CC BY
75
Юншчш лекцм
УДК 616.21-002-022-053.2+615.331+615.453 ЮЛИШ Е.И.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ПРИ ОСТРОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ
Антибиотикотерапия является ведущим компонентом комплексного лечения инфекционных заболеваний органов дыхания у детей. На антибактериальные препараты лечебные учреждения тратят 50—60 % бюджета на лекарственные средства.
Многолетний опыт лечения респираторных заболеваний у детей позволяет выделить главные ошибки при проведении антибактериальной терапии. Первая — использование антибиотиков при неосложненных вирусных респираторных заболеваниях, наблюдаемое в 50—70 % случаев терапии острых респираторных заболеваний (ОРЗ) [1]. Как в нашей стране, так и за рубежом широкое использование антибактериальных средств документируется уже в первые дни лечения острых респираторных заболеваний, которые, как известно, чаще вызываются вирусами. Антибактериальная терапия при этом требуется не более чем 6—8 % больным этой категории — в основном детям с отитами, синуситами, стрептококковой ангиной, лимфаденитом, пневмонией, а также при бронхитах, вызванных микоплазмой и хламидиями [2].
Кроме того, что применение антибиотиков не приносит пользы, формируются антибиотикорези-стентность бактериальной флоры, микробные мутации, повышается риск развития побочных явлений. Наряду с этим дезориентируется врач: не получив эффекта от антибиотика при вирусной инфекции, назначает резервные препараты, которые также не дают эффекта. Более того, анкетирование родителей свидетельствует о самостоятельном применении антибиотиков при респираторных заболеваниях у 40 % опрошенных [3, 4].
Следующее ошибочное представление при проведении антибиотикотерапии — незнание мишеней действия препарата. Часто от практикующих врачей приходится слышать о безусловных преимуществах IV поколения цефалоспориновых препаратов перед III, III поколения перед II и т.д. Такая точка зрения приводит к использованию мощных «резервных» препаратов при лечении банальной инфекции, спо-
собствует развитию микробной резистентности, а значит, лишает возможности применять антибиотики первых поколений и, наконец, вызывает значительное и неоправданное увеличение стоимости лечения.
Наконец, распространенное мнение о большей эффективности парентеральных антибиотиков по сравнению с пероральными. Такое отношение к та-блетированным формам отражает некоторый консерватизм практических врачей, связанный с тем, что еще 15—20 лет назад существовавшие тогда пе-роральные средства не выдерживали сравнения с парентеральными препаратами ни по эффективности терапии, ни по ее переносимости.
Лишь в последние десятилетия с момента создания первого перорального цефалоспорина — це-фалексина и появления новых пероральных бактерицидных препаратов эта лекарственная форма укрепила свои позиции не только в амбулаторной, но и в стационарной практике. Сегодня, когда биодоступность пероральных антибиотиков достигает 90—95 %, например у Лексина (цефалексин), имеет смысл расширение использования более безопасного, менее травматичного и удобного метода антибиотикотерапии. Очевидно, что такая форма назначения препаратов имеет безусловные преимущества. Это проявляется и в возможности амбулаторного ведения больного, и в удобстве приема препарата, снижении травмирования ребенка, уменьшении риска постинъекционных осложнений и длительности пребывания в стационаре и в избавлении от психологического дискомфорта, связанного с инъекциями.
В Украине зарегистрировано почти 20 пероральных цефалоспоринов. Использование антибиотиков внутрь значительно уменьшает риск распространения инфекционных заболеваний, снижает нагрузку на медицинский персонал, сокращает число использованных шприцев и позволяет шире применять препараты не только в стационаре, но и в поликлинических условиях. Все это диктует необходимость разумного сужения по-
казаний к парентеральному введению препаратов у детей и расширения значимости перорального их применения.
Создание и внедрение в клиническую практику цефалоспоринов стало, безусловно, одним из важнейших событий в истории химиотерапии бактериальных инфекций. В настоящее время очевидно, что по ряду важнейших параметров — спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др. — цефалоспорины превосходят антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.
Открытие цефалоспоринов относится к середине 1940-х гг. (1945). В начале 40-х гг. прошлого столетия профессор Университета Кальяри (Сардиния) Giuseppе Brotzu предположил, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. Ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший по отношению к грамположительным и грамотрица-тельным микроорганизмам выраженной антибактериальной активностью, отличной от таковой пенициллина [5].
Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) стало детальное изучение C.acremonium рабочими группами H. Florey и E.P. Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию — цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорано-вой кислоты — структурной основы цефалоспори-нов. Но в клиническую практику цефалоспорины вошли только в конце 50-х гг. прошлого столетия. В 1962 г. был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов — цефалоридин, после чего они стали признанными антибактериальными препаратами. Однако некоторые фармакологические особенности препаратов того времени, а именно
их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта и необходимость только парентерального применения, сдерживали широкое использование антибиотиков этого ряда. Когда в 70-х гг. были синтезированы первые цефалоспорины с высокой биодоступностью и стало возможным использование их внутрь, цефалоспорины стали одними из самых широкоиспользуемых в клинической практике антибактериальных препаратов, в том числе и у детей. Сейчас в мире насчитывается около 70 различных цефалоспориновых антибиотиков.
