CC BY
493
УДК 577.112.386.2
ТРИ ПУТИ РЕМЕТИЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА
Наумов А. В. ([email protected]), Данильчик И. В. ([email protected]), Сарана Ю. В. ([email protected]) УО "Гродненский государственный медицинский университет", Гродно, Беларусь
В статье приводятся данные о ферменте BHMT2, а также его генетике. Субстратом фермента является S-метилметионин (производное метионина, которое широко представлено в растительном мире), более известный как витамин U. Проведен анализ данных о взаимосвязи генетических полиморфизмов BHMT и BHMT2 с различными заболеваниями. Приведенные данные открывают перспективы в поиске новых методов терапии.
Ключевые слова: гомоцистеин, реметилирование, бетаин-гомоцистеин^-метилтрансфераза 2, 8-метилмети-онин, генетический полиморфизм
Гомоцистеин (Hcy), или «холестерол XXI века», цито- и нейротоксичная аминокислота, является одним из наиболее широко исследуемых соединений в кардиологии, нейробиологии, эмбриологии последние 20 лет. Показано его важное значение в диагностике атерогенеза, гипертонии, метаболического синдрома, всевозможных патологий развития плода и плаценты [1, 28, 38]. Учитывая его токсичность, особый интерес для медицины представляют процессы эндогенного обезвреживания Hcy, которые представлены в клетках млекопитающих двумя путями - реметилирование (превращение Hcy в метионин) и транссульфурирование (перенос серы Hcy на серин с образованием цистеина) (рис. 1). В процессе ремети-лирования до последнего времени были известны две реакции: с участием В12- и В9-зависимой метионин-синтазы (MS) [КФ 2.1.1.13] и при участии производного холина (витамин В4), бетаина - бетаин-гомоци-стеин^-метилтрансферазы (BHMT) [КФ 2.1.1.5]. Мы считаем, что теперь можно говорить о третьей реакции этого пути, которую контролирует бетаин-гомоци-стеин^-метилтрансфераза-2 (BHMT2) [КФ 2.1.1.10].
Впервые термин «гомоцистеин» ввёл в употребление Du Vigneaud более 65 лет назад. Соединение было отнесено к четырёхуглеродным - аминокислотам, содержащим тиол:
HS-CH2CH2CH(NH2)COOH
Гомоцистеин - продукт реакций трансметилирования, в которых участвует S-аденозилметионин (SAM). В плазме крови -80% гомоцистеина находится в связанном с альбумином состоянии, ~1% - в свободной форме. Остальная часть присутствует в виде дисульфидов с цистеином, гомоцистеином (гомоци-стин) и другими соединениями. Все гомоцистеин-со-держащие производные определяются как «общий гомоцистеин» (tHcy) плазмы крови [2].
Уровень Hcy в крови человека зависит от возраста, пола, качества питания и генетических особенностей. У мужчин он выше, чем у женщин. Во время беременности он снижается в два раза и восстанавливается после родов [2]. Hcy не входит в состав белка и является одной из основных токсичных аминокислот. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных нарушений в зависимости от уровня tHcy в крови соответствует следующим величинам гомоцистеина в крови (низкий уровень - концентрация Hcy <7 мкмоль/л; средний - от 8 до 11 мкмоль/л; высокий - от 12 до 16 мкмоль/л; очень высокий - >17 мкмоль/л) [2].
Гипергомоцистеинемия является фактором риска развития целого ряда болезней человека:
1. Сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз [1, 37], инсульт [43], периферическое окклюзион-
ное поражение артерий, артериальная гипертензия и тромбоз вен [28].
2. Пороков развития - дефект нервной трубки [3, 11], орофасциальные расщелины [11].
3. Осложнений при беременности [38].
4. Нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера [4, 25], шизофрении, нарушение когнитивных функций [3, 19].
Поскольку Hcy нейротоксичен, играет ведущую роль в атерогенезе, его называют «холестерол XXI века», очень важно знать пути его метаболических превращений в клетках организма и способы их регуляции.
Метаболизм гомоцистеина в значительной степени зависит от уровня витаминов - кофакторов ферментов этих путей. Так, ферменты транссульфирования, цистатионин- -синтаза (CBS) [КФ 4.2.1.22] и цистатионин гамма-лиаза (CSE) [КФ 4.4.1.1], содержат пиридоксаль-фосфат (витамин B6). Мети-онин-синтаза содержит кобаламин (витамин B12) как простетическую группу и использует производное фолиевой кислоты (N-5-метил-тетрагидро-фолиевую кислоту) в качестве донора метильной группы. Поэтому недостаток этих витаминов часто коррелирует с гипергомоцистеинемией [2].
