление аутоантител. Диагноз ЦП подтверждается данными УЗИ и морфологии ткани печени. Для АИГ характерно формирование ЦП в достаточно ранние сроки от момента выявления первых клинических симптомов заболевания.

У всех 16 детей с МВ-ЦП имела место смешанная форма муковисцидоза с поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Первые клинические симптомы заболевания у большинства наблюдавшихся больных МВ появлялись на первом году жизни и проявлялись легочным (длительный кашель под маской частых ОРВИ, бронхитов) и кишечным (неоформленный жирный стул) синдромами. ЦП был диагностирован у 4 детей в возрасте от 3 до 5 лет, у 1 — в возрасте 5 лет 1 месяца, у 3 в возрасте от ] до 10 лет, у 8 — в возрасте старше 10 лет; в среднем в 8,7 ± 2 года жизни. Клиническими симптомами, регистрировавшимися на момент постановки диагноза ЦП, были астеновегетативный синдром (у 15 больных), увеличение размеров печени (у 15) и селезенки (у 11), внепече-ночные знаки (у 10) при наличии у всех детей легочного и у 3 — кишечного синдрома. Биохимическая активность процесса отсутствовала у 4 детей, была минимальной — у ], низкой — у 4 и умеренной только у одного ребенка с текущей смешанной СМУ/ЕВУ/ННУ У1 типа; соотношение АсАТ/АлАТ превышало единицу. Из других лабораторных показателей обращало на себя внимание повышение уровня у-глобулина (22,1 ± 4%) и снижение уровня ПТИ до 75,9 ± 17,6%. При УЗИ отмечалось выраженное или умеренное повышение эхоген-ности, неоднородность печени с выраженными междолевыми септами и обеднением сосудистого рисунка по периферии печени, а также спленомегалия. Следует отметить такой характерный УЗ-признак, как высокая плотность и неоднородность ткани поджелудочной железы. При УЗДГ у всех больных отмечены признаки портальной гипертензии. При морфологическом исследовании печени (проводилось у 6 пациентов) имело место разрастание соединительной ткани с образованием соединительнотканных септ и ложных долек на фоне дистрофии гепатоцитов; реже встречались лим-фогистиоцитарная инфильтрация, некрозы гепатоцитов и холестазы. Резидентными методами диагностики МВ были проведение потовой пробы и последующее генетическое исследование.

Как видно из приведенных данных, при МВ-ЦП начальные проявления заболевания представлены легочным и кишечным синдромами, возникающими, как правило, у грудных детей. Клинически проявляясь симптомами интоксикации (которые трудно разграничить с таковыми вследствие хронической бронхолегоч-ной инфекции), гепатоспленомегалией, внепеченочны-ми знаками, поражение печени при МВ протекает в основном с невысокой активностью патологического процесса. ЦП диагностируется преимущественно в возрасте старше 10 лет. При УЗИ выявляются очерченные патологические изменения, в том числе признаки ЦП, портальная гипертензия, высокая плотность и неоднородность поджелудочной железы. Данные гисто-

логического исследования ткани печени, подтверждая диагноз ЦП, лишены строгой специфичности. Диагноз МВ подтверждается проведением специфических лабораторных тестов.

