CC BY
177
© ПОДЗОЛКОВ В.И., ПОКРОВСКАЯ А.Е., 2017 УДК 616.831:322-003.8-06:616.36-004
Подзолков В.И., Покровская А.Е.
ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА—КОНОВАЛОВА
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России 119991, Москва
Обсуждаются проблемы диагностики и лечения болезни Вильсона—Коновалова (БВК) — редкого тяжелого прогрессирующего наследственного заболевания, в основе которого лежит нарушение экскреции меди, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга. Заболевание наиболее часто выявляется в возрасте от 5 до 40 лет с поражения печени и нервно-психических симптомов. В редких случаях заболевание диагностируется в возрасте старше 60 лет. Клинические проявления БВК разнообразны, характерна мультисистемность поражения, которая проявляется патологическим состоянием сердечно-сосудистой, эндокринной, опорно-двигательной систем, а также желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек и гематологическими симптомами. Основными органами-мишенями, безусловно, являются печень и головной мозг. Одна из главных проблем — это поздняя диагностика, когда изменения имеют уже необратимый характер и развивается цирроз печени.
В статье приведено клиническое наблюдение БВК, которое может служить классическим примером развития этого заболевания: болезнь началась в молодом возрасте и манифестировала поражением печени уже на стадии цирроза печени, тем самым исключая вероятность обратимости процесса при адекватном лечении и делая прогноз для нашего пациента неблагоприятным. Также в статье обсуждается вопрос сложности лечения БВК из-за возможности развития побочных эффектов при назначении D-пеницилламина, который является препаратом выбора для лечения этого заболевания. Обсуждается целесообразность трансплантации печени.
Кл юче вые слова : болезнь Вильсона—Коновалова; метаболизм меди; цирроз печени; D-пеницилламин; трансплантация печени.
Для цитирования: Подзолков В.И., Покровская А.Е. Трудности диагностики и лечения болезни Вильсона—Коновалова. Клин. мед. 2017; 95(5): 465—470. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-465-470 Для корреспонденции: Покровская Анна Евгеньевна — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии № 2; e-mail: [email protected]
Podzolkov V.I., Pokrovskaya A.E.
DIFFICULTIES OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF WILSON—KONOVALOV DISEASE
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119021, Moscow, Russia
The article focuses on the discussion of diagnostics and treatment of Wilson—Konovalov disease (WKD) a rare progressive hereditary condition resulting from anomalous copper release that leads to its excessive accumulation in the tissues and combined lesions ofparenchymatous organs (in the first place, liver) and brain. It mostfrequently diagnosed at the age of 5-40 years in association with manifestations of liver damage and neuropsychiatric symptoms. Sometimes, the disease occurs in subjects aged above 60 years. WKD is characterized by a variety of clinical manifestations and multi-organ lesions responsible for pathological conditions of the cardiovascular, endocrine, locomotor, hematological, digestive systems and kidneys. The main target organs are liver and brain. A most serious problem is late diagnostic of WKD at the stages with irreversible changes and liver cirrhosis. A case of WKD is reported presenting a classical example of this condition that manifested itself at a young age at the stage of cirrhosis which excluded reversal of the pathological process and thereby accounted for the unfavourable prognosis. The difficulty of WKD therapy is discussed in relation to the risk of side effects ofD-penicillamine, the drug of choice, for the management of WKD.
K e y w o r d s: Wilson—Konovalov disease; copper metabolism; liver cirrhosis; D-penicillamine; liver transplantation. For citation: Podzolkov V.I., Pokrovskaya A.E. Difficulties of diagnostics and treatment of Wilson-Konovalov disease. Klin. med. 2017; 95(5): 465—470. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-465-470
For correspondence: Anna E. Pokrovskaya - MD, PhD., ass. prof. Therapeutic Dpt. No 2; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship. Information about authors:
Podzolkov V.I., http://orcid.org/0000-0002-0758-5609 Pokrovskaya A.E., http://orcid.org/0000-0002-8875-9032
Received 10.11.16 Accepted 15.11.16
Болезнь Вильсона—Коновалова — БВК (гепатолен-тикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу; в основе заболевания лежит нарушение экскреции меди, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению парен-
химатозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер) [1].