У млекопитающих были известны два фермента, участвующие в процессе реметилирования: ко-баламин-зависимая метионинсинтаза (MS) и бета-ин-гомоцистеин^-метилтрансфераза (BHMT). Оба - цитозольные ферменты, характеризующиеся как цинк-зависимые метилтрансферазы, в равной степени участвующие в реметилировании гомоцисте-ина. MS использует N-5-метилтетрагидрофолат в качестве донора метильных групп [20] и представлена во всех тканях; BHMT использует эндогенное производное холина - бетаин, который может быть получен также из пищи (пшеница, шпинат, сахарная свекла, моллюски, ракообразные) [7]. Фермент BHMT в основном присутствует в печени и корковом веществе почек, а у макак-резус находится в кристаллической структуре хрусталика глаза [24, 28].
MS - метионинсинтаза; BHMT - бетаин-гомоци-стеин^-метилтрансфераза; BHMT2 - бетаин-гомо-цистеин^-метилтрансфераза 2; SMM - S-метилме-тионин или диметилгомоцистеин, иногда в научной медицинской литературе можно встретить под названием «витамин U»; CBS - цистатионин- -синтаза
Однако BHMT экспрессируется не только в вышеперечисленных тканях: мРНК BHMT в небольшом количестве обнаружена в тканях мозга человека, в скелетной мускулатуре и плаценте. Есть сообщения об активности BHMT в поджелудочной железе овец [24]. Остаётся непонятным, почему у разных видов экспрессия BHMT в разных органах
Рисунок 1. - Метаболизм гомоцистеина
различна. Экспрессия BHMT в почках может быть связана с реабсорбцией и метилированием гомоцистеина как механизм сохранения незаменимой аминокислоты - метионина и/или как помощь почкам в поддержании осмотического баланса, поскольку бетаин является почечным осмолитом. Тем более что экспрессия BHMT в печени и почках, как было показано, имеет осмотическую регуляцию [24, 35].
Поскольку MS выполняет функцию превращения гомоцистеина в метионин, а BHMT - это каталитически более медленный фермент, некоторые авторы выдвигают предположение, что фермент BHMT может служить секвестратором (депона-тором, изолятором) гомоцистеина в цитоплазме, с целью уменьшения его токсичности [15, 32, 39].
Структура, каталитические свойства и физиологические функции BHMT достаточно хорошо изучены. Фармакологические исследования с использованием специфичного ингибитора BHMT in vivo на мышах [30] и крысах [16, 29] подтвердили его важную роль в поддержании гомеостаза серосодержащих аминокислот в печени. Было продемонстрировано, что удаление гена BHMT у мышей влияет на метаболизм холина и фосфолипидов, приводя к ожирению печени и гепатокарциноме [15].
Превращение гомоцистеина в метионин этими метилтрансферазами, с одной стороны, уменьшает количество гомоцистеина, с другой - увеличивает количество доступного метионина. Метионин может быть конвертирован в S-аденозилметионин, который выполняет роль донора метильных групп для ~200 реакций, протекающих в человеческом организме [41].
В то время как очистка и выделение человеческого рекомбинантного BHMT не представляла проблем, попытки выделить BHMT2 оказались не столь успешными. Как следствие, особенности ферментативной активности BHMT2 не были установлены долгое время. Например, Li et al. [26] показали, что BHMT2 быстро разрушается в клетках млекопитающих. Прорыв в изучении BHMT2 произошёл в 2008 г., когда Szegedi et al. [9] встроили ген человеческой BHMT2 в геном Echerichia coli и получили достаточно устойчивый фермент, что позволило детализировать его
биохимические и кинетические характеристики. Тогда же была предложена гипотеза [9, 26], что BHMT и BHMT2 могут коолиго-меризироваться, и если это так, то такое взаимодействие может стабилизировать фермент BHMT2. Спустя 4 года эта гипотеза успешно была подтверждена. Было установлено, что совместное выделение BHMT и BHMT2 стабилизирует активность второго фермента [18].
Основное различие между BHMT и BHMT2 заключается в первичной структуре белков: у BHMT2 отсутствует 34 аминокислотных остатка на С-конце. Изучение кристаллической структуры BHMT показывает, что именно этот участок выполняет важную роль в олигомеризации, которая включает терминальную a-спираль, необходимую для димеризации обоих димеров BHMT в тетрамер [13]. В результате удаления С-терминальных аминокислот в BHMT синтезируется белок такого же размера, что и продукт гена BHMT2 и такой же неустойчивый [34]. Поэтому, возможно, отсутствие терминальной a-спирали стимулирует BHMT2 к образованию оли-гомеров с BHMT, с целью стабилизации структуры и сохранения ферментативной активности. На основании полученных данных предполагается, что образование гетеродимеров и/или гетеротетрамеров BHMT2 с BHMT in vitro и in vivo необходимо для структурной кооперативности [18]. Правда, остаётся много вопросов, например, при одинаковом количестве BHMT- и BHMT2-трансформированных клеток в культуре, выход белка человеческого BHMT оказался значительно выше, чем BHMT2 (соотношение в смеси было ~ 30:1 в пользу BHMT). Тем не менее, специфическая активность BHMT2 была высокая, и он был стабилен в течение минимум 1 месяца при 4оС, что дало возможность для его дальнейшего изучения, в частности изучения кинетики ингиби-рования BHMT2 [18]. Таким образом, тот факт, что совместное выделение BHMT и BHMT2 стабилизирует активность фермента BHMT2, стал ключевым для дальнейшего изучения кинетики BHMT2.