Популярность этих препаратов объясняется наличием многих положительных качеств:
— широкого спектра антимикробного действия, охватывающего практически все микроорганизмы;
— бактерицидного механизма действия;
— хорошей переносимости и небольшой частоты побочных эффектов;
— простоты и удобства дозирования.
В настоящее время выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетиче-ских характеристик [6].
Наиболее удачной является классификация це-фалоспоринов, в которой учтен спектр антимикробной активности препаратов (табл. 1). При этом в каждом поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства которого используют при создании новых соединений: I поколение — цефазолин, II — цефуроксим, III — це-фотаксим, IV — цефепим.
Активность различных поколений цефалоспо-ринов распространяется на широкий круг бактериальной флоры — как грамположительной, так и грамотрицательной, причем вызывающей в большинстве случаев респираторную патологию у детей (табл. 2) [2].
Таблица 1. Классификация цефалоспоринов (Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996)
I поколение II поколение III поколение IV поколение
Парентеральные
Цефалоридин(цепорин) Цефазолин (кефзол, цефамезин) Цефалотин Цефапирин Цефуроксим (зинацеф, кетоцеф) Цефметазол Цефотетан Цефокситин Цефамандол Цефоницид Цефотаксим (клафоран) Цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) Цефтазидим (фортум) Цефоперазон Цефодизим Сульперазон Цефтизоксим Цефпирамид Моксалактам Цефепим (максипим, максицеф) Цефпиром
Пероральные
Цефалексин (Лексин) Цефадроксил (дурацеф) Цефрадил Цефуроксим аксетил (Цефутил, зиннат) Цефаклор (цеклор) Лоракарбеф Цефпрозил Цефиксим Цефтибутен (цедекс) Цефподоксим (Цефо-докс)
Таблица 2. Основные возбудители бактериальных ОРЗ у детей
Streptococcus pneumoniae Haemоphilus influenzae (не-типируемая) H.influenzae (типа b) Staphylococcus haemolyticus группы А Moraxella catarrhalis S.aureus Mycoplasma Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis
Отит острый средний +++ +++ + +
Синусит гнойный +++ + +++ +++
Синусит негнойный +++ +++ + +
Тонзиллит острый +++
Лимфаденит +++ +
Эпиглоттит ++ +++
Бронхит +++ +
■ ™ П- 1-6 мес. ++ +/- + + ++
а> s I £ 6 мес. — 5 лет +++ +/- + + +/-
о a s 6-15 лет +++ + ++ ++
От I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположи-тельных микроорганизмов (рис. 1).
С каждым новым поколением цефалоспоринов возрастает их устойчивость к воздействию бактериальных Ь-лактамаз.
По способу применения цефалоспорины принято делить на пероральные (для приема внутрь) и парентеральные (для внутримышечного и внутривенного применения). Пероральные цефалоспорины классифицируются так же, как и парентеральные, т.е. по генерациям, хотя имеются определенные различия в антимикробных свойствах между пероральными и парентеральными препаратами одной генерации. Некоторые, например цефурок-сим, имеют две лекарственные формы: для приема внутрь — цефуроксим аксетил (Цефутил, зиннат) и для парентерального введения — цефуроксим (Це-фумакс, зинацеф) — и могут быть использованы в двухступенчатой терапии, когда в острый период
Грамотрицательные
H ЦЕФ-I ЦЕФ-I I ЦЕФ-III 1
Грамположительные
Рисунок 1. Антибактериальная активность цефалоспоринов (Волосовец А.П., Кривопустов С.П., 2010)
заболевания лечение начинается с парентерального введения препарата, а затем, на 2-е — 3-и сутки терапии, переходят на прием антибиотика внутрь.
В табл. 3 представлена чувствительность флоры, вызывающей преимущественно внебольничные заболевания органов дыхания у детей.
Цефалоспорины I поколения
В соответствии с запросами практики в период, когда цефалоспориновые антибиотики начали широко применяться в клинической практике, наиболее этиологически значимыми и изученными были стрептококковые (стрептококки группы А) и особенно стафилококковые инфекции. Используемые препараты полностью соответствовали потребностям клинической практики. Цефалоспорины того времени обладали выраженной антибактериальной активностью в отношении стрептококков группы А и стафилококков без выраженной бета-лактамазной активности. В последующем они были названы це-фалоспоринами I поколения, или первой генерации. Широкое использование пенициллинов и цефалоспоринов I поколения, а также иммунокорректо-ров (стафилококкового анатоксина и бактериофага, антистафилококковой плазмы и иммуноглобулина) способствовало снижению этиологической значимости стрептококков группы А и стафилококков с низким уровнем синтеза бета-лактамаз в инфекционной патологии 1970-х — начала 1980-х гг., в частности победе над так называемой стафилококковой «чумой».
