CC BY
1305
Для корреспонденции
Махова Анна Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 2 Телефон: (495) 609-19-91 E-mail: annabramova@gmail.com
Кручинина Т.В., Махова А.А., Ших Е.В., Дроздов В.Н.
S-метилметионин (витамин U): экспериментальные исследования и клинические перспективы
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Витаминоподобное соединение S-MemuM-L-MemuoHUH (SMM, исторически сложившееся название «витамин U») является средством метаболического действия, влияет на обменные процессы, что и обусловливает большое разнообразие его эффектов. Представлен обзор данных исследований, демонстрирующих гастропротекторный эффект, гиполипидемическое и антиоксидантное действия, участие в регуляции функционирования адипоцитов, обмена гомоцис-теина. SMM задействован во всех реакциях метилирования, в которых обычно участвует другая активированная форма метионина - S-аденозилметионин. Оценка результатов проведенных исследований свидетельствует о возможном расширении клинического применения S-метилметионина. Ключевые слова: витамин U, S-метилметионин, антиоксиданты
Vitamin-like compound S-methyl-L-methionine (SMM, historically called vitamin U) is a metabolic agent, affects metabolic processes, which causes a wide variety of effects. The data of the studies demonstrating gastroprotective effect, hypolipidemic and antioxidant effect, participation in regulation of adipocyte function, homocysteine exchange are presented. SMM is involved in all methylation reactions in which another activated form of methionine, S-adenosylmethionine, normally participates. The results of the observed studies indicate a possible expansion of the clinical use of S-methylmethionine.
Keywords: vitamin U, S-methylmethionine, antioxidants
Для цитирования: Кручинина ТВ., Махова А.А., Ших Е.В., Дроздов ВН. S-метилметионин (витамин U): экспериментальные исследования и клинические перспективы // Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 5. С. 70-76. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10055. Статья поступила в редакцию 06.08.2018. Принята в печать 13.09.2018.
For citation: Kruchinina T.V., Makhova A.A., Shikh E.V., Drozdov V.N. S-methylmethionin (vitamin U): experimental studies and clinical perspective). Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (5): 70-6. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10055. (in Russian) Received 06.08.2018. Accepted for publication 13.09.2018.
S-methylmethionin (vitamin U): experimental studies and clinical perspective
Kruchinina T.V., Makhova A.A., Shikh E.V., Drozdov V.N.
S-метил^-метионин (SMM) - витаминоподобное вещество, также известное как витамин U, представляет собой функциональную гидрофильную молекулу, имеющую катионную структуру с концевой группой а-аминокислоты (см. рисунок) [1].
Американские ученые G. Cheney (1940-1956) и G.M. Cummings и соавт. (1946) не только выделили данное вещество из капустного сока, но и показали его благоприятное влияние на заживление и профилактику язвы желудка, в связи с чем вещество и получило свое название (от лат. ulcus - язва) [2]. G. Cheney предположил, что язвенная болезнь вызывается недостатком какого-то пищевого фактора, который отнес к категории витаминов, поэтому и соли метилметионинсульфония, обнаруженные в этих продуктах и оказывающие терапевтическое действие, получили название витамина U. Судя по эффекту, достигаемому небольшими дозами SMM, он должен быть отнесен к числу физиологически активных соединений. В 1952 г. G. Cheney сообщил о необычно высокой скорости излечения язвы желудка, двенадцатиперстной кишки у группы из 25 пациентов, которые принимали по 1 л в день капустного сока, получаемого примерно из 2 кг свежей капусты. Работы G. Cheney положили начало применению витамина U при лечении язвенной болезни в клиниках Италии, Германии, Болгарии [3].
Благодаря наличию функциональной сульфониевой группы SMM является промежуточным звеном многих метаболических путей в организме человека. Многоступенчатый биосинтез SMM происходит путем конверсии L-метионина в S-аденозилметионин, с последующей заменой аденозильной группы на метильную при участии фермента метионин^-метилтрансферазы [3].
SMM является активированной формой метионина с весьма интересными свойствами, он способен принимать участие во всех реакциях метилирования, в которых обычно участвует другая активированная форма метионина - S-аденозилметионин. Согласно данным R. Suzue, применение S-метионина предпочтительно потому, что он не оказывает тормозящее действие на процессы метилирования. S-аденозил-метионин, образующийся в организме из метионина, является ингибитором важнейшего фермента этой системы, который завершает реакцию образования метильных радикалов из одноуглеродистых соединений, восстанавливая метиленовую группировку фолата в метильную [1].
