CC BY
90
УДК 577.112.386.2:616.72-002.77-053.2
РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНА В РАЗВИТИИ ЮВЕНИЛЬНОГО
РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Мысливец М. Г. (marynadok@gmail.com), Наумов А. В. (av_naumov@mail.ru),
Парамонова Н. С. (pulmon@bk.ru) УС «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь
Цель: на основе анализа современных научных публикаций по проблеме ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) определить роль гомоцистеина в патогенезе данного заболевания и поддержании хронического воспаления путем активации оксидантного стресса, влияния на процессы цитруллинирования и карбомили-рования белков.
Результаты. Роль гомоцистеина в патогенезе данного заболевания связана с поддержанием хронического воспаления путем активации оксидантного стресса, влияния на процессы цитруллинирования и карбомили-рования белков.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, гомоцистеин, дети.
Заболевания суставов представляют собой серьезную медико-социальную проблему в связи c распространенностью, трудностью диагностики, быстрым прогрессированием, ранней инвалидизацией пациентов. Согласно эпидемиологическим данным ВОЗ, более 4% населения Земли имеют патологию суставов и позвоночника [1]. Среди заболеваний суставов у детей важное место занимает ювенильный ревматоидный артрит. ЮРА встречается со средней частотой 1-4 случая на 1000 детей, распространенность заболевания в детской популяции составляет от 0,028 до 0,8% [21]. По данным Министерства здравоохранения Республики Беларусь, частота ЮРА - 29,7 случаев на 100 000 детского населения, на диспансерном учете кардиоревматоло-гической службы находится 527 пациентов [1].
ЮРА - аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим синовиальным воспалением, ведущее к эрозивному разрушению суставов, развивающееся у детей до 16-летнего возраста [21]. Показано, что генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды являются пусковым механизмом ошибочного иммунного ответа [21].
Роль факторов генетической предрасположенности ЮРА определяется генами «кандидатами», ответственными за формирование предрасположенности к заболеванию, среди них: HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) и PTPN22/LYP (протеинтирозинфосфатаза 22/ лимфоидная тирозинфосфатаза (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22/ymphoid tyrosine phosphatase)). В частности, антигены гистосо-вместимости HLA-A2, HLA-B12, HLA-B40, HLA-B27, HLA-DRB1*11 и HLA-DRB1*08 ассоциированы с олигоартикулярным вариантом ЮРА; а HLA-DR4 - с полиартритами, позитивными по RF (ревмофактор), как у взрослых [1, 10, 21].
В литературе обсуждается также роль системы микроРНК (micro ribonucleic acid (microRNA)) в развитии аутоиммунного воспалительного процесса и ЮРА. МикроРНК - малые некодирую-щие РНК, контролирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне [27]. При ге-
нерации воспалительного ответа моноциты и дендритные клетки (ДК) распознают патоген-ас-социированные молекулярные структуры посредством TLR-рецепторов (Toll-like receptors). Происходит активация ядерного фактора транскрипции NF-kp, регулирующего экспрессию провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1Р) [5], провоспалительных ферментов (iNOS, COX-2) и участвующего в регуляции адаптивного иммунного ответа. Все данные этапы регулируются microRNA (microRNA-155, -146а, -326,-21,-181). Сравнительное исследование экспрессии microRNA в резидентных клетках у пациентов с РА выявило снижение экспрессии microRNA -214, -146а и повышение microRNA-23b, тюгоКт-30а-5р [27].
Основой патохимических реакций в развитии ЮРА являются: оксидантный стресс, аутоиммунные реакции, дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, хроническое воспаление, гипоксия и факторы, влияющие на эти процессы [21, 29].
Центральным звеном иммунопатологических механизмов ЮРА является дисбаланс между активностью различных субпопуляций CD4+ -лимфоцитов, избыточный синтез провоспали-тельных цитокинов (ПВЦ): IL-2, IL-17, IFN-y. TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 [21, 24, 29]. Установлена фундаментальная роль субпопуляции ТЫ7-кле-ток, синтезирующих IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22 в иммунопатогенезе ЮРА [12]. Под влиянием ПВЦ CD4+ регуляторные лимфоциты трансформируются в Th17 клетки, нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки приобретают способность синтезировать IL-^А. Патогенетические эффекты IL-^А связаны с усилением экспрессии ПВЦ, синтеза матриксных металло-протеиназ, дифференцировки остеокластов [21]. Иммуновоспалительные процессы потенцируются оксидантным, нитрозантным стрессом и усугубляют деструкцию синовиальной ткани [23, 28]. Гиперпродукция эндотелиального фактора роста сосудов лежит в основе неоангио-генеза и повреждения синовиальной оболочки сустава и хряща [16, 21, 25], а повышение активности TNF-a способствует интенсивной наработке свободных форм кислорода [11].