Большинство ингибиторов BHMT2 - это молекулы, напоминающие по структуре два метиони-на, разделённые различными линкерами (мостиками). Например, конкурентный ингибитор BHMT2 (Kiapp~77 нМ), умеренно ингибирующий BHMT (IC50 ~ 77 мкМ), - это ^S^RS,!^)^-!™^,!!^-амино-8-метилдодекандиоиновая кислота [18]. Этот ингибитор может быть полезен в будущем для исследований in vivo физиологического значения BHMT2.
Ещё Szegedi et al. показали, что активность BHMT в экстракте из мышиной печени в 20 раз выше, чем активность BHMT2, но в почках активность обоих ферментов одинакова [9]. Также данные исследования показали, что BHMT2 не способен использовать бетаин в качестве метильного донора.
В дальнейшем было показано, что BHMT2 -это цинк-зависимый металлоэнзим. Был найден субстрат для этого фермента, им оказался S-ме-
тил-Ь-метионин (SMM), или диметил-гомоцисте-ин, в научно-медицинской литературе SMM также встречается под названием «витамин U» (рис. 2), который выступает в качестве донора метильной группы в процессе реметилирования Hcy до Met [2]. Таким образом, было подтверждено наличие третьей реакции пути реметилирования гомоцистеина.
Рисунок 2. - S-метилметионин (А); метионин (Б)
Например, у растений и микроорганизмов показано, что это важнейший путь реметилирования гомоцистеина, так как уровень SMM в растениях значительно превосходит уровень L-метионина (80% метионина в растениях представлено в виде SMM). Правда, до настоящего времени ферментов синтеза самой аминокислоты SMM не найдено ни в организме человека, ни у животных [2]. В пользу наличия экзогенного источника для реметилирования Hcy у млекопитающих говорят и косвенные данные. В эн-тероцитах кишечника доля реметилированного мети-онина составляет, например, 18-19% даже при достаточном уровне экзогенного L-метионина. Показано, что в норме у человека около 20-40% Hcy подвергается реметилированию, причём физиологическая скорость реакций реметилирования у человека составляет 1,8 0,4 мкмоль/кг/час (после приёма пищи - 5,7 0,9 мкмоль/кг/час) [2]. Надо полагать, что в этом варианте реметилирования гомоцистеина принимает участие диметил-гомоцистеин, поступающий с пищей.
Основными источниками S-метилметионина являются: капуста белокочанная, брокколи, спаржа, томаты, сельдерей, чеснок, ростки пшеницы, соя, зелёный чай и арахис, а, следовательно, он является универсальным компонентом диеты млекопитающих [17]. Имеются многочисленные данные об его успешном терапевтическом применении при различных патологиях. Так, витамин U эффективен при лечении травм и изъязвлений пищеварительного тракта и кожи (поскольку способствует росту дермальных фибробла-стов, а также их миграции, ускоряя заживление ран), известен его противовоспалительный, цитопротек-торный и гиполипидемический эффект, кроме того, показаны его радиопротекторные свойства [31, 40].
Изучение лактационных характеристик дойных коров показало, что добавление к рациону метиони-на повышает содержание белка в молоке [33]. Это даёт возможность предположить, что увеличение потребления метионина в форме SMM может способствовать выживанию потомства у млекопитающих. BHMT и BHMT2 преобразуют гомоцистеин в метионин, используя различные доноры метиль-ных групп (бетаин и SMM, соответственно), которые получаются из различных источников пищи [7].
Исследования на BHMT2-нокаутных мышах показали, что процессы плацентации и развитие плодов происходили нормально. Но, тем не менее, в дальнейшем у таких мышей наблюдалось 6-кратное возрастание в печени и 8-кратное возрастание в плазме крови концентрации общего Hcy, что впо-
следствии привело к жировому перерождению печени и развитию гепатоклеточной карциномы [5, 15].
В 2000 г. Chadwick et. al. открыли и описали человеческие и мышиные гены, похожие по ну-клеотидной последовательности на ген BHMT, которые из-за идентичности получили название BHMT2. Оба человеческих гена BHMT и BHMT2 состоят из 8 экзонов и 7 интронов.
Человеческий BHMT локализован на 5-й хромосоме (5q13.1-5q15). Промоторный регион BHMT содержит несколько TATA- и CAAT-боксов и множество предполагаемых сайтов связывания транскрипционных факторов. Сам ген кодирует белок из 406 аминокислотных остатков с молекулярной массой 45 кДа [11]. На данный момент обнаружено достаточно много несинонимичных полиморфизмов гена BHMT [11, 21].
