CC BY
75
Клиническая медицина. 2016; 94(1) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-70-73.
8. Iacobone E., Bailly-Salin J., Polito A. et al. Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis. Crit. Care Med. 2009; 37 (10, Suppl.): S331—6.
9. Eidelman L.A., Putterman D., Putterman C. et al. Spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. J.A.M.A. 1996; 275 (6): 470—3.
Заметки и наблюдения из практики
10. Sprung C.L., Peduzzi P.N., Shatney C.H. et al. Impact оf encephalopathy оп mortality in the sepsis syndrome. Crit. Care Med. 1990; 18: 801—6.
Поступила 21.08.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.831.322-003.8-06:616.36-004]-036.1-085
Игнатова Т.М., Соловьева О.В., Арион Е.А., Балашова М-C., Розина Т.П.
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА—КОНОВАЛОВА У ДВУХ СЕСТЕР: РАЗЛИЧИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ, УСПЕШНАЯ ТЕРАПИЯ
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва
Для корреспонденции: Соловьева Ольга Владимировна — аспирант каф. терапии и профессиональных заболеваний; e-mail: invivomusic@gmail.com
Болезнь Вильсона—Коновалова (БВК) — редкое генетически обусловленное нарушение обмена меди, которое приводит к преимущественному поражению печени и центральной нервной системы. В связи с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевание наиболее часто выявляется у сибсов больного. В статье представлено семейное наблюдение БВК у двух сестер с разными клиническими вариантами течения заболевания: тяжелая абдоминальная форма у младшей сестры и преимущественно неврологическая форма у старшей. Представленное наблюдение демонстрирует клиническую вариабельность течения БВК, возможность поздней клинической манифестации заболевания (в возрасте 45 лет), необходимость обследования всех сибсов выявленного больного независимо от их возраста, а также возможность радикального улучшения прогноза даже в случае установления диагноза на стадии декомпен-сированного цирроза печени.
Кл ючевые слова: болезнь Вильсона—Коновалова; семейное наблюдение; варианты течения; лечение.
Для цитирования: Игнатова Т.М., Соловьева О.В., Арион Е.А., Балашова М.С., Розина Т.П. Болезнь Вильсона—Коновалова у двух сестер: различия клинического течения болезни, успешная терапия. Клин. мед. 2016; 94 (1): 70—73. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-70-73.
Ignatova T.M., Solov'eva O.V., Arion E.A., Balashova M.S., Rozina T.P. WILSON—KONOVALOV'S DISEASE IN TWO SISTERS: DIFFERENCES IN THE CLINICAL PICTURE AND SUCCESSFUL THERAPY
I.M.Schenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Wilson—Konovalov's disease is a rare genetic pathology of copper metabolism that in the first place affects liver and CNS. Due to autosomal-recessive inheritance of this condition, it most frequently occurs in sibs. We report a case of Wilson-Konovalov's disease in two sisters differing in its clinical course: severe abdominal variant in the younger sister and largely neurologic form in the elder one. This observation demonstrates clinical variability of Wilson—Konovalov's disease, the possibility of its late clinical manifestation (at the age 45 years), the necessity of examination of all sibs of a proband regardless of age, and the possibility of radical improvement of prognosis even when the disease is diagnosed at the stage of decompensated liver cirrhosis.
Keywords: Wilson—Konovalov's disease; familial case; variants of clinical picture; treatment.
Citation: Ignatova T.M., Solov'eva O.V., Arion E.A., Balashova M.S., Rozina T.P. Wilson—Konovalov's disease in two sisters: differences in the clinical picture and successful therapy. Klin. med. 2016; 94 (1): 70—73. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-70-73. Correspondence to: Olga V. Solov'eva — MD; e-mail: invivomusic@gmail.com
Received 21.08.15
Болезнь Вильсона—Коновалова (БВК), или гепато-церебральная дистрофия, — редкое (орфанное) генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит нарушение выведения меди из организма с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и центральной нервной системе (ЦНС). Рецессивный ген, ответственный за развитие болезни, обозначенный как АТР7В, расположен на длинном плече хромосомы 13 и кодирует синтез фермента, транспортирующего медь, — АТФазы протонного типа. Зарегистрировано около 600 мутаций этого гена [1].
В соответствии с критериями аутосомно-рецессив-ного типа наследования болезнь развивается в тех случаях, когда оба родителя являются гетерозиготными носителями патологического гена. При этом риск рождения больного ребенка составляет 25%, а БВК наиболее часто выявляется у сибсов больного. У родителей (а также детей) больных БВК вероятность выявления заболевания составляет 0,5% [2].