S-аденозилметионин оказывает ингибирующее действие на систему метаболизма ксенобиотиков печени, а SMM не влияет на функциональную активность изо-ферментов печени и, соответственно, более безопасен.
Рекомендуемый уровень суточного потребления ме-тилметионинсульфония, согласно методическим рекомендациям МР 2.3.1.2432-08, составляет 200 мг [4]. SMM содержится в основном в продуктах растительного происхождения [5], особенно в зеленых листовых овощах, спарже и капусте. В шпинате содержание SMM составляет 45,2 мг/100 г сухого вещества, в китайской лис-
CH
Cl
hooc-ch-ch-ch-s
I 2 2 NH
Химическая формула витамина U
товой капусте 34,3 мг/100 г сухого вещества, в спарже и листовой горчице - 18,7-19,6 мг/100 г сухого вещества, в брокколи - 18,9 мг/100 г сухого вещества. Для белокочанной капусты содержание витамина и различается по частям растения, таким как сердцевина, внутренние и внешние листья. Уровень витамина и выше всего во внутренних листьях - 46,4 мг на 100 г сухого вещества [5].
Результаты экспериментальных доклинических и клинических исследований раскрывают перспективу применения данного соединения в клинической практике [3].
Гастропротекторный эффект S-метил-L-метионина. Перспективы применения в гастроэнтерологии
Несмотря на то что современные стандарты лечения пациентов гастроэнтерологического профиля полностью вытеснили применение вММ, история изучения его эффективности применения у данного контингента пациентов представляет определенный интерес.
в-метилметионинсульфония хлорид (вММвО!) в клинике для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки изучался независимыми группами ученых из разных стран. Японские авторы опубликовали ряд работ, показывающих эффективность вММвО! при лечении язвенной болезни и гастритов в 77-100%. Немецкие исследователи продемонстрировали эффективность витамина и, в том числе у пациентов с ахилией и пониженной кислотностью. в. Jamagata и соавт. в опубликованных результатах исследования эффективности вММвО! отметили исчезновение болей, изжоги, отрыжки у 50-100%, изменение размеров «ниши» у 84,3%, полное рубцевание у 21,1% пациентов с язвенной болезнью при приеме препарата в дозе 200 мг/сут [2]. Таким образом, исследователи наблюдали положительный эффект приема вММвО! на состояние слизистой оболочки желудка.
Проведенное в НИИ питания РАМН (в настоящее время - ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии») исследование по изучению действия вММ в дозе 250 мг/сут на фоне диетотерапии у 37 пациентов с гиперацидным гастритом и дуоденитом показало, что у больных основной группы, получавших вММ, болевой синдром купировался в значительно более короткие сроки (через 5-10 дней) по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими только лечебное питание (у них боли исчезали спустя 1 мес и более) [2]. Аналогичные
результаты были получены при сравнении динамики диспептических жалоб, анализе результатов рентгено-функциональных методов исследования.
При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ярко выраженная положительная клиническая динамика при применении SMM в дозе 200 мг/сут наблюдалась в течение первых 5 дней терапии [6]. У больных с сочетанием язвенной болезни и хронического гепатохолецистита, гастродуоденита, колита, оперированным желудком отмеченные выше симптомы регрессировали несколько позже, начиная с 10-го дня терапии.
Исследование эффективности введения через желудочный зонд сульфгидрилсодержащих веществ -DL-цистеина и SMMSCl (1-5%) - животным с экспериментальным острым ишемическим повреждением слизистой оболочки желудка, которое было индуцировано резерпином в дозе 5 мг на 1 кг массы тела или 5-гидрокситриптамином в дозе 50 мг/кг, показало, что исследуемые сульфгидрилсодержащие вещества, в том числе SMMSCl, оказывают цито- и гастропротекторный эффекты на слизистую желудка [7].
Исторически сложилось, что SMM рассматривается в качестве антиоксиданта, обеспечивающего защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и печени.
Перспективы противоязвенной и гастропро-текторной роли SMM были нивелированы как разработкой антисекреторных препаратов, так и открытием роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни. Однако ряд проведенных в последние годы экспериментальных исследований позволяет определить новые направления возможного использования SMM у пациентов гастроэнтерологического профиля.