Было показано, что три SNP (полиморфизмы единичного нуклеотида) - rs41272270, rs16876512 и rs6875201 - коррелируют с высокой активностью фермента BHMT и высокой концентрацией этого белка в гепатоцитах [10]. Кроме того, некоторые исследования показали, что полиморфизм rs3733890 у матерей положительно коррелирует с развитием дефекта нервной трубки у новорожденных [12], некоторые полиморфные варианты BHMT влияют на выживаемость при раке молочной железы [23], снижают риск синдрома Дауна [8].
Оказалось, что ген BHMT2 у человека также расположен на 5-й хромосоме (5q13.1-513.2), очень близко к локусу, содержащему ген BHMT (~ 22,3 кб). Промоторы BHMT2 богаты CpG-островками, что свидетельствует об эпигенетической регуляции экспрессии фермента [21, 22]. Этот ген изучен немного хуже, однако известно, что его продуктом является белок с молекулярным весом 40,3 кДа, состоящий из 363 аминокислотных остатков. Аминокислотная последовательность BHMT2 на 73% сходна с таковой у BHMT. Основные различия обсуждаемых генов обуславливаются отсутствием 34 аминокислот с С-конца BHMT2. Высокая гомология генов и пространственная близость свидетельствуют в пользу того, что BHMT2 возник у млекопитающих (у других групп организмов этот ген пока не обнаружен) в результате тандемной дупликации. Дупликация BHMT и его последующее преобразование в SMM-зависимую метилтрансфе-разу BHMT2 может давать существенные преимущества, позволяющие млекопитающим получить дополнительный метионин из окружающей среды.
У человеческого BHMT2 также обнаружено несколько полиморфных вариантов, наиболее изученные из них: rs626105, rs526264, rs673752, rs625879.
Полиморфизм rs626105, локализованный в ин-троне 1, не проявил статистически значимой ассоциации с дефектами нервной трубки у плода, однако генотип АА связан с высоким (почти двукратным) риском появления расщелины неба. Полиморфные варианты гена BHMT2 rs526264 и rs673752 в двух независимых исследованиях показали негативную ассоциацию с орофасциальными расщелинами у новорожденных [6, 38]. В то же время полиморфизмы rs526264 и rs625879 показали позитивную ассоциацию с такими же врожденными дефектами [38].
На данный момент проводятся исследования взаимосвязи полиморфных вариантов генов, кодирующих элементы системы конвертирования Hcy, с различными заболеваниями и патологическими состояниями (врожденные дефекты плода, сердечно-сосудистые заболевания, риск онкологических заболеваний
и выживаемость при этих и других заболеваниях) При этом полученные результаты зачастую противоречивы, что может быть связано с недостаточным объемом выборки, этническими различиями и неправильным составлением групп случая и групп контроля. Кроме того, такой поиск может быть осложнен еще и тем, что есть основания полагать, что пенен-трантность полиморфизмов генов BHMT и BHMT2 будет зависеть от диеты участников исследования.
Однако даже на данный момент можно утверждать, что полиморфизмы BHMT и BHMT2, связанные с измененной экспрессией и/или активностью кодируемых ферментов, конвертирующих Hcy, могут выступать в роли предик-
Литература
1. Клинические аспекты гипергомоцистеинемии: монография / В. А. Снежицкий, В. М. Пырочкин, В. В. Спас и др. - ГрГМУ, 2011. - 292 с.
2. Наумов, А. В. Гомоцистеин. Медико-биологические проблемы / А. В. Наумов. - Минск: Профессиональные издания, 2013. - 312с.
3. Наумов, А. В. Роль процессов метилирования в этиологии и патеногенезе шизофрении / А. В. Наумов, Ю. Е. Разводовский // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2009. - 109. - № 8. - С. 91 -98.
4. Наумов, А. В. Роль процессов метилирования в этиологии и патогнезе болезни Альцгеймера / А. В. Наумов, Ю. Е. Разводовский // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2008. -108. -№ 5. - С. 99 -104.
5. 5. An integrative genomic analysis identifies BHMT2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminophen induced liver toxicity / H. H. Liu, P. Lu, Y. Y. Guo et al. // Genome Res. - 2010. - № 20. - P. 28-35.
6. Associations of folate and choline metabolism gene polymorphisms with orofacial clefts / A. Mostowska, K.K. Hozyasz, P. Wojcicki et al. // J. Med. Genet. - 2010. - № 12 (47). - P.809-15.
7. Betaine and homocysteine concentrations in foods / A. Sakamoto, Y. Nishimura, H. Ono, N. Sakura // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. -2002. - № 4 (44). - P. 409-13.
8. Betaine-homocysteine methyltransferase 742G>A polymorphism and risk of down syndrome offspring in a Brazilian population / M.R. Amorim , C. M. Moura , A. D. Gomes et al. // Mol. Biol. Rep. - 2013. - № 40. - P. 4685-4689.