БВК относится к редким заболеваниям, его распространенность составляет от 1 до 9 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость колеблется от 1 случая на 30 тыс. населения в Японии до 1 случая на 100 тыс. населения в Австралии, повышена в странах и регионах
с частыми близкородственными браками. Встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин [2]. Носителем дефектного гена является каждый 90—100-й человек (1%) [1]. Причина возникновения БВК — мутация гена АТР7В, который локализован на хромосоме 13 в локусе 13q14.3 и кодирует медьтранспортиру-ющую АТФазу Р-типа — АТР7В [3]. К настоящему времени выявлено более 600 различных мутаций. Для 380 из них доказана роль в патогенезе заболевания [1]. У гетерозигот с мутацией одного аллеля гена АТР7В заболевание не развивается и, следовательно, нет необходимости в лечении [3]. Мутация гена АТР7В, приводит к нарушению функции АТФазы 7В, которая являясь основными ферментом, обеспечивает транспорт меди в организме. мРНК АТФазы 7В обнаружена в капиллярах головного мозга и гепатоцитах. Медь, поступившая с пищей, всасывается в проксимальных отделах тонкой кишки, затем в портальном кровотоке связывается с альбумином и активно поглощается гепатоцитами, где используется для метаболических нужд, переходит в эндогенные хелаты, включается в церулоплазмин или экскретирует-ся в желчь [4]. Переход меди из ге-патоцита в желчь имеет ключевое значение в обмене этого металла, так как медь, поступившая в желчь, практически не включается в энте-ропеченочную циркуляцию и, следовательно, выводится с каловыми массами. Считают, что перенос меди в желчь осуществляется с помощью везикулярного транспорта, работа которого зависит от белка АТР7В [5]. При БВК уменьшаются экскреция меди в желчь и связывание ее с церулоплазмином (именно поэтому концентрация этого белка у большинства больных снижена). Когда содержание меди в клетке превышает допустимые значения, развивается поражение печени. К токсическим эффектам избыточного количества меди относят образование свободных радикалов, перекисное окисление липидов мембраны и ДНК, уменьшение содержания антиокси-дантов в клетке, подавление синтеза белков [6]. После переполнения клеточных запасов или при разрушении гепатоцитов медь в большом количестве поступает в кровоток, в результате чего откладывается в других тканях, и происходит увеличение ее экскреции с мочой [3, 7]. Ведущим звеном патогенеза является хроническая интоксикация медью, вследствие чего медь накапли-
Guidelines for practitioners
вается в печени, головном мозге, роговице, хрусталике глаза, селезенке, почках и других органах.
Клиническая картина характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Этот полиморфизм отражен в различных классификациях заболевания; в нашей стране наиболее распространена классификация Н.В. Коновалова, внесшего большой вклад в изучение этого заболевания [8]:
1. Абдоминальная форма: гепатопатия, вильсонов-ский гепатит, цирроз печени, фульминантная печеночная несостоятельность.
2. Церебральная форма: дрожательная, дрожатель-но-ригидная, ригидно-аритмогиперкинетическая, экс-трапирамидно-корковая.
В течении заболевания выделяют несколько стадий [1]: латентная стадия; стадия клинических проявлений; стадия отрицательного баланса меди.
Эволюция патологических изменений в тканях больных с БВК соответствует относительной скорости накопления меди в различных органах [6]. В классиче-
Та блица 1
Лейпцигская количественная шкала для диагностики БВК
Признаки Выраженность Балл
Типичные клинические симптомы и признаки
Кольца Кайзера—Флейшера на роговице глаза Имеются Отсутствуют 2 0
Неврологические симптомы или проявления при магнитно-резонансной томографии головного мозга Тяжелые Легкие Отсутствуют 2 1 0
Концентрация церулоплаз-мина в сыворотке Нормальная (> 0,2 г/л или > 200 мг/л) 0
0,1—0,2 г/л или 100—200 мг/л 1
< 0,1 г/л или < 100 мг/л 2
Гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса Имеется Отсутствует Другие признаки 1 0
Содержание меди в печени (при отсутствии холестаза) В 5 раз выше верхней границы нормы (> 4 мкмоль/г или > 250 мкг/г) 2
0,8—4 мкмоль/г или 50—250 мкг/г 1
Нормальное (<0,8 мкмоль/г или < 50 мкг/г) -1
Наличие роданин-позитивных гранул 1
Экскреция меди с мочой (при отсутствии острого гепатита) Нормальная (< 0,9 мкмоль/сут • 1,73 м2 или < 57 мкг/сут • 1,73 м2) 0
До двух норм 1
Две нормы и выше 2
Нормальная, но повышается более чем до 5 норм при приеме D-пеницилламина 2
Молекулярно-генетическая диагностика Мутации в двух хромосомах 4
Мутации в одной хромосоме 1
Мутации не выявлены 0
ском исследовании I. Stemlieb [6] манифестация БВК с признаками поражения печени отмечена примерно у 42% больных, центральной нервной системы — у 44% (неврологические симптомы у 34%, психические — у 10%), эндокринных расстройств — у 12%, системы кро -ви — у 12%, почек — у 1% больных [9, 10]. Преимущественное поражение того или иного органа зависит от возраста пациента. У детей это в основном печень (печеночные формы). В дальнейшем начинают превалировать неврологическая симптоматика и нарушения психики (нейропсихические формы). Если заболевание проявляется в возрасте старше 20 лет, то у больных уже обычно имеются неврологические симптомы [11, 12].