Цефалоспорины I поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков и умеренной в отношении М.са(аг^аШ, Е.соН, Р.ш1гаЫШ, К.рпеышотае. Препараты этой группы практически неактивны в отношении Н.т/1иеп1ае, метициллинрезистентных стафилококков, пени-циллинрезистентных пневмококков и энтерокок-
ков. Антибактериальная активность цефалоспори-нов I поколения, вводимых внутрь и парентерально, практически одинакова (табл. 4).
Клиническое применение цефалоспоринов I поколения. Цефалоспорины I поколения с успехом используются при лечении стафилококковых и стрептококковых инфекций: данные препараты являются эффективной альтернативой природным пеницил-линам и аминопенициллинам при лечении инфекций верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, в частности острых средних отитов и синуситов, острых тонзиллофарингитов (ангин).
Острые синуситы или, вернее, риносинуситы — частое проявление острой респираторной вирусной инфекции. Бактериальные осложнения наблюдаются у 10 % детей. Отличительными диагностическими признаками бактериальных риносинуситов и ОРВИ, сопровождающейся экссудацией в синусах, являются длительность симптоматики > 7 сут. или двухфазное течение с ухудшением через 5 и более суток, наличие гнойного секрета и болевого синдрома, особенно монолатерального, усиливающегося при
локальной перкуссии, а также клиническое ухудшение после короткого периода уменьшения симптоматики заболевания. Основное значение при остром бактериальном риносинусите и обострении хронического риносинусита имеют S.pneumoniae (35 % — 45 случаев) и H.influenzae (6—10 %). Роль грам-отрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Citrobacter) при остром синусите минимальна [8].
Острый средний отит — одно из самых распространенных заболеваний детского возраста. К трехлетнему возрасту его переносят 71 % детей; у 65— 95 % детей отмечается хотя бы один эпизод за первые 7 лет жизни [9]. По данным Health Maintenance Organization, почти у 50 % детей отмечаются однократные эпизоды острого перфоративного или не-перфоративного среднего отита в первые 6 месяцев жизни, или более 2 эпизодов за 12 месяцев жизни. Основными возбудителями острого среднего отита являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Эти
Таблица 3. Чувствительность микрофлоры (%), выделенной от больных с бронхолегочными заболеваниями, к цефалоспоринам [7]
Пероральные цефалоспорины
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Branchamella catarrhalis
I поколение Цефалексин 98 12 -
II поколение Цефаклор 96 88 100
Цефуроксим 95 97 95
III поколение Цефподоксим, цефиксим 96 100 100
Таблица 4. Антимикробная активность цефалоспоринов I поколения
Микроорганизмы Цефалоспорины I поколения
Парентеральные Энтеральные
Цепорин Цефазолин (кефзол, цезолин, цефамезин) Цефапирин (цефрадил) Цефалексин (Лексин)
Грамположительные
S^ureus +++ +++ +++ +++
Streptococci +++ +++ +++ +++
Enterococci - - - -
Грамотрицательные
Haemophilus influenzae - - - -
E.coli ++ +++ ++ +++
Klebsiella spp. ++ +++ ++ +++
Serratia marcescens - - - -
Proteus mirabilis ++ ++ ++ +++
Pseudomonas aeruginosa - - - -
Анаэробы
Clostridii ++ ++ ++ -
Bacteroides fragilis - - - -
Примечания: «+++» — очень хорошая активность; «++» — хорошая; «-» — действие отсутствует. 108 -
(^¿^рвИши
два микроорганизма суммарно являются причиной примерно 60 % бактериальных заболеваний. Исследования, проведенные в США, Европе и Японии, показали, что самым распространенным возбудителем острого среднего отита является Streptococcus pneumoniae. Это объясняет [10, 11] высокую эффективность пероральных цефалоспоринов I генерации при лечении отитов, в том числе гнойных, у детей первых трех лет жизни.
Лечение тонзиллофарингитов цефалоспоринами I поколения характеризуется значимо большей эра-дикацией ß-гемолитического стрептококка группы А и более ранними сроками клинического выздоровления в сравнении с пенициллинами [12].
Среди цефалоспоринов I поколения для перора-льного применения широко распространен цефа-лексин (Лексин) [13]. Лексин стабилен в кислой среде, быстро и почти полностью всасывается в кишечнике — биодоступность свыше 90 %. Период терапевтической активности препарата составляет 4—6 часов. Эффективен при внебольничных инфекциях верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, синусит), отите, вызываемых грамположи-тельной флорой.
В исследовании эффективности Лексина при лечении осложнений ОРЗ (острый отит, острый синусит, острый тонзиллофарингит, острый и рецидивирующий бронхит) у 400 детей различного возраста отмечались быстрая регрессия патологических клинических симптомов и интоксикации и более ранние сроки выздоровления. Эффективность терапии Лексином отмечена в 98,7 % случаев [14]. Высокая эффективность Лексина подтверждена в исследовании Н.В. Нагорной с соавт. [15], применивших препарат у 450 детей с бактериальными осложнениями острых респираторных вирусных заболеваний.
