CC BY
231
Клш1чна nefliaTpifl
УДК 616-053.2:615.33
ВОЛОСОВЕЦ А.П., КРИВОПУСТОВ С.П., ДЗЮБА O.A., МЯГКАЯ H.H., МОАОЧЕК А.И., ПОПИВЧАК П.М. Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев Киевская городская детская клиническая больница № 2
ЦЕФОДОКС (ЦЕФПОДОКСИМА ПРОКСЕТИЛ): ТРЕХЛЕТНИЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
В ПЕДИАТРИИ
Резюме. В статье освещен трехлетний опыт эффективного и безопасного клинического использования Цефодокса в многопрофильном педиатрическом стационаре, в частности, в схемах стартовой антибио-тикотерапии нетяжелых пневмоний и синуситов у детей, а также как второй этап ступенчатой терапии пневмоний.
Среди антибиотиков, применяемых в педиатрической клинической практике, лидирующую позицию занимают цефалоспорины, что объясняется многими их положительными свойствами, среди которых: широкий спектр антимикробного действия; бактерицидный механизм действия; небольшая частота резистентности микроорганизмов; устойчивость к действию многих бета-лактамаз; хорошая переносимость и небольшая частота побочных эффектов; простота и удобство дозирования, особенно препаратов последних поколений.
Важным тезисом современной педиатрии являет тот, что стартовый антибиотик, назначаемый эмпирически, должен обладать не просто широким, а оптимальным спектром антимикробного действия, а назначение детям парентеральных антибиотиков на дому и при нетяжелых инфекциях в стационаре сегодня должно рассматриваться как архаизм, дань традициям начала эпохи антибактериальной терапии, когда в распоряжении врачей не было достаточного выбора эффективных препаратов для приема внутрь. В стационаре же при тяжелом течении заболевания терапия должна начинаться с парентерального введения антибиотика, а при улучшении клинического состояния пациента следует перейти в возможно более короткие сроки на пероральный путь антимикробного лечения (ступенчатая терапия). При этом в педиатрии чрезвычайно важно применять соответствующие детские формы выпуска лекарственных средств.
Одна из актуальных задач антибиотикотерапии — профилактика нарушений со стороны микрофлоры кишечника ребенка, то есть минимизация риска возникновения антибиотикоассоциированной диареи. Одним из наиболее действенных путей при этом является клиническое использование антибиотиков-пролекарств (prodrugs), которые при поступлении в кишечник еще не обладают антибактериальной активностью и только во время всасывания, после отщепления неактивной частицы, происходит активация антибиотика.
К таким лекарственным средствам относится цефпо-доксима проксетил — цефалоспорин III поколения для приема внутрь, широко известный в Украине под торговой маркой Цефодокс производства фармацевтической компании Королевства Иордания Pharma International. Эксклюзивным дистрибьютором данного производителя лекарственных средств является фармацевтическая компания «Мегаком», успешно работающая на украинском рынке с 1996 года. Высокая эффективность и безопасность данного препарата подтверждены Международным сертификатом качества GMP.
В нашей клинике накоплен трехлетний опыт использования Цефодокса (цефподоксима проксетила). Он обладает антибактериальной активностью против грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий, высокой стабильностью к действию бета-лактамаз. К нему высоко чувствительны такие возбудители респираторной инфекции, как M.(B.)catarrhalis (МПК90 — 0,25 мг/л), H.influenzae (МПК90 — 0,05 мг/л), продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы, S.pneumoniae (МПК90 — 0,06 мг/л), чувствительный и резистентный к пенициллину, пиогенный стрептококк (МПК90 — 0,015 мг/л), золотистый стафилококк, также выявлена хорошая активность против клебсиеллы (МПК50 — 0,12, МПК90 — 0,5 мг/л).