У большинства больных появление первых симптомов наблюдается в возрасте от 5 до 35 лет. Вместе с тем возраст манифестации и клиническое течение
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(1) Clinical notes and case reports
БВК характеризуются значительной вариабельностью. Примерно у 45—50% больных заболевание манифестирует признаками поражения печени. Еще у 50% больных при наличии латентно протекающего поражения печени заболевание проявляется неврологической симптоматикой и/или изменениями психики. У 1—5% больных наблюдается манифестация заболевания внепеченочными висцеральными поражениями — поражением почек, эндокринной системы, системы крови. Хорошо известна абдоминальная форма БВК, которая может приводить к смерти еще до развития симптомов поражения ЦНС. У части больных прогноз определяется тяжелыми неврологическими нарушениями. Своевременная диагностика и патогенетическое лечение позволяют кардинально изменить прогноз [2, 3].
В качестве основной причины вариабельности клинического течения БВК обсуждалась множественность мутаций гена АТ P7B, однако результаты исследований по определению корреляций между генотипом (мутациями гена АТ P7B) и фенотипическими проявлениями болезни противоречивы. В метаанализе исследований, проведенных до 2004 г., установлено, что при гомози-готности по мутации гена H1069Q наблюдается более поздняя манифестация БВК с начальной неврологической симптоматикой [4]. В последующих работах, однако, не выявлено четких корреляций между феноти-пическими проявлениями и генотипом, что связывают с наличием у большинства больных БВК компаунд-ге-терозиготности, а также с влиянием других генетических факторов и факторов внешней среды [3, 5]. Кроме того, показано, что даже у сибсов, имеющих одинаковые мутации гена и сходные факторы внешней среды, нередки фенотипические различия [6—8]. Фенотипи-ческую вариабельность в семейных наблюдениях БВК связывают с влиянием факторов, регулирующих экспрессию мутантного гена АТР7В, с наличием генов-модификаторов [3, 5, 6].
В клинике им. Е.М. Тареева наблюдается 18 пар сиб-сов, получающих терапию по поводу БВК. Приводим клиническое наблюдение.
Б о л ь н а я, 1969 года рождения, проживает в деревне в Воронежской области. С подросткового возраста наблюдалась нерегулярность менструаций, с 1993 г. — аменорея. При обследовании по месту жительства выявлено увеличение селезенки, варикозное расширение вен пищевода (ВРВП). С 1994 г. отмечается нарастающий отечно-асцитический синдром, появились носовые кровотечения, подкожные кровоизлияния.
В 1994 г. при обследовании в одной из клиник Москвы установлен диагноз цирроза печени неуточненной этиологии (класс В по Чайлд-Пью) с синдромом портальной гипертензии (ВРВП II степени, спленомегалия, асцит). Больная направлена для трансплантации печени в Научный центр хирургии им. Б.В. Петровского, где впервые осмотрена окулистом с помощью щелевой лампы. Обнаружено кольцо Кайзера—Флейшера, что
позволило заподозрить БВК. Для лечения пациентка переведена в клинику им. Е.М. Тареева.
При поступлении тяжесть состояния была обусловлена наличием выраженных отеков, напряженного асцита, правостороннего гидроторакса, геморрагического синдрома. Выявлялись лабораторные признаки пе-ченочно-клеточной недостаточности (альбумин 23 г/л, холинэстераза 1100 Ед/л, протромбиновый индекс 46%), 1,5-кратное повышение активности аминотранс-фераз, 3-кратное — уровня билирубина, тромбоцито-пения (80 000 • 109 /л). Помимо тяжелого поражения печени и аменореи, имели место признаки поражения почечных канальцев (гиперфосфатурия, гиперкальций-урия, гиперурикемия), нефролитиаз. Невропатологом выявлены минимальные проявления поражения ЦНС (гипомимия, дрожание рук).
Диагноз БВК с поражением печени, почек, ЦНС и эндокринной системы установлен на основании характерной клинической картины, обнаружения кольца Кайзера—Флейшера и сниженного уровня церулоплаз-мина (0,12 г/л).
В феврале 1995 г. была начата терапия Д-пеницил-ламином (Д-ПАМ) в дозе 500 мг/сут. В связи с усугублением тромбоцитопении (до 19 000 • 109/л назначен преднизолон в начальной дозе 20 мг/сут с постепенным ее снижением до полной отмены в 1996 г. К концу 1995 г. доза Д-ПАМ увеличена до терапевтической (1500 мг/сут). В результате медьэлиминирующей терапии уже через год достигнута полная нормализация функции печени, количества тромбоцитов. В 1997 г. восстановились менструации. Более длительно сохранялись признаки поражения почек с повторными приступами почечной колики, эпизодами макрогематурии. До 1998 г. сохранялись фрагменты кольца Кай-зера—Флейшера. Полностью восстановилась трудоспособность больной.