9. Betainehomocysteine S-methyltransferase-2 is an S-methylmethionine-homocysteine methyltransferase / S. S. Szegedi, C. Castro, M. Koutmos, T. A. Garrow // J. Biol. Chem. - 2008. - № 283. - P. 8939-8945.
10. Betaine-homocysteinemethyltransferase: human liver genotype-phenotype correlation / Q. Feng, K. Kalari, B.L. Fridley at al. // Mol. Genet. Metab. - 2011. - № 2 (102). - P. 126-133.
11. Bhaskar, L.V.K.S. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and orofacial clefts / L.V.K.S. Bhaskar , J. Murthy, G.V. Babu // Archives of oral biology. - 2011. - № 56. - P.723 - 737.
12. Chen, C.P. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (IV) / C.P. Chen // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 47, № 2. - P. 141 -150.
13. Crystal structure of rat liver betaine homocysteine S-methyltransferase reveals new oligomerization features and conformational changes upon substrate binding / B. Gonzalez,; M. A. Pajares, Martinez-Ripoll et al. // J. Mol. Biol. - 2004. - №
торов различных паталогических состояний, патогенез которых связан с уровнем Нсу. Это делает дальнейшее исследование данного направления пер-спективнымдляразвитияперсонализированноймедицины.
Заключение
К настоящему моменту значение ВНМТ2 в метаболизме серосодержащих аминокислот и его роль в одноуглеродном метаболизме недостаточно изучена. Необходимо дальнейшее выяснение биохимической роли ВНМТ2 и витамина и в процессах регуляции уровня гомоцистеина как важного направления поиска новых терапевтических подходов и диагностических методов.
Literatura
1. Klinicheskie aspektyi gipergomotsisteinemii: monografiya / V. A. Snezhitskiy, V. M. Pyirochkin, V. V. Spas i dr. - GrGMU, 2011. - 292 s.
2. Naumov, A. V. Gomotsistein. Mediko-biologicheskie problemyi / A.V. Naumov. - Minsk: Professionalnyie izdaniya, 2013. - 312s.
3. Naumov, A. V. Rol protsessov metilirovaniya v etiologii i patenogeneze shizofrenii / A. V. Naumov, Yu. E. Razvodovskiy // Zhurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova. - 2009.
- 109. - № 8. - S. 91 -98.
4. Naumov, A.V. Rol protsessov metilirovaniya v etiologii i patogneze bolezni Altsgeymera / A. V. Naumov, Yu. E. Razvodovskiy // Zhurnal nevrologii i psihiatrii imeni S. S. Korsakova. - 2008. -108. -№ 5. - S. 99 -104.
5. An integrative genomic analysis identifies Bhmt2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminopheninduced liver toxicity / H.H. Liu, P. Lu, Y. Y. Guo et al. // Genome Res. - 2010. - № 20. - P. 28-35.
6. Associations of folate and cholinemetabolism gene polymorphisms with orofacial clefts / A. Mostowska, K. K. Hozyasz, P. Wojcicki et al. // J. Med. Genet. - 2010. -№ 12 (47). - P. 809-15.
7. Betaine and homocysteine concentrations in foods /
A. Sakamoto, Y. Nishimura, H. Ono, N. Sakura // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. -2002. - № 4 (44). - P. 409-13.
8. Betaine-homocysteine methyltransferase 742G>A polymorphism and risk of down syndrome offspring in a Brazilian population / M.R. Amorim , C. M. Moura , A. D. Gomes et al. //Mol. Biol. Rep. - 2013. - № 40. - P. 4685-4689.
9. Betainehomocysteine S-methyltransferase-2 is an S-methylmethionine-homocysteine methyltransferase / S.S. Szegedi, C. Castro, M. Koutmos, T.A. Garrow // J. Biol. Chem. - 2008. - № 283. - P. 8939-8945.
10. Betaine-homocysteinemethyltransferase: human liver genotype-phenotype correlation / Q. Feng, K. Kalari,
B. L. Fridley at al. // Mol. Genet. Metab. - 2011. - № 2 (102).
- P. 126-133.
11. Bhaskar, L.V.K.S. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and orofacial clefts / L.V.K.S. Bhaskar ,J. Murthy, G.V. Babu // Archivesoforal biology. - 2011. - № 56.
- P.723 - 737.
12. Chen, C.P. Syndromes, disorders and maternalrisk factors associated withneural tube defects (IV) / C.P. Chen // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 47, № 2. - P. 141
- 150.
13. Crystal structure of rat liver betaine homocysteine Smethyltransferase reveals new oligomerization features and conformational changes upon substrate binding / B. Gonzalez, M.A. Pajares, Martinez-Ripoll et al. // J. Mol. Biol. - 2004. - №
338. - P. 771-782.
14. Deletion of betaine-homocysteine S-methyltransferase in mice perturbs choline and 1-carbon metabolism, resulting in fatty liver and hepatocellular carcinomas / Y. W. Teng, M. G. Mehedint, T. A. Garrow, S. H. Zeisel // J. Biol. Chem. - 2011.