Исследование на крупных животных (свиньи) с эзо-фагитом по оценке терапевтических свойств SMMSCl (200 мг на 1 кг массы тела) в качестве средства для профилактики и/или терапии эзофагогастральных язв показало, что у экспериментальных животных с исходно низким показателем индекса изъязвления прием SMMSCl с пищевым рационом не препятствовал дальнейшему развитию эзофагогастральной язвы. Однако при дальнейшем анализе полученных в ходе эксперимента данных было выявлено, что в группе экспериментальных животных с высокой активностью язвенного процесса назначение SMMSCl приводило к улучшению эндоскопической картины [8].
В ходе экспериментального изучения воздействия комбинации SMMSCl и фамотидина на клетки слизистой оболочки желудка с применением как биохимических, так и гистологических методик исследования была проведена оценка интенсивности биосинтеза и количества муцина в разных областях слизистой оболочки желудка на 8-й день терапии с использованием моноклональных антител против муцина. В результате исследования было показано, что биосинтез и накопление муцина были значительно снижены в группе монотерапии фа-
мотидином, а при комбинированном применении фамо-тидина с SMMSCl биосинтез и накопление муцина были повышены. Ученые пришли к выводу, что фамотидин-индуцированное подавление функции клеток слизистой оболочки желудка можно предотвратить путем проведения комбинированной фармакотерапии - фамотидин плюс SMMSCl, что открывает определенные перспективы к повышению эффективности фармакотерапии язвенной болезни желудка [9].
Гиполипидемические эффекты S-метилметионина, функционирование адипоцитов. Перспективы профилактики и лечения ожирения
При исследовании влияния SMMSCl на аминонуклео-зид-индуцированную нефротическую гиперлипидемию у экспериментальных животных было установлено, что курсовое пероральное введение SMMSCl (в суточной дозе 1000 мг на 1 кг массы тела) приводит к снижению концентрации хлорэстерола и фосфолипидов в плазме крови. Кроме того, в ходе эксперимента у подопытных животных отмечена явно выраженная тенденция к компенсации нефротического синдрома: уменьшение протеинурии и увеличение объема экскреции мочи. Полученные в ходе данного эксперимента результаты открывают перспективы применения SMMSCl в терапии нефротического синдрома и связанной с ним гиперлипи-демии [10].
Активно ведутся экспериментальные исследования по изучению влияния SMM на адипоциты, которые играют основную роль в балансе энергии за счет депонирования триглицеридов и высвобождения по мере необходимости свободных жирных кислот в ответ на изменения энергетических потребностей организма. Ожирение возникает при перегрузке жировой ткани высокоэнергетическими пищевыми веществами без последующего адекватного расхода. Понимание молекулярных механизмов дифференциации адипоцитов может служить ключом к разработке стратегий профилактики и лечения ожирения. Характеристика регуляторных областей генов, специфичных для жировых клеток, привела к идентификации ключевых факторов в сложном транскрипционном каскаде, который возникает во время дифференцировки адипоцитов. Эти факторы включают рецептор-активирующий пролифератор пероксисом (PPAR-y), CCAAT/энхансер-связывающий белок (C/EBP), фактор детерминации и дифференцировки адипоцитов 1 (ADD-1), синтазу жирных кислот (FAS) и липопротеин-липазу (LPL) [11].
Жировая ткань, помимо центральной роли в депонировании липидов, выделяет многочисленные биологически активные вещества - адипокины, которые способствуют пролиферации клеток, а также дифференциации преадипоцитов в адипоциты. К адипокинам относятся фактор некроза опухоли а, адипонектин, адипсин и интерлейкин-6 (IL-6), который также участвует в воспалительном ответе.
При культивировании клеточной линии преадипо-цитов 3T3-L1 с целью изучения эффектов SMM против ожирения было выявлено следующее: с увеличением его концентрации наблюдалось постепенное снижение уровня триглицеридов, энхансер-связыва-ющего белка а, адипоцит-специфического маркера (PPAR-y), адипсина, (ADD-1) и активности глицерол-3-фосфатдегидрогеназы [12]. Данное исследование имеет клинически значимые перспективы, поскольку доказывает ингибирующее воздействие SMM на диф-ференцировку адипоцитов посредством снижения уровня адипогенных факторов и повышения активности АМФ-активируемой протеинкиназы. Наиболее важным при воздействии SMM на адипоциты 3T3-L1 является снижение внутриклеточных уровней триг-лицеридов и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы. При этом не было зафиксировано значимых изменений уровня мРНК, LPL или FAS, что указывает на то, что SMM не влияет непосредственно на саму функцию адипоцитов [12].