На 8-й Международной конференции по БВК (Лейпциг, 2001 г.) для диагностики этого заболевания рекомендована количественная шкала в баллах (табл. 1).
Интерпретация результатов осуществляется по количеству баллов:
• диагноз установлен — 4 и более баллов;
• диагноз сомнителен, необходимо исследование большего количества показателей — 3 балла;
• диагноз маловероятен — до 2 баллов.
Основными методами лечения БВК являются применение медьэлиминирующих препаратов, соблюдение строгой диеты с уменьшенным содержанием меди в рационе и, при необходимости, трансплантация печени [1, 2, 4, 9,12—14]. В настоящее время используются 2 группы препаратов: хелирующие препараты (Р-пеницилламин, триентин), которые выводят медь из клетки, тем самым устраняя ее токсические эффекты, и соли цинка (ацетат, сульфат, глюконат), которые блокируют всасывание меди в кишечнике, стимулируют биосинтез эндогенных хелатов в печени. Медьэлимини-рующая терапия должна проводиться пожизненно. При прерывании лечения, обычно в течение года, развивается выраженное обострение заболевания или фульми-нантная печеночная недостаточность, смертность при которой составляет 95% [1, 14, 15].
Препаратом выбора в лечении БВК считается Р-пеницилламин, который образует с медью легко экс-кретируемые хелатные соединения. Р-пеницилламин является одним из самых мощных, но, к сожалению, неселективных комплексонов, имеющих высокое сродство к двухвалентным металлам, прежде всего к меди и цинку. При его введении в организм происходит быстрая мобилизация меди из тканей и ее элиминация с мочой в виде комплекса медь—пеницилламин, однако у этого препарата много побочных эффектов. Другой препарат из класса хелатов — триентин — в РФ не зарегистрирован. Триентин является менее токсичным препаратом, но он не рекомендован для начальной терапии из-за меньшей медьэлиминирующей активности по сравнению с Р-пеницилламином [10, 14]. Препараты цинка впервые были использованы для лечения БВК в начале 1960-х годов. Цинк связывает медь в кишечнике, в результате чего она абсорбируется и выводится из организма с калом. Поскольку медь попадает в
ЖКТ также со слюной и желудочным соком, терапия солями цинка может способствовать отрицательному балансу меди и уменьшению ее накопления в организме. Цинк также оказывает защитное действие на гепа-тоциты. Необходимо отметить, что применение солей цинка не рекомендуется для начальной терапии из-за медленного действия [1, 9, 14, 15]. Трансплантация печени представляет собой радикальный метод лечения пациентов с БВК. Основные показания — это фульми-нантная печеночная недостаточность и декомпенсиро-ванный цирроз печени. Донорская печень не содержит метаболического дефекта, ответственного за развитие заболевания, поэтому после пересадки печени восстанавливается механизм выведения меди из организма, наблюдается регресс обратимых симптомов заболевания и, за редким исключением, пациенты не нуждаются в дальнейшей специфической терапии БВК [1, 13, 15].
Приводим клиническое наблюдение.
Больной У., 30 лет, находился на стационарном лечении в клинике с января 2015 г.
При поступлении жалобы на увеличение в объеме живота и выпячивание пупка. Больного периодически беспокоили кожный зуд, усиливающийся ночью, сонливость в дневные часы, бессонница ночью, выраженная слабость, повышенная утомляемость, кашель с умеренным количеством слизисто-гнойной мокроты.