- № 286. - P. 36258-36267.
15. Deletion of betaine-homocysteine S-methyltransferase in mice perturbs choline and 1-carbon metabolism, resulting in fatty liver and hepatocellular carcinomas / Y.W. Teng, M.G. Mehedint, T.A. Garrow, S.H. Zeisel // The Journal of biological chemistry. - 2011. - № 286(42). - P. 36258-67.
16. Dietary intake of S-(alpha-carboxybuty1)-DL-homocysteine induces hyperhomocysteinemia in rats / J. Strakova, K. T. Williams, S. Gupta et al. // Nutr. Res. (N.Y.).
- 2010. - № 30. - P. 492-500.
17. Dietary S-methylmethionine, a component of foods, has choline sparing activity in chickens / N. R. Augspurger, C. S. Scherer, T. A. Garrow, D. H. Baker // J. Nutr. - 2005. - № 135.
- P. 1712-1717.
18. Double-Headed Sulfur-Linked Amino Acids As First Inhibitors for Betaine-Homocysteine-S-Methyltransferase / J. Mládková, V. Vanék, M. Budésínsky et al. // J Med Chem. -2012.- №15(55). - P. 6822-31
19. Elevated homocysteine level in siblings of patients with schizophrenia / V. Geller, M. Friger, B.A. Sela, J. Levine // Psychiatry Res. - 2013. - № 210(3). - P. 769-72.
20. Elmore, C.L. The many flavors of hyperhomocyst(e) inemia: insights from transgenic and inhibitor based mouse models of disrupted one-carbon metabolism / C.L. Elmore, R. G. Matthews // Antioxidants Redox Signaling. - 2007. - № 9. -P. 1911-1921.
21. Evolutionary Analyses and Natural Selection of Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase (BHMT) and BHMT2 / R.S. Ganu, Y. Ishida, M. Koutmos et al. // Genes. - 2015. -№10.- P. 156-167.
22. Ganu, R.S. Molecular characterization and analysis of the porcine betaine homocysteine methyltransferase and betaine homocysteine methyltransferase-2 genes / R.S. Ganu. // Gene. -2011. - Vol. 473, № 2. - P. 133-138.
23. High intakes of choline and betaine reduce breast cancer mortality in a population-based study / X. Xu, M.D. Gammon, S.H. Zeisel at al. // The FASEB Journal. - 2009. - Vol. 23. -P. 4022 - 4028.
24. High sodium chloride intake decreases betaine-homocysteine S-methyltransferase expression in guinea pig liver and kidney / C.V. Delgado-Reyes, T.A. Garrow // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2005. - №288(1). -P.182-7.
25. Homocysteine, B vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: results from the Sacramento Area Latino Study on Aging / M.N. Haan, J.W. Miller, A.E. Aiello et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - №85(2). - P. 511-7.
26. Human betaine-homocysteine methyltransferase (BHMT) and BHMT2: common gene sequence variation and functional characterization / F. Li, Q. P. Feng, C. Lee et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - № 94. - P. 326-335.
27. Hyperhomocysteinemia - an important factor in the formation of metabolic syndrome and hypertension / A. Naumov, N. Naumova, P. Matveenko, V. Snezhitskiy // Acta Biochimica Polonica. - 2013. - Vol. 20, Suppl. 1. - P. 24.
28. Immunohistochemical detection of betaine-homocysteine S-methyltransferase in human, pig, and rat liver and kidney / C. Delgado-Reyes, M. Wallig, T.Garrow // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2001. - №393. - P.184-6.
29. Inhibition of betaine-homocysteine S-methyltransferase in rats causes hyperhomocysteinemia and reduces liver
338. - P. 771-782.
14. Deletion of betaine-homocysteine S-methyltransferase in mice perturbs choline and 1-carbon metabolism, resulting in fatty liver and hepatocellular carcinomas / Y.W. Teng, M.G. Mehedint, T.A. Garrow, S.H. Zeisel // J. Biol. Chem. - 2011. -№ 286. - P. 36258-36267.
15. Deletion of betaine-homocysteine S-methyltransferase in mice perturbs choline and 1-carbon metabolism, resulting in fatty liver and hepatocellular carcinomas / Y.W. Teng, M.G. Mehedint, T.A. Garrow, S.H. Zeisel // The Journal of biological chemistry. - 2011. - № 286(42). - P. 36258-67.
16. Dietary intake of S-(alpha-carboxybuty1)-DL-homocysteine induces hyperhomocysteinemia in rats / J. Strakova, K.T. Williams, S. Gupta et al. // Nutr. Res. (N.Y.).
- 2010. - № 30. - P. 492-500.
17. Dietary S-methylmethionine, a component of foods, has cholinesparing activity in chickens / N.R. Augspurger, C.S. Scherer, T.A. Garrow, D.H. Baker // J. Nutr. - 2005. - № 135.
- P. 1712-1717.