Важнейшим этапом для инициации аутоиммунных процессов при ЮРА являются ци-труллинирование и карбомилирование белков синовиальной ткани [24]. Цитруллинирование - посттрансляционное превращение остатков Arg в цитруллин (фермент пептидил-аргинин-дезиминаза (Peptidyl arginine deiminase (PAD)). Высокая активность PAD в суставной жидкости при ревматоидном артрите способствует ци-труллинированию синовиальных белков [9, 24].
В норме протеинтирозин фосфатаза человека (PTPN22) ингибирует PAD и защищает белки от цитруллинирования. В случае мутации в гене PTPN22 происходит активация PAD, цитрул-линирование белков и развитие аутоиммунного ответа [10]. Цитруллинированные пептиды (ЦП), связанные с молекулами HLA-DR4 на антигенпрезентирующих клетках, активируют Т-лимфоциты, которые в свою очередь инициируют продукцию антител ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) - специфических маркёров ревматоидного артрита [21]. Антитела имеют предикторную (определяются до клинического проявления) и прогностическую роль (ассоциированы с более эрозивными и тяжелыми по течению формами артритов). Известно свыше 100 вариантов аутоантител, способных связываться с ЦП [9].
Карбомилирование - процесс превращения остатков лизина в гомоцитруллин, в котором принимает участие миелопероксидаза, присоединяя мочевину к остатку Lys в присутствии цианата. Это важный показатель, т.к. антитела к гомоцитруллинированным пептидам (III) находят как при АСРА-позитивных, так и при АСРА-негативных формах ревматоидного артрита. В последнем случае это ассоциировано с наличием более эрозивной формы артрита [24]. Подобно АСРА и ревмофактору, антитела к ГП обнаруживаются ещё в доклинической стадии ЮРА, что подтверждает их предикторную роль. Стоит отметить, что курение потенцирует процесс карбомилирования [24].
К патохимическим факторам развития ЮРА относят повышение концентрации матриксных металлопротеиназ (ММП) - Zn2+- и Са2+-зави-симых эндопептидаз, что приводит к разрушению коллагенового матрикса суставного хряща (ММП-2 и ММП-9 фрагментируют гиалуроно-вую кислоту, хондроитин сульфат), резорбции кости остеокластами, проникновению иммунных клеток в очаг воспаления [5, 16, 21, 25]. Провоспалительные факторы и оксидантный стресс стимулируют синтез ММП антигенпре-зентирующими клетками (АПК), хондроцитами и синовиоцитами.
Факторами, предрасполагающими к развитию ЮРА, являются: вирусная/вирусно-бакте-риальная инфекции (онкорнавирусы, ретрови-русы, цитомегаловирусы, вирус Эпштейна-Барр, хламидии, микоплазмы, иерсинии и т.д.) [1, 21]. Триггерное значение имеют травмы суставов, инсоляция и переохлаждение, хронические психоэмоциональные стрессы, неблагополучная экологическая среда. Одним из факторов, усу-
губляющих патохимические реакции развития ЮРА, по нашему мнению, является гомоци-стеин (Нсу). Повышенные концентрации Нсу выше пороговых величин (ННсу) потенцируют оксидантный, нитрозантный стресс и стресс эн-доплазматической сети, активируют провоспа-лительные факторы, влияют на синтез и биодоступность N0 [5]. При гипергомоцистеинемии (ННсу) усиливается экспрессия металлопротеи-назы - 9 митохондриального матрикса, которая контролирует качество соединительной ткани (соотношение коллаген/эластин) [2, 5, 8, 11]. Присутствующее в тканях производное гомоци-стеина - тиолактон гомоцистеина (НсуТ) - инги-бирует активность лизин оксидазы - ключевого фермента посттрансляционной модификации соединительной ткани, что приводит к нарушению ее структуры [5].