У 4 из 15 больных с БВ-ЦП заболевание протекало в смешанной форме с поражением ЦНС. В семье случаи БВ отмечались у 2 детей. Первые клинические симптомы заболевания появлялись у одного ребенка в 3,5 года, у 3 — в возрасте от 7 до 10 лет, у 11 — в возрасте старше 10 лет. У 4 детей заболевание имело манифестное начало с иктеричностью кожи и слизистых, напоминая клинику манифестной формы вирусного гепатита (у 2 больных иктеричность была связана с гемолизом эритроцитов). Характерным для больных БВ были гепатомегалия (у 12) спленомегалия (у 11), реже встречались боли в животе (у 6), геморрагический синдром (у 4), боли в суставах (у 4), асцит (у 1), тремор рук (у 1). Диагноз ЦП был установлен у 1 ребенка в возрасте 9 лет, у остальных в возрасте старше 10 лет (в среднем в 12,91 ± 0,8 лет жизни). Клинически на этот момент отмечались симптомы интоксикации у 8 детей, иктеричность кожи и видимых слизистых — у 6, увеличение размеров печени — у 12, увеличение размеров селезенки — у 11, асцит — у 8, реже регистрировались геморрагический синдром, внепеченочные знаки, боли в животе, боли в суставах. Представляется важным, что такой патогномо-ничный симптом БВ, как кольцо Кайзера-флейшера, выявлялся только у 8 больных, а неврологическая симптоматика в динамике наблюдения отмечалась лишь у 4 пациентов. При лабораторных исследованиях отмечалось повышение уровня билирубина до 64,9 ± 41,8 мкмоль/л (конъюгированного до 29,4 ± 20,1 мкмоль/л), гипо-альбуминемия до 27,5 ± 3,2 г/л, гипер-у-глобулине-мия до 31,74 ± 4,9%, гипопротромбинемия до 55 ± ± 8,7% и гипотромбоцитемия до 93,4 ± 20,7 х 109/л. Биохимическая активность процесса отсутствовала у 1 ребенка, была минимальной у 6, низкой у ], умеренной — у 1; соотношение АсАТ/АлАТ превышало 1. При УЗ-исследовании органов брюшной полости отмечалась неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности печени с толстыми и плотными междолевыми септами, спленомегалия с расширением вен портальной системы и у 8 больных — асцит. Морфологическое исследование ткани печени проводилось у 8 больных, при этом выявлялись: разрастание соединительной ткани с образованием септ, ложные дольки, дистрофия, некрозы гепатоцитов и лимфогистиоцитарная инфильтрация. Маркеры вирусных гепатитов были отрицательными. У ряда пациентов в сыворотке крови выявлялись аутоантитела в низком титре. Окончательным подтверждением диагноза служил низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови, высокий уровень экскреции меди с мочой, значительно возрастающий на фоне приема купренила или Д-пенициламина.

Таким образом, первые клинические проявления БВ в основном регистрируются в возрасте старше 10 лет. Заболевание может протекать под маской манифестной формы вирусного гепатита или аутоиммунного гепатита и характеризуется в основном минимальной и низкой биохимической активностью. Диагноз ЦП уста-

навливается у большинства больных в возрасте старше 10 лет. Нами отмечено особенно неблагоприятное течение и частая декомпенсация ЦП именно при БВ. Лабораторные, ультразвуковые, морфологические данные подтверждают факт наличия, часто де-компенсированного, ЦП. Верификация диагноза может быть осуществлена на основании обнаружения низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови и высокого уровня экскреции меди с мочой. Постановка диагноза в ранние сроки представляется чрезвычайно важной, так как позволяет предотвратить формирование ЦП или добиться компенсации последнего путем назначения специфической терапии [5].

Среди 14 детей с фХК цирроз печени у 5 больных сочетался с поликистозом почек. В семье случаи фХК регистрировались у 5 детей. Первые клинические проявления заболевания были выявлены у 2 детей в возрасте до 1 года, у 1 — в 1,5 года, у 1 — в 2 года, у