Антиоксидантные свойства S-метил-L-метионина. Перспективы применения в дерматологии
Одним из направлений исследований является изучение антиоксидантных свойств SMM. Н.Н. Гесслер и соавт. (1996) выявили умеренные радиопротекторные свойства SMM за счет снижения уровня перекисного окисления липидов и ингибирования активности моно-аминоксидазы [13].
Выявлено ранозаживляющее действие исследуемого вещества за счет активации фибробластов дермы [14]. В моделях на животных местное введение SMM в течение 1 нед ускоряло закрытие ран, вызванных как физическими, так и химическими повреждающими факторами, и способствовало повторной эпителизации по сравнению с контролем.
Won-Serk Kim и соавт. (2010) [15] изучали фотозащитные свойства накожного нанесения 5% (31,25 мM) и 10% (62,5 мM) SMMSCl. В коже SMM повышает жизнеспособность клеток - предшественников кера-тиноцитов и человеческих дермальных фибробластов после облучения ультрафиолетом В (УФ-B) и уменьшает УФ-индуцированный апоптоз в вышеуказанных клеточных линиях. Защитное действие SMM реализуется путем активации митоген-активируемой про-теинкиназы, которая отвечает за передачу сигнала от рецептора на поверхности клетки к ядерной ДНК. Таким образом, фотопротекторный эффект SMM подтвердился в предшественниках кератиноцитов, в дер-мальных фибробластах человека, в УФ-В-индуцирован-ной эритеме у крыс и при УФ-индуцированном истощении эпидермальных клеток Лангерганса. В дополнение к активации митоген-активируемой протеинкиназы SMM понижал уровень белка р53, что может способствовать ингибированию апоптоза клеток кожи при облучении УФ-В [1].
Профилактика лекарственных поражений различных органов и систем
В экспериментах было показано, что окислительный стресс, воспаление и фиброз в контексте индуцированного вальпроевой кислотой повреждения почек могут быть предотвращены с помощью назначения вММ [16]. У крыс, получавших одновременно вММ и вальпроевую кислоту, было диагностировано значительное снижение гистопатологических изменений, уровня малонового диальдегида, активности ксанти-ноксидазы и увеличение уровня глутатиона, активности Na+/K+-АТФазы, каталазы и супероксиддисму-тазы (антиоксидантное и защитное действие); снижение концентрации фактора некроза опухоли-а, интерлей-кина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и активности аденозиндезаминазы (противовоспалительное действие); снижение уровня трансформирующего фактора роста-р, коллагена-1 и активности аргиназы (антифибротический эффект).
В ряде работ изучали гепатопротекторные свойства вММ при воздействии вальпроевой кислоты [17].
В группе животных, получавших вальпроевую кислоту в дозе 500 мг/кг массы тела в день в течение 15 дней, отмечалось повышение активности аспартат- и аланина-минотрансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегид-рогеназы, миелопероксидазы, сорбитолдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, ксантиноксидазы и уровней перекисного окисления липидов при сниженной активности параоксоназы и концентрации глутатиона.
При совместном назначении вальпроевой кислоты в той же дозе и вММ (50 мг/кг массы тела в сутки) вышеперечисленных признаков гепатотоксичности не наблюдалось. Исследователи предположили, что вММ способен снижать вальпроат-ассоциированное поражение печени, в основном за счет своих антиоксидантых свойств.
В экспериментальном исследовании на крысах линии вредив Dawley были продемонстрированы перспективы применения вММ с целью предотвращения повреждения хрусталика при приеме вальпроевой кислоты [18]. На 16-й день эксперимента в хрусталике измеряли содержание белка, глутатиона, уровень перекисного окисления липидов и активности антиоксидантных ферментов. В группе экспериментальных животных, получавших вальпроевую кислоту, были выявлены изменения биохимических маркеров, способствующих повреждению хрусталика: повышены уровень перекисного окисления липидов и активность альдозоредуктазы и сорбитолде-гидрогеназы; снижены уровень глутатиона, активность супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутати-онредуктазы, глутатион-в-трансферазы и параоксоназы. В группе комбинированного назначения прием вММ нивелировал вышеперечисленные токсические эффекты вальпроевой кислоты. Исследователи пришли к заключению о способности вММ предотвращать повреждение хрусталика, вызванное вальпроевой кислотой, за счет его антиоксидантных свойств.