Цефподоксима проксетил в тонкой кишке де-эстерифицируется, превращаясь в активный метаболит цефподоксим, таким образом минимизируется риск развития дисбиоза кишечника. После приема от 100 до 400 мг препарата через 1,9—3,1 ч достигается терапевтическая концентрация 1,0—4,5 мг/л. Т1/2 колеблется от 2,09 до 2,84 ч. Абсолютная биодоступность достигает 50 % и может снижаться при приеме антацидов и бло-каторов Н2-гистаминовых рецепторов (циметидина). Цефподоксим в плазме крови на 18—23 % связан с белком, практически не метаболизируется и не экскретиру-ется с калом, а выделяется преимущественно с мочой.
Клтт'чна педтатр!я
1(22) • 2010
Цефподоксима проксетил хорошо распределяется в органах и тканях. В легочной ткани в течение 3—6 ч концентрация препарата — 0,6—0,9 — 0,5—0,8 мг/кг, что составляет 70—80 % от концентрации в плазме крови, в слизистой бронхов — 0,9 мг/кг (50 %), в альвеолярных клетках — 0,1—0,2 мг/кг (10 %), а в плевральной и воспалительной жидкости накапливается до 70—100 % от концентрации цефподоксима в плазме крови. Концентрация цефподоксима в легочной ткани через 6—8 ч во много раз выше МПК90 для таких респираторных возбудителей, как M.(B.)catarrhalis — в 2 раза, H.influenzae и S.pneumoniae — в 20 раз, S.pyogenes — примерно в 70 раз.
Цефодокс применяют перорально. Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие цефподоксима проксетила 100 мг (200 мг), в одной упаковке 10 таблеток, суспензия 50 мл со вкусом лимона, содержащая в 5 мл 50 мг (100 мг) цефподоксима проксетила.
Обычная суточная доза Цефодокса для детей в возрасте от 5 месяцев до 12 лет составляет 10 мг/кг массы тела ребенка (максимальная суточная доза — 400 мг), принимается 2 раза в сутки через каждые 12 ч (максимальная разовая доза — 200 мг). Специально разработанная фирменная мерная ложечка позволяет легко и точно дозировать Цефодокс, что чрезвычайно важно для эффективного лечения и безопасности ребенка.
Дети старше 12 лет должны лечиться дозами, которые рекомендуют для взрослых. Рекомендуемые дозы: при тонзиллите/фарингите — 200 мг (100 мг 2 раза в сутки), бронхите — 400 мг (200 мг 2 раза в сутки), пневмонии — 400 мг (200 мг 2 раза в сутки), инфекциях кожи и мягких тканей — 800 мг (400 мг 2 раза в сутки), неосложненных инфекциях мочевыводящих путей — 200 мг (100 мг 2 раза в сутки). Доза корректируется с учетом клиренса креатини-на. Если клиренс креатинина меньше 30 мл/мин, интервалы между приемами Цефодокса должны быть увеличены до 24 часов. Дозы для больных циррозом печени с асцитом не меняются. Противопоказания: повышенная чувствительность к цефалоспоринам, возраст до 5 месяцев.
Хорошо известны работы об успешном применении Цефодокса при заболевании ЛОР-органов у детей и взрослых (Ю.В. Митин, Я.Ю. Гомза, 2007; В.В. Бережной, В.Г. Козачук, И.Б. Орлюк, А.И. Кирнос, 2007; А.С. Журавлев, 2008 и др.), в лечении пневмоний у детей различного возраста (А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов и соавт., 2007; Т.А. Крючко и соавт., 2008; А.Е. Абатуров и соавт., 2008 и др.), подробно изучена безопасность его клинического использования у детей (Л.Н. Боярская и соавт., 2008).
Нами проанализирован собственный опыт применения Цефодокса на протяжении 2006—2009 гг. в Киевской городской детской клинической больнице № 2 — многопрофильном педиатрическом стационаре на 505 коек, который является клинической базой кафедры педиатрии № 2 и медицинской генетики, кафедры оториноларингологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца.
Цефодокс широко применялся в качестве стартовой антибиотикотерапии и как этап ступенчатой терапии пневмоний на базе отделения старшего возраста у детей в возрасте от 3 до 18 лет.