В анамнезе вредные привычки отсутствуют: не курит, алкоголь не употребляет. Питание нерегулярное и неполноценное. Операции отрицает. Семейное положение: женат, имеет сына. Профессиональные вредности отсутствуют. Аллергологический и семейный анамнез не отягощен.
При расспросе выяснено, что желтушность склер впервые появилась в октябре 2014 г., кожный зуд (особенно ночью) — в ноябре того же года, появился отек голеней и стоп, стал увеличиваться в объеме живот. По поводу отечности ног амбулаторно принимал мочегонные препараты практически без эффекта. В декабре 2014 г. был госпитализирован с подозрением на тромбоз вен нижних конечностей в Институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, где при обследовании не выявлено данных за патологическое состояние сосудов; высказано предположение о наличии цирроза печени. Выписан с рекомендациями приема верошпирона в дозе 150 мг/сут, карведилола 25 мг/сут, фуросемида по 1 таблетке в неделю, курсы приема гепатопротекторов. Пациент был направлен на консультацию к гепатологу, однако эту рекомендацию не выполнил.
С середины января 2015 г. состояние стало ухудшаться, увеличился в объеме живот, появилась пупочная грыжа, усилились одышка и отек голеней и стоп. Бригадой скорой медицинской помощи доставлен в ГКБ № 61 ДЗМ г. Москвы.
При физическом обследовании общее состояние больного средней тяжести, сознание ясное. Телосложение правильное, конституция нормостеническая, рост 167 см, масса тела 90 кг, индекс массы тела 32,3 кг/м2.
Живот увеличен в объеме за счет асцита. Кожные покровы бледные, субиктеричные, видны единичные сосудистые звездочки на передней поверхности грудной клетки, пальмарная эритема, умеренная гинекомастия, в местах инъекций выраженные геморрагии синячко-вого типа. Голени пастозны. Лимфатические узлы не пальпируются. Кости, мышцы, суставы без видимых изменений. При визуальном осмотре глаз высказано предположение о наличии кольца Кайзера—Флейшера.
Дыхательная система: форма грудной клетки правильная. Границы легких в пределах нормы. Частота дыхательных движений 16 в минуту. При перкуссии отмечен ясный легочный звук. При аускультации легких дыхание жесткое, выслушиваются единичные сухие басовые хрипы. Область сердца и крупных сосудов визуально не изменена. Границы сердечной тупости в пределах нормы. Тоны сердца ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений 76 в минуту, артериальное давление 125/70 мм рт. ст.
Пищеварительная система: язык влажный, зев чистый. Живот увеличен в объеме за счет асцита. Видна вправимая пупочная грыжа. При пальпации живот мягкий, чувствительный в правом подреберье. Перкуссия живота позволяет определить незначительное количество свободной жидкости в брюшной полости. Размер печени по Курлову 14x11x10 см, нижний край гладкий, плотно плотноэластический. Размер селезенки 13x6 см, нижний полюс пальпируется, безболезненный. Стул регулярный, один раз в день, без патологических примесей.
Мочевыделительная система без особенностей. Область почек визуально не изменена. Почки не пальпируются.
Неврологический статус: сознание ясное, ориентирован в пространстве и времени.
Клинический анализ крови: Hb 119 г/л, эр.3,5 •1012/л, цветовой показатель 1,01, тр. 99 • 109/л, л. 8,1 -107л; СОЭ 12 мм/ч.
Общий анализ мочи: умеренная протеи-нурия (до 0,07 г/л), которая сохранялась и в последующих анализах. Результаты биохимического анализа крови представлены в табл. 2.
В биохимическом анализе крови (21.01.2015 г.) обращает на себя внимание повышение уровня АЛТ, АСТ, КФК и общего и прямого билирубина. В повторном анализе крови (29.01.2015 г.) выявлена гипоальбу-минемия, показатель КФК нормализовался, в сравнении с предыдущими показателями двукратно повысился уровень АЛТ и АСТ, уровень общего билирубина и фракций практически не изменился.
При исследовании показателей свертываемости крови выявлена коагулопатия: повышение активированного частичного тромбо-пластинового времени до 60,8 с, протром-
Guidelines for practitioners
бинового времени до 20,6 с, тромбинового времени до 24,8 с, МНО — 1,91, снижение уровня фибриногена до 0,5 г/л, протромбинового индекса до 36,2 %.