Общая характеристика гомоцистеина. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, которая не входит в состав белков, обладает цито- и нейротоксичностью, является промежуточным соединением метаболизма метионина в процессах трансметилирования (формирование эпигенома, трансметилирование белков, синтез нейромедиаторов) [5]. Нсу служит предшественником внутриклеточного цистеина (Cys) - фактора, лимитирующего скорость синтеза эндогенного антиоксиданта клеток - глутатиона (GSH, у-глутамил-цистеи-нил-глицина) [5]. Нсу не накапливается в клетке, быстро метаболизируется путём: а) ремети-лирования в метионин (метионин синтаза (В9-, В12-, Си - зависимый фермент); бетаин-гомоци-стеин S-метилтрансфераза; бетаин-гомоцистеин S-метилтрансфераза -2 - витамин и зависимый фермент) - метаболизируется 25% Нсу; б) транс-сульфурирования с образованием цистеина (Cys) и эндогенного сероводорода (Н2S) (ферменты - цистатионин-Р-синтетаза, цистатионаза, (В6 -зависимые)) - метаболизируется ~ 75% внутриклеточного Нсу [5].
Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖК) установлено, что средний уровень Нсу плазмы крови у здоровых людей ~4,8-7,6 мкмоль/л [26], у детей и подростков —5,0 мкмоль/л [3, 5]. Однако в пубертатном периоде уровень гомоцистеина увеличивается до 6,0-7,0 мкмоль/л [5]. Содержание Нсу в плазме крови колеблется в связи с возрастом, полом, качеством питания, генетическими особенностями
[5, 28].
Основные причины ННсу - снижение метаболизма Нсу (генетически детерминированное снижение активности ферментов метионин-син-тазы, Ш,10-метилен-тетрагидрофолат редукта-зы, цистатионин-Р-синтаза, бетаин-гомоцисте-нин S-метилтрансфераза [5, 11]) и/или дефицит кофакторов этих ферментов (витаминов В2, В6, В9, В12, недостаток 2п2+и Си2+) [5, 18]; системные воспалительные заболевания [2, 3, 7, 14], прием лекарственных препаратов, в том числе цитостатиков [16, 20, 27]. ННсу наблюдается при аутоиммунных процессах [28, 29], сердечно-сосудистых заболеваниях [2, 20], почечной
патологии [2, 3], врожденных пороках развития плода [5].
Гипергомоцистеинемия и дисфункция эндотелия
Оксид азота (NO) является фактором расширения сосудов, определяет регуляцию мышечного тонуса сосудистой стенки. В норме NO постоянно синтезируется эндотелиальной NO-синтазой (NOS 3) [5]. При воспалительных процессах под действием эндотоксинов, цитоки-нов (IL-1 и IL-2P, IFN-y, TNFa) и ННсу увеличивается экспрессия индуцибельной NO-синтазы (NOS 2) и синтез NO макрофагами, Т-лимфо-цитами, тромбоцитами [2, 14, 21], гладкомы-шечными клетками сосудов [5, 8]. Избыточное количество NO связывается со свободными радикалами кислорода и приводит к образованию пероксинитрита, который образует реакционную, цитотоксичную пероксиазотную кислоту [14, 23]. Нсу нарушает биодоступность NOS 3, повышает генерацию свободных радикалов кислорода и чувствительность клетки к цитотокси-ческому действию провоспалительных агентов [19, 23].
При повышенных концентрациях Hcy действует как прокоагулянт, изменяя сроки и объемы формирования фибринозного сгустка [6, 17]. Нсу подавляет активность флиппазы (АТФ-за-висимой фосфотидилтрансферазы), которая поддерживает асимметрию мембран эндотели-оцитов. При этом на поверхности клеток (эн-дотелиоцитов) появляется большое количество фосфотидилсерина - активатора факторов свёртывания крови [17].
Гипергомоцистеинемия и оксидантный стресс. Свободные радикалы кислорода и окси-дантный стресс (ОС) играют важнейшую роль в патогенезе ЮРА (свободные радикалы кислорода определяются в синовиальной жидкости у 90% пациентов) [21, 22, 29], сахарного диабета [13], сердечно-сосудистой патологии [2], хронической болезни почек [2, 28] и т.д. Известно, что свободные радикалы кислорода стимулируют хондрорезорбцию и остеорезорбцию при артритах [5, 21, 22]. В поврежденной ткани основными источниками свободных радикалов кислорода служат ксантиноксидаза, комплексы цепи переноса электронов митохондрий, но основным источником является NAD(P)H оксидазы ^ох) макрофагов, нейтрофилов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток [16]. Это провоцирует перекисное окисление липидов, белков [23], ДНК [5, 23] и разрушение ткани. Избыток Hcy способствует ОС за счёт: а) подавления экспрессии и активности ферментов-антиоксидантов: супероксиддисмутаз (SOD), глутатион перокси-дазы (GPx) и др., б) активации Nox, в) разобщения NO-синтазы, г) увеличения выработки про-оксидантных белков митохондрий (p66Sch) [5].