В последующие годы продолжался непрерывный прием Д-ПАМ в поддерживающей дозе 750 мг/сут. При динамическом наблюдении за больной вплоть до декабря 2014 г. все лабораторные показатели оставались в пределах нормы, отмечены нормализация размера селезенки и исчезновение ВРВП, хотя при ультразвуковом исследовании сохранялись признаки портальной гипертензии: расширение воротной вены, реканализа-ция пупочной вены, спленоренальные анастомозы. Нет кольца Кайзера—Флейшера и неврологической симптоматики. Констатируется удовлетворительная переносимость длительной (на протяжении 20 лет) терапии Д-ПАМ.
Еще в период первой госпитализации больной в клинику было выяснено, что она имеет двух старших сестер, обследование которых, проведенное по месту жительства, патологии не выявило.
Одна из старших сестер (1967 года рождения) впервые обратилась в клинику в сентябре 2013 г. До 2012 г. считала себя здоровой. Был нормальным менструальный цикл, в анамнезе 7 беременностей — 2 срочных
родов здоровыми детьми и 5 медицинских абортов. В 2012 г. в 45-летнем возрасте появилось дрожание пальцев рук, головы, изменился почерк, ухудшилась память, замедлилась и стала монотонной речь. Неврологические проявления прогрессировали, и при обследовании в клинике поражение ЦНС, характерное для БВК (ригидно-дрожательная форма), было на первом плане в клинической картине заболевания. Кроме поражения ЦНС, установлено наличие цирроза печени с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия, ВРВП I степени) без признаков активности и нарушения функции печени (все показатели биохимического анализа крови в пределах нормы). Выявлена тромбо-цитопения (60—70 000 • 109/л). Обнаружение кольца Кайзера—Флейшера и низкого уровня церулоплазмина (0,07 г/л) подтвердило предположение о БВК с поражением ЦНС и печени. Другие возможные этиологические факторы поражения печени были исключены. Признаков поражения почек, эндокринной системы и других внепеченочных проявлений заболевания не выявлено.
Начата терапия Д-ПАМ с постепенным увеличением дозы с 500 до 1500 мг/сут. Переносимость терапии удовлетворительная. Через год после начала лечения отмечена положительная динамика неврологической симптоматики. У третьей сестры, 1964 года рождения, при обследовании признаков БВК не выявлено.
Таким образом, особенностью представленного наблюдения является наличие БВК у двух из трех сестер в семье. По данным клиники им. Е.М. Тареева, у 34 (27%) из 136 больных БВК это заболевание имело место у других членов семьи: в 31 семье были больны два сибса, в 2 семьях — 3 сибса (одно из этих наблюдений описано нами ранее) [9]. Лишь в одном наблюдении БВК была диагностирована у отца больного. Поэтому у пациентов с установленным диагнозом БВК необходимо обследование всех членов семьи, в первую очередь сибсов [2, 6].
В представленном наблюдении обращают на себя внимание различия клинического течения БВК у двух сестер. У младшей сестры наблюдалась тяжелая абдоминальная форма БВК с манифестацией аменореей в возрасте 24 лет, у старшей — неврологическая форма БВК с поздней (в 45 лет) манифестацией заболевания. Кроме того, у старшей сестры при наличии менее тяжелого поражения печени отсутствовали внепеченочные поражения, в том числе не было снижения фертиль-ности, с высокой частотой наблюдающегося при абдоминальной форме БВК. Вариабельность клинического течения БВК в семьях и длительное бессимптомное течение могут затруднять раннюю диагностику, что диктует целесообразность применения генетических методов обследования в семьях [2].
Особого внимания заслуживает поздний возраст клинической манифестации заболевания у старшей сестры. По данным литературы, заболевание манифестирует после 40 лет лишь у 3% больных БВК, в
Клиническая медицина. 2016; 94(1) Заметки и наблюдения из практики
казуистических наблюдениях — на 6-м и 7-м десятилетиях жизни [2, 3, 10]. В наших наблюдениях еще у 2 больных заболевание манифестировало в возрасте более 40 лет. Это обусловливает необходимость обследования родственников больного БВК независимо от их возраста.
Представленное наблюдение демонстрирует возможность радикального изменения прогноза БВК даже при установлении диагноза уже на стадии декомпен-сированного цирроза печени, а также эффективность и безопасность длительного (в нашем наблюдении 20 лет) применения Д-ПАМ. Изменение прогноза БВК с фатального (без применения терапии) до благоприятного и возможность достижения клинического улучшения/стабилизации почти у 85% больных при применении медьэлиминирующей терапии подтверждаются результатами ряда исследований [11—13].