В отделении всего было пролечено 1111 детей с пневмониями на протяжении 3 лет. Именно пневмониям принадлежал наибольший удельный вес в структуре нозологических форм, которые имели место в стационаре, средний показатель койко-дней составил 13,6. В возрастной структуре преобладали дети дошкольного возраста. Подавляющее количество детей было госпитализировано по направлению участкового педиатра, но в динамике возросло количество госпитализаций детей каретой скорой помощи и самообращений. В структуре пневмоний преобладали их неосложненные формы (56,5 %), очаговые пневмонии составили 71 %. У 59,9 % детей имели место также хронические очаги инфекции, чаще хронический тонзиллит.
На догоспитальном этапе антимикробную терапию получали 25,4 % детей, при этом преобладали аминопе-нициллины, защищенные пенициллины и макролиды. 68 % детей получали симптоматическую терапию, прежде всего жаропонижающие средства.
В отделении количество больных, получавших Цефодокс как стартовый антибиотик в качестве пероральной терапии пневмонии, на протяжении 3 лет составило 180 детей, или 16,2 % всех пролеченных пациентов с пневмонией. Эти пациенты имели нетяжелую пневмонию, у них не было рвоты и дегидратации. Диагноз пневмонии устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных показателей, рентгенографии органов грудной клетки. В частности, по данным рентгенологического обследования доминировала двухсторонняя очаговая пневмония (72,2 %).
Цефодокс применялся в дозе 10 мг/кг в 2 приема, максимальная доза 400 мг/сут. Длительность антибио-тикотерапии зависела от клинической картины и тяжести течения и в среднем составила 8 дней. Кроме антибактериальной терапии дети получали муколитическую терапию, физиотерапевтические процедуры, другие антимикробные препараты пациентам не назначались.
Эффективность препарата оценивали по регрессированию клинической симптоматики (уменьшение интоксикационного синдрома, нормализация температуры тела, уменьшение кашля, выделения мокроты), а также изменению физикальных данных со стороны легких, нормализации лабораторных показателей и рентгенологической картины. Безопасность и переносимость препарата оценивали на основании клинической симптоматики, связанной с возможными побочными явлениями, а также лабораторных показателей (биохимического анализа крови, копрограммы).
Следует отметить, что на 3-и — 4-е сутки лечения имела место выраженная позитивная клиническая динамика у 92 % детей: уменьшились признаки общей интоксикации, кашель стал влажным, легче отходила мокрота, нормализовался сон, улучшился аппетит, а температура тела имела выраженную положительную динамику уже на 2-е сутки лечения.
В конце курса лечения у отдельных пациентов кашель расценивался как единичный, который не сопровождался изменениями общего состояния. У всех детей нормализовались показатели гемограммы — количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ. Биохими-
(^ъкюоЬье
^¿Г/ребёнка
1(22) • 2010
Клтт'чна пед!атр!я
ческий анализ крови (почечные и печеночные пробы) патологических изменений не выявил. При копрологи-ческом исследовании также изменения не обнаружены. Контрольная рентгенография у той части детей, которым она проводилась, показала, что у всех детей в конце курса лечения регистрировалось полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких. У 22 % детей было проведено микробиологическое исследование мокроты, и во всех случаях выделенные микроорганизмы были чувствительны к Цефодоксу.
Клинически в конце курса лечения состояние всех детей расценивалось как удовлетворительное. Дети и их родители особо отмечали позитивный психоэмоциональный настрой ребенка, которому не назначили «традиционные» инъекции в стационаре, — пероральный прием Цефодокса позволил избежать необоснованной психологической травмы.
Препарат хорошо переносился большинством детей. Побочные действия зарегистрированы у 5 из 180 детей (2,8 %) в виде аллергической сыпи, которая исчезла после отмены бета-лактамного антибиотика, перехода на макролиды и назначения антигистаминных средств. Побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта не зарегистрировано.
Особый интерес для стационарной педиатрии представляет возможность использования пероральных цефалоспоринов III генерации в схеме ступенчатой терапии, когда детям, начиная с приемного отделения клиники, назначают стартово парентеральные цефало-спорины именно III поколения.