18. Double-Headed Sulfur-Linked Amino Acids As First Inhibitors for Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase / J. Mládková, V. Vanék, M. Budésínsky et al. // J Med Chem. -2012.- №15(55). - P. 6822-31
19. Elevated homocysteine level in siblings of patients with schizophrenia / V. Geller, M. Friger, B.A. Sela, J. Levine // Psychiatry Res. - 2013. - №210(3). - P. 769-72.
20. Elmore, C.L. The many flavors of hyperhomocyst(e) inemia: insights from transgenic and inhibitorbased mouse models of disrupted one-carbon metabolism / C.L. Elmore, R.G. Matthews // Antioxidants Redox Signaling. - 2007. - №9. - P. 1911-1921.
21. Evolutionary Analyses and Natural Selection of Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase (BHMT) and BHMT2 / R.S. Ganu , Y. Ishida , M. Koutmos et al. // Genes. - 2015. -№10. - P. 156-167.
22. Ganu, R.S. Molecular characterization and analysis of the porcine betaine homocysteine methyltransferase and betaine homocysteine methyltransferase-2 genes / R.S. Garu. // Gene. -2011. - Vol. 473, № 2. - P. 133-138.
23. High intakes of choline and betaine reduce breast cancer mortality in a population-based study / X. Xu, M.D. Gammon, S.H. Zeisel at al. // The FASEB Journal. - 2009. - Vol. 23. -P. 4022 - 4028.
24. High sodium chloride intake decreases betaine-homocysteine Smethyltransferase expression in guinea pig liver and kidney / C.V. Delgado-Reyes, T.A. Garrow // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2005. - №288 (1). - P. 182-7.
25. Homocysteine, B vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: results from the Sacramento Area Latino Study on Aging / M.N. Haan, J.W. Miller, A.E. Aiello et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - №85 (2). - P. 511-7.
26. Human betaine-homocysteine methyltransferase (BHMT) and BHMT2: common gene sequence variation and functional characterization / F. Li, Q.P. Feng, C. Lee et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - № 94. - P. 326-335.
27. Hyperhomocysteinemia - an important factor in the formation of metabolic syndrome and hypertension / A. Naumov, N. Naumova, P. Matveenko, V. Snezhitskiy // Acta Biochimica Polonica. - 2013. - Vol. 20, Suppl. 1. - P. 24.
28. Immunohistochemical detection of betaine-homocysteine S-methyltransferase in human, pig, and rat liver and kidney / C. Delgado-Reyes, M. Wallig, T. Garrow // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2001. - №393. - P. 184- 6.
29. Inhibition of betaine-homocysteine S-methyltransferase in rats causes hyperhomocysteinemia and reduces liver cystathionine beta-synthase activity and methylation capacity /
cystathionine beta-synthase activity and methylation capacity / J. Strakova, S. Gupta, W. D. Kruger et al. // Nutr. Res. (N.Y.). -2011. - № 31. - P. 563-571.
30. Inhibition of betaine-homocysteine S-thyltransferase causes hyperhomocysteinemia in mice / M. Collinsova, J. Strakova, J. Jiracek, T. A. Garrow // J. Nutr. - 2006. - № 136.
- P. 1493-1497.
31. Inhibitory Effect of Vitamin U (S-Methylmethionine Sulfonium Chloride) on Differentiation in 3T3-L1 Pre-adipocyte Cell Lines / Na Young Lee, Kui Young Park, Hye Jung Min, Kye Yong Song // Ann. Dermatol. - 2012. - № 24(1).
- P. 39-44.
32. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans / J. Perla-Kajan, T. Twardowski, H. Jakubowski //Amino acids. -2007. - № 32(4). - P. 561-72.
33. Meta-analysis of lactation performance in dairy cows receiving supplemental dietary methionine sources or postruminal infusion of methionine / G.I. Zanton, G.R. Bowman, M. Vazquez-Anon, L.M. Rode // J Dairy Sci. - 2014.
- №97(11). - P. 7085-99.
34. Oligomerization is required for betaine-homocysteine S-methyltransferase function / S. S. Szegedi, T. A. Garrow // Arch. Biochem. Biophys. - 2004. - №426. - P. 32-42.
35. Osmotic regulation of betaine homocysteine-S-methyltransferase expression in H4IIE rat hepatoma cells / C. Schafer, L. Hoffmann, K. Heldt et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - №292(4). - P. 1089-98.
36. Oxidative stress and homocysteine in coronary artery disease / V. Cavalca, G. Cighetti, F. Bamonti et al. // Clin Chem.
- 2001. - № 47. - P. 887-892.
37. Plotsky, A.R. Maternal and newborn total plasma and red blood cells homocysteine and birth defects / A.R. Plotsky, A.V. Naumov, E.A. Sergey // Acta Biochemica Polonica. -2010. - Vol.57, Suppl.4. - P. 193.