В собственном исследовании [16] изучены характер, этиология бактериальных осложнений острых вирусных респираторных инфекций, чувствительность этиологически значимой флоры к Лексину у 81 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 3 лет. Достоверная бактериальная обсемененность носоглотки была выявлена у 4 (16,7 %) из 24 детей с острым средним отитом, у двух (8 %) из 25 пациентов с острым
синуситом и у трех (9,4 %) из 32 детей с острым бронхитом. Бактериальная флора, выделенная у обследованных больных, представлена в 80 % случаев Streptococcuspneumoniaе и Staphylococcus aureus.
Чувствительность к Лексину выделяемой этио-тропной микрофлоры из зева и носа представлена в табл. 5.
Лихорадка на фоне терапии Лексином купировалась в течение 2—3 суток. Признаки интоксикации исчезали на вторые сутки. Катаральные явления и малопродуктивный кашель сохранялись до 4—8-го дня. Отоскопические и клинические признаки отита исчезали на третий день от начала терапии. Контрольная гемограмма проводилась на 10—12-й день и свидетельствовала о четком обратном развитии воспалительного процесса.
У всех детей, получавших Лексин, через 5 дней от начала терапии при проведении контрольного исследования микрофлоры из зева, носа и мокроты патогенная флора в достоверной концентрации не обнаружена.
Лексин в виде суспензии назначается из расчета 25—50 мг/кг/сут в 2—4 приема, при необходимости суточная доза может быть увеличена до 75—100 мг/кг. При остром среднем отите, синуситах рекомендуемая доза составляет 75—100 мг/кг, распределенных на 2—4 приема. Препарат в виде суспензии можно применять детям любого возраста. В большинстве случаев продолжительность курса лечения составляет 7—10 дней. Взрослым Лексин рекомендуется в дозе 500 мг 2—4 раза в сутки.
К концу 70-х — началу 80-х годов прошлого столетия все большее значение в респираторной патологии у детей приобретали грамотрицательные возбудители — гемофильная палочка, моракселла катарралис, нейссерии, представители семейства кишечных бактерий. Цефалоспорины I поколения становятся все менее эффективными, и в клиническую практику приходят препараты II поколения. Они обладают антибактериальным действием в отношении Нлnfluenzae, M.catarrhalis, B.coli, Klebsiella spp. и более стабильны по отношению ко многим группам бета-лактамаз, включая и ряд хромосо-мальных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий. Пероральные цефалоспорины II поколения
Таблица 5. Чувствительность выделенной из зева и носа этиологически значимой микрофлоры к Лексину (% случаев) у детей с острыми отитами и синуситами
Микрофлора Зев Нос
+ +/- - + +/- -
Streptococcus pneumoniae 86,3 9,7 4,0 85,0 15,0 -
Staphylococcus aureus 88,9 11,1 - 80,0 6,7 13,3
Klebsiella pneumoniae - 33,3 66,7 - - 100
Streptococcus haemolyticus 100 - - - - -
Streptococcus viridans 75,0 25,0 - 100 - -
Pseudomonas aeruginosa - - 100 - - -
Escherichiа coli 20,0 - 80,0 20 - 80
Примечания: «+» — чувствителен; «+/-» — слабая чувствительность; «-» — устойчивость.
значительно более стабильны по отношению к разрушительному действию бета-лактамаз и активны в отношении как стафилококков, стрептококков, кишечной палочки и клебсиеллы, так и гемофильной палочки и моракселлы.
Цефалоспорины II поколения
Между двумя основными представителями этого поколения — цефуроксимом и цефаклором — существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим обладает более высоким уровнем активности к Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба антибиотика неактивны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков и листерий.
Цефалоспорины II поколения, обладающие известной активностью к стафилококкам и «неэнте-рококковым» стрептококкам, также оказывают отчетливое бактерицидное действие на H.influenzae, M.catarrhalis, N.meningitidis и N.gonorrhoeae (табл. 6).
Сравнительное изучение бактериологической активности цефалоспоринов по отношению к бактериям, выделяемым при бронхолегочных заболеваниях у детей, в частности при внебольничных пневмониях, позволило установить высокую бактериологическую активность цефалоспоринов II поколения. При этом отсутствует существенная разница в активности парентеральных и перораль-ных форм антибиотиков по отношению к основным этиологически значимым микробам при данной патологии. Все это обосновывает применение пероральных форм цефалоспориновых антибиотиков II генерации при бронхолегочных заболеваниях у детей.
Среди цефалоспоринов II поколения в лечении пневмоний, особенно внебольничных, предпочтение отдается пероральной форме цефуроксима аксе-
тила — Цефутилу. Цефутил резистентен к действию бета-лактамаз H.influenzae, N.gonorrhoeae, отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Уступая цефалоспоринам I поколения в выраженности бактерицидного действия на S.aureus, Цефутил более активен в отношении S.pneumoniae и S.pyogenes. Это единственный представитель цефалоспоринов II поколения, проникающий в цереброспинальную жидкость.