RW, ВИЧ, HbsAg, Анти-HCV отрицательны.
Рентгенография органов грудной клетки (21.01. 2015 г.): легочные поля без очаговых инфильтратив-ных теней. Легочный рисунок усилен по интерстици-альному типу. Корни тяжисты, не расширены. Синусы свободны. Сердце в пределах нормы. Рентгенография органов брюшной полости (22.01.2015 г.): свободного газа, а также горизонтальных уровней жидкости не выявлено.
Исследование функции внешнего дыхания (29.01.2015 г.): нормальные параметры вентиляционной функции легких. Проба с беродуалом отрицательная. Данных за наличие бронхообструкции нет.
ЭКГ (21.01.2015 г.): ритм правильный, синусовый, тахикардия. Частота сердечных сокращений 120 в минуту, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Эхокардиография (30.01.2015 г.): незначительная гипертрофия миокарда левого желудочка. Общая и локальная функции левого желудочка не нарушена, фракция выброса 57%. Полости не расширены, клапанный аппарат не нарушен. Крупные сосуды без особенностей. Незначительный выпот в полости перикарда.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (26.01.2015 г.). Печень: левая доля увеличена до 9 см (норма 7 см), правая доля увеличена до 16 см (норма 14 см), контуры неровные, структура диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Желчный пузырь: размер не увеличен, стенка не утолщена, конкрементов нет. Общий желчный проток: 0,4 см (норма до 0,6). Воротная вена: 1,2 см (норма до 1,2 см). Поджелудочная железа: головка и тело не увеличены (норма до 3 см),
Таблица 2
Биохимический анализ крови больного У.
Показатель 21.01.2015 г 29.01.2015 г. Норма
Общий белок, г/л 71,4 75,4 66—83
Альбумин, г/л 22,7* 30—50
АЛТ, Ед/л 45,9* 92,9* До 41
АСТ, Ед/л 73,6* 160,4* До 37
Лактатдегидрогеназа, Ед/л 204,3 240,1 225—480
КФК, Ед/л 214* 158 До 171
Глюкоза крови, ммоль/л 4,48 3,9—6,4
Общий билирубин, мкмоль/л 47,3* 42,2* 5,0—21
Прямой билирубин, мкмоль/л 17,7* 17,1* До 3,0
Непрямой билирубин, мкмоль/л 29,6* 25,1* До 18
Холестерин, ммоль/л 3,82 3,6—5,2
Триглицериды, ммоль/л 0,85 0,4—2,3
Мочевина, ммоль/л 6,3 2,1—8,2
Креатинин, мкмоль/л 101,8 53—115
Натрий, ммоль/л 141,0 137,0 135—150
Калий, ммоль/л 4,21 3,44* 3,5—5,3
структура однородная, эхогенность повышена. Селезенка: размеры увеличены, площадь 70 см2 (норма до 50 см2), структура однородная, контуры ровные, эхо-генность средняя. Правая и левая почки: положение нормальное, размер не увеличен — 110*50 мм (норма до 120*60), контуры ровные, паренхима 16 мм (норма 15—25), синусы в норме, конкрементов нет, чашечно-лоханочная система в норме. Заключение: асцит; гепа-тоспленомегалия; диффузные изменения печени.
Сцинтиграфия печени (27.11.2014 г.): сцинтиграфи-ческие признаки выраженных диффузных изменений паренхимы печени (признаки цирроза), снижение функции ретикулоэндотелиальной системы. Гепатомегалия (правая доля 19 см, левая доля 8 см, горизонтальный размер 17,5 см). Спленомегалия (11*8 см). Признаки начальной портальной гипертензии.
Эзофагогастродуоденоскопия (29.01.2015 г.): варикозное расширение вен пищевода I—II степени, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, хронический гастрит, мелкие очаги гиперплазии в антральном отделе желудка. По задней стенке антрального отдела расширенная гиперплазированная складка с эрозией. Выполнена биопсия: начальные отделы двенадцатиперстной кишки в норме. Биопсия слизистой оболочки желудка: кусочки слизистой оболочки желудка с умеренно выраженными признаками хронического неактивного гастрита.
Сцинтиграфия почек (30.01.2015 г.): накопительно-выделительная функция обеих почек в пределах возрастной нормы.
Консультация невролога: данных за очаговую неврологическую симптоматику нет.