38. Polymorphisms located in the region containing BHMT and BHMT2 genes as maternal protective factors for orofacial clefts / A. Mostowska, K.K. Hozyasz, B. Biedziak et al. // Eur. J. Oral. Sci. - 2010. - № 4 (118). - P.325-32.
39. Sequestration of toxic oligomers by HspB1 as a cytoprotective mechanism / J. Ojha , G. Masilamoni , D. Dunlap et al. / Molecular and cellular biology. - 2011. - № 31(15). - P. 3146-57.
40. The Photoprotective Effect of S-Methylmethionine Sulfonium in Skin / W.S. Kim , H.M. Seo , W.K. Kim et al. // Int. J. Mo.l Sci. - 2015. - № 28. - P. 17088-99.
41. Uncovering the human methyltransferasome. / T.C. Petrossian, S.G. Clarke // Molecular & cellular proteomics: MCP. - 2011. - №10(1). - P. 110.
42. Yoo, J.H. Elevated levels of plasma homocyst(e)ine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke / J.H. Yoo, S.C. Lee // Atherosclerosis. - 2001. - № 158. - P. 425-430.
J. Strakova, S. Gupta, W.D. Kruger et al. // Nutr. Res. (N.Y.). -2011. - № 31. - P. 563-571.
30. Inhibition of betaine-homocysteine S-thyltransferase causes hyperhomocysteinemia in mice / M. Collinsova, J. Strakova, J. Jiracek, T.A. Garrow // J. Nutr. - 2006. - № 136. -P. 1493-1497.
31. Inhibitory Effect of Vitamin U (S-Methylmethionine Sulfonium Chloride) on Differentiation in 3T3-L1 Pre-adipocyte Cell Lines / Na Young Lee, Kui Young Park, Hye Jung Min, Kye Yong Song // Ann. Dermatol. - 2012. - № 24(1).
- P. 39-44.
32. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans / J. Perla-Kajan, T. Twardowski, H. Jakubowski //Amino acids. -2007. - № 32(4). - P. 561-72.
33. Meta-analysis of lactation performance in dairy cows receiving supplemental dietary methionine sources or postruminal infusion of methionine / G. I. Zanton, G. R. Bowman, M. Vazquez-Anon, L.M. Rode // J Dairy Sci. -2014. - №97 (11). - P. 7085-99.
34. Oligomerization is required for betaine-homocysteine S-methyltransferase function / S.S. Szegedi, T. A. Garrow // Arch. Biochem. Biophys. - 2004. - №426. - P. 32-42.
35. Osmotic regulation of betaine homocysteine-S-methyltransferase expression in H4IIE rat hepatoma cells / C. Schafer, L. Hoffmann, K. Heldt et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - №292 (4). - P. 1089-98.
36. Oxidative stress and homocysteine in coronary artery disease / V. Cavalca, G. Cighetti, F. Bamonti et al. // Clin Chem.
- 2001. - № 47. - P. 887-892.
37. Plotsky, A.R. Maternal and newborn total plasma and red blood cells homocysteine and birth defects / A.R. Plotsky, A.V. Naumov, E.A. Sergey // Acta Biochemica Polonica. -2010. - Vol.57, Suppl.4. - P. 193.
38. Polymorphisms located in the region containing BHMTand BHMT2 genes as maternal protective factors fororofacial clefts / A. Mostowska, K.K. Hozyasz, B. Biedziak et al. // Eur. J. Oral. Sci. - 2010. - № 4 (118). - P.325-32.
39. Sequestration of toxic oligomers by HspB1 as a cytoprotective mechanism / J. Ojha , G. Masilamoni , D. Dunlap et al. / Molecular and cellular biology. - 2011. - № 31(15). -P. 3146-57.
40. The Photoprotective Effect of S-Methylmethionine Sulfonium in Skin / W.S. Kim , H.M. Seo , W.K. Kim et al. // Int. J. Mo.l Sci. - 2015. - № 28. - P. 17088-99.
41. Uncovering the human methyltransferasome. / T. C. Petrossian, S.G. Clarke // Molecular & cellular proteomics: MCP. - 2011. - №10 (1). - P. 110.
42. Yoo, J.H. Elevated levels of plasma homocyst(e)ine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke / J.H. Yoo, S.C. Lee // Atherosclerosis. - 2001. - № 158. -P. 425-430.
THREE WAYS OF HOMOCYSTEINE REMETHYLATION
Naumau A. V., Danilchyk I. V., Sarana Yu. V.
Grodno State Medical University, Grodno, Belarus
The data about enzyme BHMT2 and its genetics is provided. S-methylmethionine, well known as vitamin U, is a substrate of this enzyme. The review includes the data showing association of polymorphisms in genes BHMT and BHMT2 with different disease. These results provide support for finding new methods of treatment.
Keywords: homocysteine, remethylation, betaine-homocysteine-S-methyltransferase 2, S-methylmethionine, genetic polymorphism
Поступила: 13.04.2016 Отрецензирована: 19.04.2016