Клиническое применение цефалоспоринов II поколения. В связи с выраженной активностью цефуроксима (Цефутила) в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, включая бета-лактамазопродуцирую-щие штаммы, а также S.pneumoniae оправданно назначение препарата при внебольничных инфекциях, в частности внебольничных пневмониях у детей. Цефутил (цефуроксим) может быть использован при лечении осложненных синуситов, инфекционных заболеваний мягких тканей, неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Препарат эффективен при лечении менингита, вызываемого H.influenzae, N.meningitidis и S.pneumoniae. Учитывая тот факт, что цефалоспорины III поколения легче проникают в цереброспинальную жидкость и проявляют более высокую антибактериальную активность в отношении потенциальных возбудителей менингита, их считают препаратами выбора в данной клинической ситуации.
Использование Цефутила при внебольничных пневмониях у детей показало его высокую эффективность при отсутствии побочных патологических реакций [17].
В нашем исследовании [18] выявленная этиологически значимая флора у 44 детей с внебольнич-ными пневмониями (стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка) была чувствительна к Цефу-
Микроорганизмы Цефамандол Цефоранид Цефоницид (моноцид) Цефуроксим (Цефутил, зинацеф) Цефокситин Цефметазол Цефаклор (цеклор) Цефтибутен (цедекс) III покол.
S.aureus +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++
Streptococci +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
Enterococci - - - - - - - -
H.influenzae + + ++ +++ +++ +++ +++ +++
E.coli +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
Klebsiella spp. +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
Serratia marcescens + + + + + + - -
Proteus mirabilis +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
P.aeruginosa - - - - - - - -
Clostridii ++ ++ ++ ++ ++ ++ - -
Bacteroides fragilis + + + + ++ ++ - -
Примечания:«+++» — очень хорошая активность;«++» — хорошая;«+» — слабая;«-» — действие отсутствует.
110 -Г^щю^ -
Таблица 6. Антимикробная активность пероральных цефалоспоринов II поколения
тилу в 87—95 % случаях. Использование Цефутила в качестве стартовой терапии внебольничной пневмонии у более чем 300 детей различного возраста показало эффективность и безопасность исследуемого антимикробного препарата.
Следует подчеркнуть, что цефуроксима аксетил (Цефутил) — неактивное соединение, пролекар-ство, которое после приема внутрь быстро гидроли-зируется в слизистой оболочке стенки тонкой кишки с образованием активного цефуроксима, быстро всасывающегося в кровь (биодоступность цефуроксима аксетила повышается до 60 % при приеме во время еды). Таким образом минимизируется риск развития антибиотикассоциированной диареи. При исследовании нами специфических IgG к клостри-диям (Clostridium difficile), являющихся причинами развития антибиотикассоциированных диарей, рост их уровня у 86 обследованных больных пневмонией детей на фоне лечения Цефутилом не отмечен. Цефутил практически не влияет на кишечную флору, что крайне важно для детей, склонных к развитию дисбактериоза кишечника.
Максимальная концентрация препарата достигается через 2,5—3 ч после приема. В результате плавного повышения концентрации цефуроксима аксе-тила увеличивается время экспозиции антибиотика с микроорганизмом, что позволяет использовать двукратный режим дозирования препарата.
В случаях, когда пероральный прием препарата невозможен или трудно выполним (рвота и т.п.), проводится ступенчатая терапия: 1—2 дня используется цефуроксим для парентерального применения (Цефумакс) с дальнейшим переходом на Цефутил.
Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Це-фуроксим более активен в отношении M.catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их b-лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами.
Из семейства Enterobacteriaceae к цефурокси-му чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, несмотря на продукцию ими b-лактамаз широкого спектра действия.
Следует подчеркнуть минимизацию побочных реакций при использовании Цефутила. В ходе ко-гортного исследования, проведенного во Франции, отмечена безопасность применения цефуроксима в качестве альтернативного препарата у пациентов с доказанной аллергией на бета-лактамы [19].
Цефутил рекомендуется принимать после еды. Для детей от 3 до 12 лет суточная доза препарата составляет 0,125—0,250 г в два приема, старше 12 лет — 0,25—0,5 г в сутки в два приема. Длительность полного курса лечения Цефутилом составляет примерно пять-семь дней в зависимости от течения заболевания. Для взрослых обычная суточная доза Цефутила при неосложненных инфекциях составляет 0,5 г в два приема.