Таким образом, БВК часто выявляется у сибсов больных. Возможны различные клинические варианты течения БВК у сибсов, имеющих одинаковые мутации гена и сходные факторы внешней среды. Представленное семейное наблюдение БВК у двух сестер демонстрирует клиническую вариабельность течения БВК, возможность поздней клинической манифестации заболевания (в возрасте 45 лет у старшей сестры), необходимость обследования всех сибсов выявленного больного независимо от их возраста, а также возможность радикального улучшения прогноза даже в случае установления диагноза на стадии декомпенсированно-го цирроза печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wilson disease mutation database. Available from: http: //www. wilsondis-ease.med.ualberta.ca/database.asp
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's Disease. J. Hepatol. 2012; 56: 671—85.
3. Ferenci P. Defining Wilson disease phenotypes: from the patient to the bench and back again. Gastroenterology. 2012; 142: 692—6.
4. Stapelbroek J.M., Bollen C.W., van Amstel J.K. et al. The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta-analysis. J. Hepatol. 2004; 41: 758—63.
5. Lutsenko S. Modifying factors and phenotypic diversity in Wilson's disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014; 1315: 56—63.
6. Chabik G., Litwin T., Czlonkowska A. Concordance rates of Wilson's disease phenotype among siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 2014; 37: 131—5.
7. Takeshita Y., Shimuzi N., Yamaguchi Y. et al. Two families with Wilson disease showed different phenotypes. J. Hum. Genet. 2002; 47: 543—7.
8. Kegley K.M., Sellers M.A., Ferber M.J. et al. Fulminant Wilson's disease requiring liver transplantation in one monozygotic twin despite identical genetic mutation. Am. J. Transplantol. 2010; 10: 1325—9.
9. Розина Т.П., Игнатова Т.М., Соловьева О.В. Болезнь Вильсона— Коновалова у 3 сестер: радикальное изменение прогноза при своевременной диагностике. Терапевтический архив. 2014; 86 (4): 80—4.
10. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U. et al. Late onset Wilson disease. Gastroenterology. 2007; 132: 1294—8.
11. Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study. Gut. 2007; 56: 115—20.
Clinical Medicine, Russian journal. 2Q16; 94(1)
Clinical notes and case reports
12. Beinhardt S., Leiss W., Stattermayer A.F. et al. Long-term outcomes of patients with Wilson disease in a large Austrian cohort. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 683—9.
13. Schilsky M.L. Long-term outcome for Wilson disease: 85% good. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 690—1.
Поступила 19.03.15
REFERENCES
1. Wilson disease mutation database. Available from: http: //www.wil-sondis-ease.med.ualberta.ca/database.asp
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's Disease. J. Hepatol. 2012; 56: 671—85.
3. Ferenci P. Defining Wilson disease phenotypes: from the patient to the bench and back again. Gastroenterology. 2012; 142: 692—6.
4. Stapelbroek J.M., Bollen C.W., van Amstel J.K. et al. The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta-analysis. J. Hepatol. 2004; 41: 758—63.
5. Lutsenko S. Modifying factors and phenotypic diversity in Wilson's disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014; 1315: 56—63.
6. Chabik G., Litwin T., Czlonkowska A. Concordance rates of Wilson's disease phenotype among siblings. J. Inherit. Metab. Dis.
2014; 37: 131—5.
7. Takeshita Y., Shimuzi N., Yamaguchi Y. et al. Two families with Wilson disease showed different phenotypes. J. Hum. Genet. 2002; 47: 543—7.
8. Kegley K.M., Sellers M.A., Ferber M.J. et al. Fulminant Wilson's disease requiring liver transplantation in one monozygotic twin despite identical genetic mutation. Am. J. Transplantol. 2010; 10: 1325—9.
9. Rozina T.P., Ignatova T.M., Solov'eva O.V. Bolezn' Vil'sona—Kon-ovalova u 3 sester: radikal'noe izmenenie prognoza pri svoevremen-noj diagnostike. Terapevticheskiy arkhiv. 2014; 86 (4): 80—4.
10. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U. et al. Late onset Wilson disease. Gastroenterology. 2007; 132: 1294—8.
11. Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study. Gut. 2007; 56: 115—20.
12. Beinhardt S., Leiss W., Stattermayer A.F. et al. Long-term outcomes of patients with Wilson disease in a large Austrian cohort. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 683—9.
13. Schilsky M.L. Long-term outcome for Wilson disease: 85% good. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 690—1.