298 детей (26,8 %) в отделении на протяжении 3 лет получили ступенчатую антибиотикотерапию с использованием Цефодокса, которая существенно расширила возможности клинического использования перораль-ных цефалоспоринов в стационарной педиатрии, позволила реализовать метод деэскалационной антибиотико-терапии, широко обсуждаемой сегодня в отечественной и зарубежной литературе (sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy). Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению, которые связаны прежде всего с уменьшением количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений — флебитов, постинъекционных абсцессов, катетерассо-циированных инфекций. Ступенчатая терапия имеет бесспорные психологические и фармакоэкономические преимущества для здравоохранения.
Диагноз пневмонии устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных показателей, рентгенографии органов грудной клетки. 30,2 % детей имели тяжелую пневмонию, остальные — среднетяжелую. Все дети вначале получали парентерально цефалоспорин III генерации (52,3 % — цефтриаксон, 37,6 % — цефотаксим, 10,1 % — цефтазидим) в возрастных дозировках, при этом преобладал внутривенный путь (67,1 %) над внутримышечным.
Затем на 4-й день, при условии достижения позитивной клинической динамики, дети переводились на тера-
пию Цефодоксом перорально в дозе 10 мг/кг в 2 приема, максимальная доза 400 мг/сут. Значения температуры тела и возможность получать лекарство перорально были важными критериями перевода детей на пероральный этап ступенчатой антибиотикотерапии. Длительность антибиотикотерапии зависела от клинической картины и тяжести течения и в среднем составила 9 дней. Кроме антибактериальной дети получали дезинтоксикационную терапию (по показаниям), муколитическую терапию, им проводились физиотерапевтические процедуры.
Эффективность препарата оценивали по регрессированию клинической симптоматики (уменьшение интоксикационного синдрома, нормализация температуры тела, уменьшение кашля, выделения мокроты), а также изменению физикальных данных со стороны легких, нормализации лабораторных показателей и рентгенологической картины. Безопасность и переносимость препарата оценивали на основании клинической симптоматики, связанной с возможными побочными явлениями, а также лабораторных показателей (биохимического анализа крови, копрограммы).
У всех детей к концу курса терапии клинически отмечалась нормализация состояния: нормализовались гематологические показатели со стороны количества лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ. Одышки в конце курса лечения не было ни у одного ребенка, а незначительный кашель — у отдельных пациентов, причем он не сопровождался изменениями общего состояния ребенка. Контроль биохимического анализа крови (почечные и печеночные пробы) патологических изменений не выявил. При копрологическом исследовании изменения не обнаружены. В конце курса лечения у всех детей, которым по клиническим данным необходимо было контролировать рентгенографию органов грудной клетки, регистрировалось полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких. Микробиологическое исследование мокроты у детей, которым оно проводилось, во всех случаях выявляло микроорганизмы, которые были чувствительны к Цефодоксу.
Аллергических реакций не выявлено ни в одном случае. Препарат Цефодокс хорошо переносился детьми. Побочные действия не выявлены.
Также в клинике на базе городского отделения оториноларингологии на протяжении 3 лет был пролечен 1681 ребенок с гнойными синуситами, преобладали гаймориты (43 %) и гаймороэтмоидиты (48 %), в 3,9 % случаев был выявлен пансинусит. Возраст детей — от 1 года до 15 лет.
Наиболее частые антимикробные препараты, применяемые в клинике для лечении синуситов, — защищенные пенициллины и цефалоспорины. В легких и средне-тяжелых случаях антибиотики применяют перорально.
У 318 детей (18,9 %) с гнойными синуситами в качестве антимикробной терапии был выбран Цефодокс. Антибиотикотерапия проводилась на фоне назальных деконгестантов, антигистаминных препаратов, физиотерапевтических методов лечения. Других антимикробных средств пациенты не получали. У 12 детей (3,8 %) на 3-и — 4-е сутки перорального применения антибиотикотерапии была проведена ее коррекция с учетом тяжести состояния, с переходом на парентеральный препарат,
Кл1'т'чна пед!'атр!'я
1(22) • 2010
у 11 детей (3,5 %) на 3-и — 4-е сутки лечения препарат пришлось отменить и перейти к назначению других пе-роральных антибиотиков, чаще — макролидов.