Довольно быстро, уже к середине 1980-х гг., стали регистрироваться штаммы микроорганизмов с очень высоким уровнем синтеза бета-лактамаз, все большую значимость в инфекционной патологии приобретают Klebsiella spp., P.aeruginosa, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter и др. Это послужило толчком для разработки и внедрения цефалоспоринов, обладающих широким спектром антибактериального действия, начиная с грамположительных кокковых микроорганизмов и заканчивая неферментирую-щими грамотрицательными возбудителями, такими как ацинетобактер и синегнойная палочка. Это было уже III поколение цефалоспоринов. Наконец, в 1990-х гг. появляется новое, IV поколение цефа-лоспоринов, обладающих также выраженным антибактериальным эффектом по отношению к анаэробным возбудителям и энтерококкам.
Цефалоспорины III поколения
Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами данного ряда антибактериальных препаратов характеризуются определенными особенностями. Базовыми антибиотиками этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным характеристикам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефо-таксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотак-сим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени — в отношении коагулазонегативных стафилококков. Corynebacterium spp. (кроме C.jeikeium), как правило, чувствительны.
С микробиологической точки зрения цефалоспорины III поколения характеризуются следующими признаками [20]:
— выраженной антибактериальной активности к энтеробактериям, включая мультирезистентные проблемные микроорганизмы (Serratia marcescens, Proteus vulgaris). Впрочем, неоправданно широкое использование в последнее время «современных» цефалоспоринов, т.е. цефалоспоринов III поколения, обусловило драматичное распространение грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих хромосомные бета-лактамазы, с их вкладом в инфекционную заболеваемость;
— расширенным спектром действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая P.aeruginosa и Citrobacterfreundii. При этом, однако, следует учитывать вариабельную чувствительность клинических изолятов к данным антибиотикам;
— более сильное антибактериальное действие на грамотрицательные микроорганизмы у всех без исключения цефалоспоринов III поколения по сравнению с цефалоспоринами I и II поколений соседствует с заметно более слабой активностью в отношении грамположительных (стафилококков)
кокков (табл. 7). На грамположительную флору цефалоспорины III поколения действуют избирательно, уступая предшествующим поколениям антибиотиков. Пероральные формы препаратов III поколения отличаются от таковых I и II поколений более широким спектром действия, включая b-лактамаз-продуцирующие штаммы Haemophilus influenzae [21].
Клиническое применение цефалоспоринов III поколения. С широким и не всегда оправданным (особенно при внебольничной инфекции) применением цефалоспоринов III поколения связана все увеличивающаяся частота выявления клинических изолятов Enterobacter spp. (особенно, Е.cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens и прочих микроорганизмов, резистентных к действию антибиотиков других групп.
В настоящее время цефалоспорины III поколения справедливо занимают одну из ключевых позиций в химиотерапии инфекционных заболеваний. Особое значение в клинической практике имеет высокая активность этих антибиотиков в отношении грамотрицательных микроорганизмов, часто резистентных к большинству других бета-лактамов. Поскольку эти микроорганизмы, прежде всего аэробные грамотрицательные палочки, в исключительно редких случаях являются возбудителями внеболь-ничных инфекций, очевидно, что цефалоспорины III поколения нецелесообразно назначать в данных клинических ситуациях. Эти препараты можно применять только в случаях внебольничной инфекции, с большой долей вероятности ассоциируемой с E.coli, Proteus mirabilis, K.pneumoniae и др.
Вместе с тем обращает на себя внимание полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения для перорального применения цефподок-
сима проксетил (Цефодокс), обладающий высокой активностью как к грамотрицательным микроорганизмам, так и к пневмококку. О высокой эффективности Цефодокса при внебольничной пневмонии у детей свидетельствуют работы А.П. Волосовца, С.П. Кривопустова, А.Е. Абатурова, С.Н. Боярской [17, 22, 23].
При исследовании нами бактериальной флоры, вызывающей внебольничные пневмонии у детей из группы часто и длительно болеющих (ЧДБ), неоднократно получавших в анамнезе антибиотики и лечившихся в стационарах, в 70 % случаев определялись ассоциации Streptococcus pneumoniaе как с грамположительными микробами, так и с грам-отрицательными — S.aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia rnli, характерными для внутрибольничного инфицирования [24]. При изучении чувствительности выявленной бактериальной флоры к антибиотикам у 48 наблюдаемых больных отмечено повышение ее резистентности к аминопенциллинам, в том числе защищенным, макролидам, цефалоспоринам I и II генераций. Особенно это касается Streptococcus pneumoniaе — ведущего инфекционного фактора в этиологии пневмоний. При этом выявлена достаточно высокая чувствительность как пневмококков, так и других этиологически значимых микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения (Цефодокс), что делает их антибиотиками выбора при лечении вне-больничных пневмоний у часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями детей, неоднократно получавших в анамнезе антибиотики различных групп. Использование нами Цефодокса у 68 ЧДБ детей с внебольничной пневмонией подтвердило его высокую эффективность и безопасность.