Интоксикация печени, вызванная ацетаминофеном, является наиболее частой причиной возникновения острой печеночной недостаточности и показанием к трансплантации печени. Hong-Hsing Liu и соавт. (2010) [19] исследовали на мышах с применением генетического анализа бетаин-гомоцистеин метилтрансферазу 2 (BHMT2) как генетический фактор, влияющий на восприимчивость к индуцированной ацетаминофеном токсичности печени. Для обеспечения защиты от индуцированного ацетаминофеном поражения печени in vivo BHMT2 использует SMM в качестве субстрата и таким образом влияет на биосинтез метионина и глутатиона. Совместное введение донора метила, специфичного для BHMT2, которым является SMM, защищало только штаммы мышей с неповрежденной активностью фермента BHMT2 от ацетаминофен-индуцированной токсичности. Снижение активности аланинаминотрансфе-разы в плазме крови и повышение уровней метионина и глутатиона в печени подтверждают гепатопротектор-ный эффект. Исследователи пришли к выводу, что SMM in vivo способен обеспечить защиту от вызванного аце-таминофеном повреждения [19].
Влияние S-метил^-метионина на обмен гомоцистеина
Результаты более чем 80 исследований показывают, что даже умеренное повышение концентрации гомоцис-теина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [20]. Сам механизм, посредством которого гомоцистеин повышает этот риск, также является предметом изучения.
Уровень гомоцистеина в крови регулируется по крайней мере тремя витаминами: фолиевой кислотой, витамином В12, витамином В6 [21]. Анализ результатов 12 исследований по снижению концентрации гомоцистеина показал, что прием фолиевой кислоты (0,5-5 мг/сут) оказал наибольшее влияние на снижение уровня гомоцистеина крови (25% снижение); совместный прием фолиевой кислоты и витамина В12 (в среднем 500 мкг/сут) давал дополнительное 7% снижение (32% снижение) концентрации гомоцистеина в крови [22].
R.S. Ganu и соавт. (2015) исследовали гены бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазы (BHMT) и BHMT2. Гены BHMT, BHMT2 и кобаламин-зависимая метионин-синтаза (MS) кодируют ферменты, которые метилируют гомоцистеин до метионина с использованием, соответственно, бетаина, SMM или метилтетрагидрофолата [23].
BHMT2 синтезируется дрожжами и растениями, содержится в капусте, помидорах, чесноке или сель-
Сведения об авторах
дерее. Преобразуя гомоцистеин в метионин, вышеуказанные метилтрансферазы выполняют двойную функцию: уменьшают количество гомоцистеина и увеличивают доступность метионина [24-27]. Метионин затем может быть трансформирован в S-адено-зилметионин, который в организме человека выступает в качестве донора метильных групп для более чем 200 различных метаболических реакций. Обнаруженный фермент ВНМТ2 метилирует гомоцистеин с использованием SMM и не использует бетаин в качестве донора метильных групп. В результате исследования выяснилось, что ВНМТ и ВНМТ2 имели высококонсервативные гомоцистеин-сайты связывания, соответствующие их функции преобразования гомоцистеина в метионин. Удаление этих остатков в рекомбинантном человеческом ферменте приводит к получению белка, который может связывать гомоцистеин, но полностью неактивен в присутствии бетаина [25-28]. Известно, что BHMT присутствует в геномах морского ежа, амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих; BHMT2 присутствует только в геномах млекопитающих [28].
Заключение
SMM является средством метаболического действия, целенаправленно влияет на обменные процессы, что и обусловливает наличие большого разнообразия фармакодинамических эффектов и, соответственно, возможностей для применения в клинической практике.
В настоящее время на отечественном рынке представлена биологически активная добавка к пище Гастрарекс, содержащая 300 мг метилметионинсуль-фония хлорида.
Данные литературы подтверждают наличие у SММ антиоксидантного эффекта, гиполипидемического действия, возможности влиять на уровень гомоцистеина. При этом с клинической точки зрения особый интерес представляет способность SMM предотвращать лекарственно индуцированные повреждения печени.