Консультация окулиста (28.01.2015 г.): правый глаз — 1,0, левый глаз — 1,0, кольца Кайзера—Флей-шера обоих глаз.
Заподозрена БВК и проведены следующие исследования: определены маркеры аутоиммунных заболеваний печени и изучены показатели обмена меди: выявлено снижение уровня церулоплазмина до 15,4 мг/дл (норма 20—60 мг/дл), незначительное снижение уровня общей меди — 11,2 мкмоль/л (12—24 мкмоль/л), повышение показателя меди суточной мочи до 12,4 мкмоль/л (норма менее 9,44 мкмоль/л). По Лейпцигской количественной шкале сумма баллов, необходимая для установки диагноза БВК, должна быть не менее 4 (у нашего пациента — 4 балла). По шкале оценки тяжести состояния больного БВК Н.П. Гольдштейна в модификации В.В. Полещука у нашего пациента — 12 баллов, что соответствует средней степени тяжести. Таким образом, был поставлен следующий клинический диагноз. Основное заболевание: цирроз печени в исходе абдоминальной формы БВК, умеренной степени активности, субкомпенсированный, класс В по Чайлд-Пью. Синдром портальной гипертензии: асцит, варикозное расширение вен пищевода I—II степени, гиперспленизм; цитолитический синдром, синдром печеночно-клеточ-ной недостаточности, холестатический синдром, энцефалопатия I степени, смешанного генеза.
Назначено лечение: Р-пеницилламин (купренил по 500 мг/сут), верошпирон по 200 мг/сут, анаприлин по 20 мг/сут, фуросемид по 40 мг/сут, карсил форте по 1 капсуле 2 раза в сутки.
На фоне проводимого лечения субъективное состояние больного улучшилось, однако в анализе мочи по Нечипоренко (26.01.2015 г.) выявлено увеличение количества эритроцитов до 162 500 в 1 мл. В связи с макрогематурией больному проведена консультация уролога: признаков урологических заболеваний не выявлено.
Ультразвуковое исследование мочевого пузыря и предстательной железы: диффузные изменения простаты. Появление макрогематурии расценено как проявление побочного действия Р-пеницилламина, поэтому этот препарат был сразу же отменен. Через несколько дней анализ мочи по Нечипоренко нормализовался. После выписки было рекомендовано обратиться в Клинику нефрологии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева для определения тактики адекватной медьэлиминирующей терапии и, возможно, трансплантации печени.
Приведенное клиническое наблюдение типично для БВК. Заболевание началось в молодом возрасте и манифестировало поражением печени уже на стадии цирроза печени, исключая возможность обратимости процесса при адекватном лечении и тем самым делая прогноз для нашего пациента неблагоприятным. Особенностью приведенного клинического наблюдения является то, что был выявлен довольно редкий побочный эффект при лечении Р-пеницилламином. Выявленная макрогематурия (162 500 эритроцитов в 1 мл) сначала навела на мысль о развитии гломерулонефри-та как осложнения БВК, но поскольку после отмены купренила анализ мочи быстро нормализовался, то эпизод макрогематурии был расценен как осложнение приема Р-пеницилламина. Основным недостатком Р-пеницилламина являются его многочисленные побочные эффекты, которые наблюдаются в 20—30% случаев. Очень часто начало приема Р-пеницилламина (обычно в течение первых 4 нед) сопровождается усугублением неврологической симптоматики; по данным разных авторов, это встречается в 10—50% случаев [1]. Р-пеницилламин может негативно влиять практически на все системы организма человека: нервная система и органы чувств — полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит, периферическая нейропатия, миастения; почки — нефрит, нефро-тический синдром, гематурия; желудочно-кишечный тракт — снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, внутрипеченочный холестаз, панкреатит; респираторная система — интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит; система кроветворения — эозинофилия, тромбоцито-пения, лейкопения, апластическая анемия; опорно-двигательный аппарат — артралгия, полимиозит. Могут быть и аллергические реакции: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз. С учетом того факта,
что медьэлиминирующая терапия должна быть пожизненной, в случае появления побочных эффектов D-пеницилламин следует немедленно отменить, а после их прекращения его обычно применяют повторно, начиная с низкой дозы. Также допустимо назначение препаратов солей цинка.