4 — в возрасте от 3 до 5 лет, у 3 — в возрасте от

5 до 7 лет, у 2 — в возрасте от 7 до 10 лет, у 1 в возрасте 12 лет и проявлялись гепатоспленомегалией. ЦП был диагностирован у 1 ребенка в 8 месяцев, у 2 — в возрасте от 3 до 5 лет, у 4 — в возрасте от 5 до 7 лет, у 7 — старше 7 лет; в среднем в 7,7 ± + 2,8 года жизни. На момент постановки диагноза ЦП общее состояние больных страдало слабо (асте-но-вегетативный синдром выявлялся лишь у 3 пациентов); основными клиническим признаками фХК-ЦП были: увеличение размеров селезенки (у 13) и печени (у 11 детей), геморрагический синдром (у 7), в том числе — кровотечения из расширенных вен пищевода (у 4). Минимальная биохимическая активность процесса регистрировалась только у 2 больных; у остальных пациентов уровень сывороточных трансаминаз соот-вегствовал норме. Из других лабораторных показателей обращала на себя внимание гипотромбоцитемия до 121,3 + 35,8 х 109/л как проявление гиперсплениз-ма, а также некоторая гипопротромбинемия до 77,8 + + 7,4% и повышение уровня у-глобулина до 21,3 + ± 5%. При УЗИ отмечалась неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности ткани печени с утолщением междолевых перегородок и увеличение размеров селезенки; у 5 детей — признаки поликистоза почек. Биопсия печени проводилась 12 детям. При морфологическом исследовании ткани печени выявлялись: разрастание соединительной ткани, формирование ложных долек, явления дистрофии гепатоцитов; реже встречалась лимфогистиоцитарная инфильтрация. Характерными для фХК являются изменения со стороны желчных протоков, которые проявлялись их пролиферацией (у 11 детей) и расширением, и/или кистозной трансформацией (у 9), а также признаки холестаза (у 5).

Как видно из приведенных данных, фХК-ЦП часто протекает без яркой клинической симптоматики, в основном проявляется гепатоспленомегалией и гипер-спленизмом; однако у ряда пациентов первым, обращающим на себя внимание, клиническим симптомом было гастроэзофагальное кровотечение. Заболевание характеризуется нормальной биохимической активностью процесса и появлением признаков ЦП в среднем в возрасте старше 7 лет. Данные УЗИ позволяют ду-

мать о фХК при сочетании признаков ЦП, ПГ и поли-кистоза почек (может отсутствовать). Диагноз подтверждает при гистологическом исследовании ткани печени обнаружение расширенных и кистозно трансформированных желчных протоков на фоне ЦП.

Заключение

Таким образом, единый этиологический фактор, вызывающий фиброзирование печени и ЦП у детей, не выявлен. В качестве этиологического фактора могут выступать различные вирусы: гепатита В, С, D, G, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, а также Toxoplasma gondii, аутоиммунные болезни печени, му-ковисцидоз, болезни обмена веществ, пороки развития желчевыводящих путей и др. При обследовании больных с ЦП необходимо учитывать, что вирусный гепатит не является самой частой причиной формирования ЦП, но выступает в качестве наиболее распространенной маски, под которой протекают поражения печени иной этиологии.

Проведенные исследования позволяют предположить, что причиной развития ЦП при АЖВП может быть внутриутробное поражение желчевыводящих путей и печеночной паренхимы цитомегаловирусом, в некоторых случаях, вероятно, в ассоциации с другими возбудителями.

У детей с ЦП, возникающим при заболеваниях, не относящихся к группе вирусных гепатитов, активность патологического процесса может рассматриваться как фактор, способствующий прогрессии поражения печени в цирроз. Так, цирротические изменения, которые наблюдаются при заболеваниях, сопровождающихся значительной активностью (АИГ, АЖВП), формируются в короткие сроки. При заболеваниях, протекающих с нормальной (фХК) и незначительно повышенной активностью (MB, БВ), прогрессия в ЦП происходит существенно медленнее.

Течение ЦП у детей имеет свои особенности. ЦП при таких заболеваниях, как АЖВП и АИГ, также развивается достаточно быстро (в среднем к возрасту 2,9 месяцев или через 1,3 года от появления первых клинических симптомов, соответственно). Наиболее частое декомпенсированное течение ЦП с развитием печеночной энцефалопатии, расширенной венозной сети на животе и асцитом нами было отмечено при болезни Вильсона и АЖВП.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей /

B. ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — М.: Новая волна, 2003. — 432 с.

2. Учайкин В. ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.

3. Чуелов С. Б. Цирроз печени при вирусных гепатитах /

C. Б. Чуелов, М. О. Гаспарян // Детские инфекции. — 2002. — № 1. — С. 48—51.

4. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.

5. Акопян В. Г. Хирургическая гепатология детского возраста. — М.: Медицина, 1982. — 384 с.

6. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в клинической практике. — М.: М-Вести, 2001. — 102 с.