По данным клинического оториноларингологиче-ского осмотра, передней риноскопии, рентгенографии (по показаниям), пункции верхнечелюстной пазухи (по показаниям), общеклинического исследования крови была констатирована эффективность применения Це-фодокса как высокая у 285 детей (89,6 %), как средняя — у 22 детей (6,9 %), как низкая или констатировалось наличие побочных эффектов — у 11 детей (3,5 %). Курс терапии составил в среднем 10 дней. Побочные эффекты зарегистрированы у 7 детей (2,2 %) в виде аллергической сыпи, которая исчезла после отмены бета-лактамного антибиотика, перехода на макролиды и назначения ан-тигистаминных средств.
Таким образом, трехлетний опыт клинического использования Цефодокса в многопрофильном педиатрическом стационаре убедительно демонстрирует его высокую эффективность и высокий профиль безопасности. При его назначении особое внимание следует обращать на аллергологический анамнез. Цефодокс как пролекарство — пероральный цефалоспорин III генерации заслуживает широкого применения в схемах стартовой антибиотикотерапии нетяжелых пневмоний и синуситов у детей, а также он высокоэффективен как второй этап ступенчатой терапии пневмоний у детей после парентерального стартового применения цефало-споринов III генерации.
Список литературы
1. Абатуров А.Е., Герасименко О.Н. Применение цефподок-сима проксетила при лечении внебольничных пневмоний у часто болеющих детей раннего возраста // Современная педиатрия. — 2008. — № 2 (19). — С. 26-31.
2. Бережной В.В., Козачук В.Г., Орлюк И.Б., Кирнос А.И., Азаров И.В. Опыт использования препарата «Цефодокс» в комплексной терапии гнойных синуситов у детей // Современная педиатрия. — 2007. — № 3. — С. 88-92.
3. Боярская Л.Н., Котлова Ю.В., Герасимчук Т.Г., Тав-рог М.Л., Подлианова Е.И., Берлимова Н.В. Побочные действия цефалоспоринов третьего поколения при лечении детей младшего возраста с респираторными заболеваниями // Современная педиатрия. — 2008. — № 5 (22). — С. 42-46.
4. Волосовець О.П. Диференцшоване застосування перораль-них цефалоспоритв у практищ сучасног педiатрü // Педiатрiя, акушерство та гшекологы. Матерiали V конгресу nедiатрiв Украгни «Сучаст проблеми клжчног nедiатрü», 14—16 жовтня 2008року, м. Кигв. — С. 122.
5. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Дзюба О.Л., Мягкая Н.Н., Мороз Т.С. Возможности применения препарата «Це-
Boлocoвeць О.П., Kpивoпycтoв С.П., Дßюбa О.Л., Мягш H.M., Moлoчeк А.!., Пoпiвчaк П.М.
Haцioнaльний мeдичний yнiвepcитeт ím. О.О. ÁoroMoAhLi^, м. Ки1в К^в^ш мЬьш äитячa клiнiчнa л^рня № 2
ÖEÖOÄOKC (ÖEönOÄOK^MA ÏPOKCEWË): TPЬOXPiЧHИЙ AHAËÎ3 KËÎHi4HOrO BИKOPИCTAHHЯ В ÏEÂiATPiï
Резюме. У статп висвгглений трьохрiчний досвщ ефектив-ного й безпечного кшшчного використання Цефодоксу в ба-гатопрофшьному педатричному стацюнар^ зокрема, у схемах стартово'1 антибютикотерапН нетяжких пневмонш i синусит у дней, а також як другий етап стушнчастса терапН пневмонш.
36
фодокс» в схеме ступенчатой терапии пневмонии у детей // Современная педиатрия. — 2007. — M 4(17). — С. 68-72.
6. Волосовец A.n., Кривопустов С.П., Дзюба О.Л, Мягкая Н.Н., Мороз Т.С. Опыт применения перорального цефало-спорина Цефодокс у детей с пневмонией // Здоровье ребенка. — 2007. — M S (8). — С. 7-9.