При общении с пациентом через месяц после выписки выяснено, что купренил в суточной дозе 500 мг был назначен вновь, эпизоды макрогематурии больше не повторялись.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Асанов А.Ю. и др.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона—Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация). М.: 2013.
2. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. (ред.) Гастроэнтерология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.
3. Ferenci P., Gilliam T.C., Gitlin J.D. et al. An international symposiumon Wilson's and Menkes' diseases. Hepatology. 1996; 24: 952—8.
4. Ивашкин В.Т. (ред.) Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести»; 2005.
5. Hung I.H., Suzuki M., Yamaguchi Y. et al. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and functional expression in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 1997; 272: 21461—6.
6. Sternlieb I. Copper and zinc . In: Arias I.M., Boyer J.L, Fausto N. et al. (Ed.). The Liver: Biology аndPathobiology. New York: Raven Press; 1994; Vol. 3: 585—96.
7. Strand S., Hofmann W.J., Grambihler A. et al. Hepatic failure and liver cell damage in acute Wilson's disease involve CD95 (APO-1/ Fas)-mediated apoptosis. Nat. Med. 1998; 4: 588—93.
8. Коновалов Н.В. Гепато-церебральная дистрофия, М.: Медгиз, 1960.
9. Розина Т.П. Болезнь Вильсона—Коновалова. Клиническая гепа-тология. 2009; 5(1): 69—74.
10. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indi-cations and outcome. Hepatology, 1994; 19: 583—7.
11. Аверкина Н.А., Орлова О.Р. Случай поздней диагностики болезни Вильсона—Коновалова. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2000; (1): 66—8.
Guidelines for practitioners
12. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР; 1999.
13. Шифф Ю.Р., Сорелл М.Ф., Мэддерей УС. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания: пер. с англ. под ред. Н.А. Мухина, Д.Т. Абдурахманова, Э.З. Бурневи-ча, Т.Н. Лопаткиной, Е.Л. Танащук. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
14. Gollan J.L., Gollan J.G. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J. Hepatol. 1998; 28: 28—36.
15. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology, 2003; 37(6): 1475—92.
REFERENCES
1. Asanov A. Yu. et al. Federal Guidelines on Diagnosis and Treatment of Wilson's Disease (Hepatolenticular Degeneration). Moscow; 2013. (in Russian)
2. Ivashkin V.T., Lapina T.L. (Eds.) Gastroenterology: National Guidelines. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (in Russian)
3. Ferenci P., Gilliam T.C., Gitlin J.D. et al. An international symposiumon Wilson's and Menkes' diseases. Hepatology. 1996; 24: 952—8.
4. Ivashkin V.T. (Ed.) Manual of Liver and Biliary Tract Diseases. Moscow: M-Vesti; 2005. (in Russian)
5. Hung I.H., Suzuki M., Yamaguchi Y. et al. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and functional expression in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 1997; 272: 21461—6.
6. Sternlieb I. Copper and zinc . In: Arias I.M., Boyer J.L, Fausto N. et al. (Ed.). The Liver: Biology rnd Pathobiology. New York: Raven Press; 1994; Vol. 3: 585—96.
7. Strand S., Hofmann W.J., Grambihler A. et al. Hepatic failure and liver cell damage in acute Wilson's disease involve CD95 (APO-1/ Fas)-mediated apoptosis. Nat. Med. 1998; 4: 588—93.
8. Konovalov N.V. Hepatocerebral Dystrophy. Moscow: Medgiz; 1960. (in Russian)
9. Розина Т.П. Болезнь Вильсона—Коновалова. Клиническая гепатология. 2009; 5(1): 69—74.
10. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indi-cations and outcome. Hepatology, 1994; 19: 583—7.
11. Averkina N.A., Orlova O.R. A case of delayed diagnosis of Wilson's disease. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2000; (1): 66—8.
12. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. Moscow: GEOTAR; 1999. (in Russian)
13. Schiff E., Sorrell M, Madderey W. Alcohol-, Drug-Induced, Genetic and Metabolic Diseases (Transl. from Engl., ed. by N.A. Mukhin, D.T. Abdurakhmanov, E.Z. Burnevich, T.N. Lopatkina, E.L. Tanash-chuk). Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)
14. Gollan J.L., Gollan J.G. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J. Hepatol. 1998; 28: 28—36.
15. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology, 2003; 37(6): 1475—92.
Поступила 10.11.16 Принята в печать 15.11.16