Экспериментальные и клинические данные подтверждают наличие гастропротекторной активности SMM и открывают перспективы его использования в составе комбинированной фармакотерапии язвенной болезни с целью повышения эффективности, а также для профилактики обострений хронических заболеваний слизистой желудочно-кишечного тракта.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Кручинина Татьяна Викторовна - ординатор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: physician1tk@gmail.com
Махова Анна Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: annabramova@gmail.com
Ших Евгения Валерьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: chih@mail.ru
Дроздов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: vndrozdov@yandex.ru
Литература
1. Kim K.T., Kim J.S., Kim M.-H. et al. Effect of enhancers on in vitro and in vivo skin permeation and deposition of S-methyl-l-methionine // Biomol. Ther. 2017. Vol. 25, N 4. P. 434-440. doi: 10.4062/biomol-ther.2016.254.
2. Нестерова А.П., Тайца Н.С., Гурвича М.М. и Литовко В.М. Опыт применения витамина U в комплексном лечении язвенной болезни. Витамин U (S-метилметионин): природа, свойства, применение. М. : Наука, 1973. С. 108-112.
3. Patel A.D., Prajapati N.K. Review on biochemical importance of vitamin-U // J. Chem. Pharm. Res. 2012. Vol. 4, N 1. P. 209-215.
4. Нормы физиологической потребности [МР 2.3.1.2432-08]. URL: http://docs.cntd.ru/document.
5. Gun-Hee Kim. Determination of vitamin U in food plants // Food Sci. Technol. Res. 2003. Vol. 9, N 4. P. 316-319.
6. Анисимов В.Е., Старкова Н.В., Жирнов В.Я. Эффективность применения отечественного препарата витамина U при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Витамин U (S-метилметионин): природа, свойства, применение. М. : Наука, 1973. С. 64-71.
7. Salim A.S. Administration of sulfhydryls to stimulate the healing of ischemia-induced acute gastric mucosal injury in the rat // J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 80. P. 539-541. doi: 10.1002/jps.2600800607.
8. Kopinski J.S., Fogarty R., McVeigh J. Effect of s-methylmethionine sulphonium chloride on oesophagogastric ulcers in pigs // Aust. Vet. J. 2007. Vol. 85. P. 362-367. doi: 10.1111 /j.1751 -0813.2007. 00197.x.
9. Ichikawa T., Ito Y., Saegusa Y., Iwai T., Goso Y., Ikezawa T. et al. Effects of combination treatment with famotidine and methylme-thionine sulfonium chloride on the mucus barrier of rat gastric mucosa // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 24. P. 488-492. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05667.x.
10. Seri K., Amemiya K., Sugimoto H., Kato T. Effects of s-methylme-thionine (vitamin u) on experimental nephrotic hyperlipidemia // Arzneimittelforschung. 1979. Vol. 29. P. 1517-1520.
11. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy balance // Cell. 2001. Vol. 104. P. 531-543.
12. Lee N.Y., Park K.Y., Min H.J., Song K.Y., Lim Y.Y., Park J. et al. Inhibitory effect of vitamin U (S-methylmethionine sulfonium chloride) on differentiation in 3T3-L1 pre-adipocyte cell lines // Ann. Dermatol. 2012. Vol. 24, N 1. P. 39-44.
13. Gessler N.N., Kharchenko L.I., Pavlovskaia T.E., Bykhovskii V. Прикладная биохимия и микробиология. 1996. Т. 32. С. 666.
14. Kim W.S., Yang Y.J., Min H.G., Song M.G., Lee J.S., Park K.Y. et al. Accelerated wound healing by s-methylmethionine sulfo-nium: evidence of dermal fibroblast activation via the ERK 1/2 pathway // Pharmacology. 2010. Vol. 85. P. 68-76. doi: 10.1159/ 000276495.
15. Kim W.-S., Seo H.-M., Kim W.-K., Choi J.-S., Kim I., Sung J.-H. The photoprotective effect of S-methylmethionine sulfonium in skin // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 17 088-17 100.
16. Gezginci-Oktayoglu S., Turkyilmaz I.B., Ercin M., Yanardag R., Bolkent S. Vitamin U has a protective effect on valproic acid-induced renal damage due to its anti-oxidant, anti-inflammatory, and anti-fibrotic properties // Protoplasma. 2016. Vol. 253, N 1. P. 127135.
17. Sokmen B.B., Tunali S., Yanardag R. Effects of vitamin U (S-methyl methionine sulphonium chloride) on valproic acid induced liver injury in rats // Food Chem. Toxicol. 2012. Vol. 50, N 10. P. 35623566.