Таблица 7. Антимикробная активность цефалоспоринов III поколения
Микроорганизмы Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим Цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) Цефоперазон (цефобид) Цефтазидим (фортум)
Грамположительные
S.aureus ++ ++ + +
Streptococci +++ +++ ++ +
Enterococci - - - -
Грамотрицательные
Haemophilus influenzae +++ +++ +++ +++
E.coli +++ +++ +++ +++
Klebsiella spp. +++ +++ +++ +++
Serratia marcescens +++ +++ +++ +++
Proteus mirabilis +++ +++ +++ +++
Pseudomonas aeruginosa + + + +++
Анаэробы
Clostridii + + + +
Bacteroides fragilis - - - -
Примечания:«+++» — очень хорошая активность;«++» — хорошая;«+» — слабая;«-» — действие отсутствует 112 -
(^¿^рвИши
Следует подчеркнуть, что Цефодокс обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, высокой стабильностью к действию бета-лактамаз. К нему высокочувствительны следующие возбудители респираторной инфекции: M.catarrhalis и H.influenzae, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы, S.pneumoniae, чувствительный и резистентный к пенициллину пиогенный стрептококк. Золотистый стафилококк менее чувствителен к Цефодоксу, а метициллинрезистентные штаммы — устойчивы. По сравнению с другими пероральными цефалоспоринами антибактериальная активность его выше, чем у амоксициллина. Особое отличие — высокая активность против различных штаммов H.influenzae. Амоксициллинрезистентные штаммы более чувствительны к Цефодоксу, чем к цефурок-симу и цефамандолу [25, 26].
Цефподоксим проксетил (Цефодокс) относится к предлекарствам, которые в тонком кишечнике деэстерифицируются, превращаясь в активный метаболит цефподоксим, что снижает риск развития дисбиотических нарушений. Терапевтическая концентрация однократного и многократного приема достигается через 1,9—3,1 ч (1—4,5 мг/л). Абсолютная биодоступность достигает 50 %. Цефподоксим активно проникает в бронхи (где уровень его составляет 50 % от сывороточной концентрации), и особенно в легочную ткань и плевральную жидкость (70-100 %).
Суточная доза Цефодокса для детей в возрасте от 5 месяцев до 12 лет составляет 10 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза — 400 мг), принимается внутрь 2 раза через каждые 12 ч (максимальная разовая доза — 200 мг). Дети старше 12 лет должны лечиться дозами, которые рекомендуют для взрослых, — 200-400 мг в сутки.
Цефалоспорины III поколения часто назначают в рамках эмпирической терапии у лихорадящих больных с нейтропенией (как правило, это комбинация цефтазидима и аминогликозидов).
Благодаря широкому спектру антибактериальной активности цефалоспорины III поколения применяют также при лечении ряда специфических инфекционных заболеваний. Их высокая бактерицидная активность в отношении представителей семейства Streptoсоссасеае (исключая энтерококки) позволяет рассматривать данные антибиотики как альтернативу традиционным схемам антибактериальной терапии стрептококкового эндокардита.
Таким образом, Цефодокс обладает высокой активностью в отношении как грамположительной, так и грамотрицательной флоры, вызывающей вне-и внутрибольничные воспалительные заболевания органов дыхания у детей. Вместе с тем использование цефалоспорина III генерации как стартового антибиотика в лечении внебольничных респираторных заболеваний нерационально, так как при этом эффективны и препараты II генерации (Цефутил). Цефодокс при этом остается антибиотиком резерва.
Применение Цефодокса показано в случаях развития повторных респираторных заболеваний у детей, ранее получавших антибактериальную терапию, особенно в госпитальных условиях, а также у воспитанников детских закрытых учреждений — домов ребенка, детских домов.
Рациональная антибиотикотерапия подразумевает не только обоснованное и аргументированное назначение противомикробных средств, но и выбор препарата как по его тропности к пораженным органам и тканям, так и по виду вызывающего респираторное заболевание микробного агента. Наличие цефалоспориновых антибиотиков нескольких поколений, каждое из которых активно в отношении «своего» круга грамположительных или грамотрица-тельных бактерий, позволяет дифференцированно подходить к лечению респираторных заболеваний различной этиологии у детей. Кроме того, наличие пероральных форм цефалоспоринов, не уступающих по биодоступности и эффективности действия парентеральным аналогам, определяет их широкое применение, особенно в педиатрической практике.
Выводы
Использование цефалоспоринов I генерации при респираторной патологии органов дыхания показано преимущественно в отношении грамположи-тельных микробов — стафило- и стрептококков, являющихся причиной тонзиллофарингитов (ангин), внебольничных пневмоний у детей старшего возраста, а также части отитов и синуситов.
Цефалоспорины II генерации, к которым высокочувствителен практически весь спектр респираторных инфекционных патогенов, как грампо-ложительных (стрепто- и стафилококки), так и грамотрицательных (гемофильная палочка), являются ведущими в лечении подавляющего большинства внебольничных респираторных заболеваний — от отитов и синуситов до пневмоний.
Использование цефалоспоринов III генерации показано в случаях внутрибольничных инфекций респираторного тракта, а также у части детей с вне-больничным развитием заболеваний, но относящихся к группе часто и длительно болеющих, неоднократно получавших антибактериальные средства как амбулаторно, так и в стационаре.