7. Волосовец A.n., Кривопустов С.П. Пероральные цефалоспо-рины в практике стационарной и амбулаторной педиатрии//Ек-спериментальна i клжчна медицина. — 2008. — M 4. — С. 21-2S.
8. Волосовец A.n., Кривопустов С.П. Пероральный цефало-спориновый антибиотик III поколения Цефодокс (цефподоксима проксетил) в практике современной педиатрии. Методические рекомендации. — Киев, 2007. — 26 с.
9. Волосовец A.n., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Х.: Прапор, 2007. — 184 с.
10. Волосовец A.П., Кривопустов С.П, Юлиш Е.И. Современные взгляды на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в клинической педиатрии // Новости медицины и фармации. — 2008. — M 236. — С. 41-47.
11. Кривопустов С.П. Aнтибiотикорезистентнiстьяк проблема клiнiчноï педiатрiï та пошук шляхiв ïï виршення // Педiатрiя, акушерство та гтекологы. Матерiали V конгресу nедiатрiв Украгни «Сучаст проблеми клiнiчноï nедiатрiï», 14—16 жовтня 2008року, м. Шв. — 2008. — M 4. — С. 13.
12. Кривопустов С.П. Aнтимикробная терапия инфекций респираторного тракта у детей: проблемы, с которыми мы сталкиваемся в повседневной практике (мастер-класс для врачей) // Здоров 'я Украти. — 2009. — M 4 (1). — С. 38-39.
13. Кривопустов С.П. Вопросы эмпирической антибиотико-терапии в педиатрии с позиций доказательной медицины // Ми-стецтво лжування. — 2007. — M 9—10. — С. S6-S9.
14. Кривопустов С.П. К вопросу о рациональной антибиоти-котерапии инфекций респираторного тракта у детей // Рациональная фармакотерапия. — 2008. — M 1 (06). — С. 17-22.
15. Кривопустов С.П. Комбинированное применение сиропа «Трайфед экспекторант» и препарата «Цефодокс» у детей с патологией дыхательной системы // Експериментальна i клжчна медицина. Матерiали Х ювiлейноï Всеукра1'нсько1' науково-практичноï конференци «Лктуальт питання nедiатрiï», присвяченоï пам 'ятi професора В.М. Одельникова. — 2008. — M 4. — С. 110.
16. Кривопустов С.П. Оптимизация клинического применения пероральных цефалоспоринов у детей как совместная задача врача и провизора//Муза Фармакопея. — 2008. — M 3. — С. 38-42.
17. Кривопустов С.П. Оnтимiзацiя лжування пневмонш у дтей в умовах стацюнару // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. Матерiали V конгресу nедiатрiв Украши «Сучаст проблеми клiнiчноïnедiатрiï», 14—16 жовтня 2008року, м. Кшв. — 2008. — M 4. — С. S7.
18. Крючко T.A., Бастаногова О.В., Ткаченко О.Я., Шпехт Т.В. Опыт применения цефодокса в терапии внегоспитальных пневмоний // Современная педиатрия. — 2008. — M 3 (20). — С. 37-42.
19. Nelson Textbook of Pediatrics / Robert M. Kliegman, Richard E. Behrman, Hal B. Jenson, Bonita F. Stanton. — 18th edition. — Saunders, 2007. — P. 1749-378, 1115.
20. Red Book: 2006Report ofthe Committee on Infectious Diseases/ Larry K. Pickering (Editor). — 27th Edition by American Academy of Pediatrics. — 2006. — P. 992.
Получено 16.12.09 □
Volosovets A.P., KrivopustovS.P., Dzyuba O.L.,Myagkaya N.N., MolochekA.I., PopivchakP.M.
The National Medical University named after A.A. Bohomolets, Kiev Children's Clinical Hospital №2, Kiev, Ukraine
CEFODOX (CEFPODOXIME PROXETIL): THREE-YEAR ANALYSIS OF THE CLINICAL USING IN PEDIATRICS
Summary. Three-year experience of the effective and safe clinical using of Cefodox in pediatrics is described in this article, in particular, for start therapy of mild pneumonia and sinuitis in children, and for second stage in step-down therapy of pneumonia in children.