18. Tunali S., Kahraman S., Yanardag R. Vitamin U, a novel free radical scavenger, prevents lens injury in rats administered with valproic acid // Hum. Exp. Toxicol. 2015. Vol. 34, N 9. P. 904-910.
19. Liu H.-H., Lu P., Guo Y., Farrell E., Zhang X., Zheng M. et al. An integrative genomic analysis identifies Bhmt2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminophen-induced liver toxi-city // Genome Res. 2010. Vol. 20, N 1. P. 28-35.
20. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1999. Vol. 10, N 5. P. 417-428.
21. Ших Е.В., Махова А.А. Витамины в клинической практике (научно-практическое издание) / под ред. В.Г. Кукеса. М. : Практическая медицина, 2014. 368 с.
22. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration // BMJ. 1998. Vol. 316, N 7135. P. 894-898.
23. Ganu R.S., Ishida Y., Koutmos M., Kolokotronis S.-O., Roca A.L., Garrow T.A. et al. Evolutionary analyses and natural selection of betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT) and BHMT2 genes // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 7. Article ID e0134084.
24. Patananan A.N., Palmer J.M., Garvey G.S., Keller N.P., Clarke S.G. A novel automethylation reaction in the Aspergillus nidulans LaeA protein generates S-methylmethionine // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, N 20. P. 14 032-14 045.
25. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-activated protein kinases: specific messages from ubiquitous messengers // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, N 4. P. 2435-2444.
26. Flores-Mireles A.L., Eberhard A., Winans S.C. Agrobacterium tume-faciens can obtain sulphur from an opine that is synthesized by octopine synthase using S-methylmethionine as a substrate // Mol. Microbiol. 2012. Vol. 84, N 5. P. 845-856.
27. Kocsis M.G., Ranocha P., Gage D.A., Simon E.S., Rhodes D., Peel G.J. et al. Insertional inactivation of the methionine S-methyltransferase gene eliminates the S-methylmethionine cycle and increases the methylation ratio // Plant Physiol. 2003. Vol. 131, N 4. P. 18081815.
28. Breksa A.P. 3rd, Garrow T.A. Recombinant human liver betaine-homocysteine S-methyltransferase: identification of three cysteine residues critical for zinc binding // Biochemistry. 1999. Vol. 38, N 42. P. 13 991-13 998.
References
1. Kim K.T., Kim J.S., Kim M.-H., et al. Effect of enhancers on in vitro 15. and in vivo skin permeation and deposition of S-methyl-l-methio-nine. Biomol Ther. 2017; 25 (4): 434-40. doi: 10.4062/biomol-ther.2016.254. 16.
2. Nesterova A.P., Taitsa NS, Gurvich M.M., Litovko V.M. Experience in the use of vitamin U in the complex treatment of peptic ulcer. Vitamin U (S-methylmethionine): nature, properties, application. Moscow: Nauka, 1973: 108-12. (in Russian) 17.
3. Patel A.D., Prajapati N.K. Review on biochemical importance of vitamin-U. J Chem Pharm Res. 2012; 4 (1): 209-15.
4. Norms of physiological needs [MP 2.3.1.2432-08]. URL: http://docs. 18. cntd.ru/document. (in Russian)
5. Gun-Hee Kim. Determination of vitamin U in food plants. Food Sci Technol Res. 2003; 9 (4): 316-9. 19.
6. Anisimov V.E., Starkova N.V., Zhirnov V.Ya. The effectiveness of the use of the domestic vitamin U preparation for peptic ulcer of the stomach and duodenum. Vitamin U (S-methylmethio-nine): nature, properties, application. Moscow: Nauka, 1973: 64-71. 20. (in Russian)
7. Salim A.S. Administration of sulfhydryls to stimulate the healing of 21. ischemia-induced acute gastric mucosal injury in the rat. J Pharm
Sci. 1991; 80: 539-41. doi: 10.1002/jps.2600800607.
8. Kopinski J.S., Fogarty R., McVeigh J. Effect of s-methylmethionine 22. sulphonium chloride on oesophagogastric ulcers in pigs. Aust Vet J. 2007; 85: 362-7. doi: 10.1111/j.1751 -0813.2007.00197.x.