Список литературы
1. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 10, № 10. - С. 80-86.
2. Таточенко В.К. Антибиотики в арсенале участкового педиатра для лечения болезней органов дыхания // Лечащий врач. - 2009. - № 6. - С. 43-47.
3. Valkonen H, Waris M., Ruohola A. et al. Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus or non-respiratory syncytial virus bronhiolitis in infancy: a 3 year follow-up // Allergy. - 2009. -Vol. 64. - P. 680-686.
4. Козлов Р.С. Резистентность к антимикробным препаратам как реальная угроза национальной безопасности // Сб. трудов XVРоссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2009. - Т. 1. - С. 225-232.
5. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М.: Универсум Па-блишинг, 1996. — C. 59-65.
6. Малахов А.Б., Дронов И.А., Волков И.К., Гете Н.А., Кирдаков Ф.И. Оптимальный выбор терапии при внебольничной пневмонии у детей // Лечащий врач. — 2011. — № 1. — С. 32-36.
7. Середа Е.В., Катосова Л.К., Волков И.К. Эффективность цефалоспорина III поколения цефиксима (супрак-са) при заболеваниях органов дыхания у детей // Лечащий врач. — 2004. — № 1. — С. 43-48.
8. Гучев И.А., Колосов А.А. Рациональная антибактериальная терапия острой инфекции верхних дыхательных путей //Лечащий врач. — 2009. — № 7. — С. 22-25.
9. Анготоева И.Б., Косяков С.Я. Острый средний отит // Лечащий врач. — 2008. — № 8. — С. 42-45.
10. Малявина У.С., Гончарова М.Г., Овчинников А.Ю. Антимикробная терапия острых гнойных средних отитов в педиатрической практике: целесообразность применения це-фалоспоринов // Consilium Medicum (педиатрия). — 2007. — Т. 9. № 1. — С. 41-45.
11. Зайцева О.В. Антимикробная терапия острого среднего отита в педиатрической практике // Лечащий врач. —
2009. — № 6. — С. 23-27.
12. The 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2005. — Washington, DC.
13. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Пероральные цефалоспорины в практике современной педиатрии // Антимикробная и противовирусная терапия. — 2008. — 236 с.
14. Марушко Ю.В. Ефективтсть цефалоспоритв I поколшня у педiатричнiй практиц // Медицина сегодня. —
2010. — 5.
15. Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Дубовая А.В. и др. Эффективность Лексина в лечении бактериальных осложнений респираторной инфекции у детей // Здоровье ребенка. — 2011. — № 5. С. 14-17.
16. Юлиш Е.И., Сорока Ю.А., Фоменко Т.А. Подходы к рациональной антибактериальной терапии осложненных форм острых респираторных вирусных инфекций у детей // Здоровье ребенка. — 2007. — № 5. — С. 28-32.
17. Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., Кривуша Е.А., Петренко Л.Л. Цефалоспорины для орального применения в педиатрической практике // Современная педиатрия. — 2010. — № 6. — С. 38-40.
18. Юлиш Е.И., Сорока Ю.А., Левченко С.А. Подходы к оптимизации антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей// Здоровье ребенка. — 2007. — № 4. — С. 26-29.
19. Caimmi S., Galera C., Bousquet-Rouanet L., Arnoux B., Demoly P., Bousquet P.J. Safety of Cefuroxime as an Alternative in Patients with a Proven Hypersensitivity to Penicillins: A DAHD Cohort Survey // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2010. — 153(1). — 53-60.
20. Савенкова М.С. Значение и место оральных цефалоспоринов III поколения в педиатрической практике // Consilium Medicum. Приложение к журналу «Педиатрия». — 2007. — Т. 10, № 2. — С. 62-66.
21. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О. Перспективы применения оральных цефалоспоринов III поколения в педиатрии и инфектологии//Педиатрия. — 2009. — № 5. — С. 135-139.
22. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Харьков: Прапор, 2007. — 184 с.
23. Абатуров А.Е., Герасименко О.Н. Применение цефподоксима проксетила при лечении внебольничных пневмоний у часто болеющих детей раннего возраста // Современная педиатрия. — 2008. — № 2. — С. 18-23.
24. ЮлишЕ.И., БалычевцеваИ.В., Гадецкая С.Г., Ярошен-ко С.Я. Особенности антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей раннего возраста в закрытом коллективе дома ребенка // Справочник специалиста. — 2009. — № 20. — С. 12-16.
25. Aggarwal A., Rath S. Cefpodoxime — utility in respiratory tract infections and typhoid fever // Indian J. Pediatr. — 2004. — Vol. 71, № 5. — P. 413-415.
26. Antibacterial activity of cefpodoxime against clinical isolates in 2000 and 2001 / T. Abe, T. Fukuoka, Y. Sato, K. Ito, M. Sei// Jpn J. Antibiot. — 2002. — Vol. 55, № 6. — P. 827-843.
Получено 28.07.11 □