9. Ichikawa T., Ito Y., Saegusa Y., Iwai T., Goso Y., Ikezawa T., et al. Effects of combination treatment with famotidine and methylmethio- 23. nine sulfonium chloride on the mucus barrier of rat gastric mucosa.
J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 488-92. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05667.x.
10. Seri K., Amemiya K., Sugimoto H., Kato T. Effects of s-methyl- 24. methionine (vitamin u) on experimental nephrotic hyperlipidemia. Arzneimittelforschung. 1979; 29: 1517-20.
11. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy bal- 25. ance. Cell. 2001; 104: 531-43.
12. Lee N.Y., Park K.Y., Min H.J., Song K.Y., Lim Y.Y., Park J., et al. Inhibitory effect of vitamin U (S-methylmethionine sulfonium chloride) 26. on differentiation in 3T3-L1 pre-adipocyte cell lines. Ann Dermatol. 2012; 24 (1): 39-44.
13. Gessler N.N., Kharchenko L.I., Pavlovskaia T.E., Bykhovskii V. Prikladnaya biokhimiya i mikrobiologiya [Applied Biochemistry and 27. Microbiology]. 1996; 32: 666.
14. Kim W.S., Yang Y.J., Min H.G., Song M.G., Lee J.S., Park K.Y., et al. Accelerated wound healing by s-methylmethionine sul-fonium: evidence of dermal fibroblast activation via the ERK 28. 1/2 pathway. Pharmacology. 2010; 85: 68-76. doi: 10.1159/ 000276495.
Kim W.-S., Seo H.-M., Kim W.-K., Choi J.-S., Kim I., Sung J.-H. The photoprotective effect of S-methylmethionine sulfonium in skin. Int J Mol Sci. 2015; 16: 17 088-100.
Gezginci-Oktayoglu S., Turkyilmaz I.B., Ercin M., Yanardag R., Bolkent S. Vitamin U has a protective effect on valproic acid-induced renal damage due to its anti-oxidant, anti-inflammatory, and anti-fibrotic properties. Protoplasma. 2016; 253 (1): 127-35. Sokmen B.B., Tunali S., Yanardag R. Effects of vitamin U (S-methyl methionine sulphonium chloride) on valproic acid induced liver injury in rats. Food Chem Toxicol. 2012; 50 (10): 3562-6. Tunali S., Kahraman S., Yanardag R. Vitamin U, a novel free radical scavenger, prevents lens injury in rats administered with valproic acid. Hum Exp Toxicol. 2015; 34 (9): 904-10. Liu H.-H., Lu P., Guo Y., Farrell E., Zhang X., Zheng M., et al. An integrative genomic analysis identifies Bhmt2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminophen-induced liver toxicity. Genome Res. 2010; 20 (1): 28-35.
Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1999; 10 (5): 417-28.
Shikh E.V., Makhova A.A. Vitamins in clinical practice (scientific and practical edition). Edited by ed. V.G. Cooks. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2014: 368. (in Russian)
Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. BMJ. 1998; 316 (7135): 894-8.
Ganu R.S., Ishida Y., Koutmos M., Kolokotronis S.-O., Roca A.L., Garrow T.A., et al. Evolutionary analyses and natural selection of betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT) and BHMT2 genes. PLoS One. 2015; 10 (7): e0134084. Patananan A.N., Palmer J.M., Garvey G.S., Keller N.P., Clarke S.G. A novel automethylation reaction in the Aspergillus nidulans LaeA protein generates S-methylmethionine. J Biol Chem. 2013; 288 (20): 14 032-45. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-activated protein kinases: specific messages from ubiquitous messengers. Mol Cell Biol. 1999; 19 (4): 2435-44.
Flores-Mireles A.L., Eberhard A., Winans S.C. Agrobacterium tume-faciens can obtain sulphur from an opine that is synthesized by octopine synthase using S-methylmethionine as a substrate. Mol Microbiol. 2012; 84 (5): 845-56.
Kocsis M.G., Ranocha P., Gage D.A., Simon E.S., Rhodes D., Peel G.J., et al. Insertional inactivation of the methionine S-methyltransferase gene eliminates the S-methylmethionine cycle and increases the methylation ratio. Plant Physiol. 2003; 131 (4): 1808-15. Breksa A.P. 3rd, Garrow T.A. Recombinant human liver betaine-homo-cysteine S-methyltransferase: identification of three cysteine residues critical for zinc binding. Biochemistry. 1999; 38 (42): 13 991-8.