ННсу вызывает в клетках процесс под названием «стресс эндоплазматической сети» - избыточное накопление незрелых полипептидов в эн-доплазматическом ретикулуме [5, 16]. «Стресс эндоплазматической сети» является одним из
основных патогенных факторов при воспалительных процессах, ревматоидном артрите и остеоартритах [5, 19]. При его длительном действии происходит рост оксидантного стресса и апоптоз клеток. Особо чувствительны к этому процессу белокпродуцирующие клетки: хондро-циты, остеобласты, фибробласты, лимфоциты, кардиомиоциты и др. [5, 18].
ННсу ингибирует процессы трансметилирования и приводит к эпигенетическим изменениям. Например, ННсу способствует активации ДНК ^метилтрансферазы 3Ь (DNMT3b), изменяет метилирование промотора гена р66Sch и повышает экспрессию этого прооксидантного белка [5]. В свою очередь оксидантный стресс повышает активность поли(аденозин 5-дифос-фат рибоза) полимеразы, снижает уровень НАД и связанных с ним деацетилаз - Sirt. В результате в цитозоле накапливается активная ацетили-рованная форма проапоптозного белка р53 (аце-тил-р53), который транспортируется в ядро и активирует экспрессию гена р66Sch. Синтезированный белок р66Shc поступает в митохондрии и активирует выработку свободных радикалов кислорода [5] - формируется своеобразный «порочный круг».
Глутатион (GSH, у-глутамил-цистеинил-гли-цин) является основным клеточным низкомолекулярным антиоксидантом, концентрация которого в цитоплазме и митохондриях составляет 10-15 мМ. Он играет важную роль в детоксика-ции свободных радикалов кислорода, защите от перекисного окисления белков и липидов [18, 23], образовании депо оксида азота (препятствует его переходу в пероксинитрит) [5] при различных воспалительных процессах. Известно, что лимитирующим фактором синтеза GSH является Cys, который образуется в клетке в реакции транссульфурирования гомоцистеина. Поэтому нарушение этого пути и накопление Нсу служит своеобразным маркёром проблем наработки GSH [4, 15, 25].
Кроме описанного выше, участие ННсу в патофизиологии ЮРА может происходить следующим образом: Нсу активирует NAD(P)H оксидазу ^ох) макрофагов, нейтрофилов, эндо-телиоцитов и гладкомышечных клеток, увеличивает выработку Н2О2, которая при участии мие-лопероксидазы преобразует тиоцианат в цианат, участвующий в реакциях карбамилирования лизина и образования гомоцитруллина [24].
Подводя итоги обзора научных публикаций по проблеме ЮРА, следует отметить следующее. Во-первых, в мировой литературе имеются отдельные данные, доказывающие роль Нсу в развитии аутоиммунных процессов. Во-вторых, развитию и прогрессированию ЮРА способствуют процессы карбамилирования и цитрул-линирования синовиальных белков, которые потенцируются избытком Нсу в крови. Таким образом, представляет интерес изучение Нсу как биохимического фактора с целью углубления знаний о патогенезе данного заболевания.
Литература
1. Беляева, Л. М. Болезни суставов у детей : метод. пособие / Л. М. Беляева, И. Д. Чижевская. - Минск : Д-рДизайн, 2015. - 112 с.
2. Клинические аспекты гипергомоцистеинемии : монография / В. А. Снежицкий [и др.] ; под ред. В. А. Снежицкого, В. М. Пырочкина. - Гродно : ГрГМУ, 2011. - 292 с.
3. Конюх, Е. А. Уровень гомоцистеина и функциональное состояние эндотелия при гломерулонефритах у детей / Е. А. Конюх // Охрана материнства и детства. - 2011. -№ 2 (18). - С. 38-41.
4. Конюх, Е. А. Эффект антиоксидантной защиты при экспериментальном гломерулонефрите / Е. А. Конюх, А. В. Наумов, С. М. Зиматкин // Здравоохранение. -2012. - № 9. - С. 13-17.
5. Наумов, А. В. Гомоцистеин. Медико-биологические проблемы : монография / А. В. Наумов. - Минск : Профессиональные издания, 2013. - 311 с.
6. C-реактивный белок / А. В. Наумов [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4 (32). - С. 3-11.
7. Acute hyperhomocysteinemia induces microvascular and macrovascular endothelial dysfunction / T. N. Abahji [et al.] // Arch. Med. Res. - 2007. - Vol. 38 (4). - P. 411-416.
8. Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis : evolving concepts / A. Raptopoulou [et al.] // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2007. - Vol. 44 (4).
- P. 339-363.
9. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population : further support that PTPN22 is an autoimmunity gene / A. Hinks [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52. -P. 1694-1699.
10. Brustolin, S. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders / S. Brustolin, R. Giugliani, T. M. Felix // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2010. - Vol. 43.
- P. 1-5.
11. Circulating interferon-inducible protein IFI16 correlates with clinical and serological features in rheumatoid arthritis / A. Alunno [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken).
- 2016. - Vol. 68. - P. 440-445.
12. Doran, M. Rheumatoid arthritis and diabetes mellitus : evidence for an association? / M. Doran // J. Rheumatol. -2007. - Vol. 34. - P. 460-462.
13. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis : a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity / G. Kerekes [et al.] // J. Rheumatol. - 2008.
- Vol. 35. - P. 398-406.
14. Glowacki, R. Cross-talk between Cys34 and lysine residues in human serum albumin revealed by N-homocysteinylation / R. Glowacki, H. Jakubowski // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279 (12). - P. 10864-10871.
15. Handy, D. E. Homocysteine down regulates cellular glutathioneperoxidase (GPx1) by decreasing translation / D. E. Handy, Y. Zhang, J. Loscalzo // J. Biol. Chem. -2005. - Vol. 280, № 16. - P. 15518-15525.
16. Homocysteine induces phosphatidylserine exposure in cardiomyocytes through inhibition of Rho kinase and flippase activity / J. A. Sipkens [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2011. - Vol. 28 (1). - P. 53-62.
17. Mitochondrial DNA damage triggers mitochondrial-su-peroxide generation and apoptosis / C. Ricci [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2008. - Vol. 294 (2). - P. 413422.
18. Mining literature for a comprehensive pathway analysis : A case study for retrieval of homocysteine related genes for genetic and epigenetic studies / P. Sharma [et al.] // Lipids Health Dis. - 2006. - Vol. 5. - P. 1-19.
19. Nurmohamed, M. T. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis / M. T. Nurmohamed // Autoimmun. Rev. - 2009.
- Vol. 8. - P. 663-667.
20. One year in review 2016 : pathogenesis of rheumatoid arthritis / E. Bellucci [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016.
- Vol. 34. - P. 793-801.
21. Osteoblast Function Is Compromised at Sites of Focal Bone Erosion in Inflammatory Arthritis / N. C. Walsh [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2009. - Vol. 24. - P. 1572.
22. Papatheodorou, L. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia / L. Papatheodorou,
23. N. Weiss // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. - Vol. 9, № 11. - P. 1941-1958.
24. Post-translational modifications in rheumatoid arthritis and atherosclerosis : Focus on citrullination and carbam-ylation / F. Spinelli [et al.] // J. Int. Med. Res. -2016. -Vol. 44. - P. 81-84.
25. Rees, M. D. Hypochlorite and superoxide radicals can act synergistically to induce fragmentation of hyaluronan and chondroitin sulfates / M. D. Rees, C. L. Hawkins, M. J. Davies // Biochem. J. - 2004. - Vol. 381. - P. 175184.
26. The level of total plasma homocysteine in adolescents from rural area of Belarus and its correction / A. V. Naumov [et al.] // Acta Biochim. Pol. - 2009. -Vol. 56 (1/3). - P. 198.
27. The role of microRNAs in the pathogenesis of autoimmune diseases / Ji.-Q. Chen [et al.] // Autoimmun. Rev.
- Vol. 15 (12). - P. 1171-1180.
28. Williams, K. T. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease / K. T. Williams, K. L. Schalinske // Biofactors. - 2010. - Vol. 36 (1). - P. 19-24.
29. Yang, X. Association of homocysteine with immunolog-ical-inflammatory and metabolic laboratory markers and factors in relation to hyperhomocysteinaemia in rheumatoid arthritis / X. Yang, F. Gao, Y. Liu // Clin. Exp. Rheumatol. - 2015. - Vol. 33 (6). - P. 900-903.
References
1. Belyaeva, L. M. Bolezni sustavov u detej / L. M. Belyaeva, I. D. Chizhevskaya. - Minsk : D-rDizajn, 2015. - 112 s. (Russian)
2. Klinicheskie aspekty gipergomocisteinemii / V. A. Snezhickij [i dr.] ; pod red. V. A. Snezhickogo, V. M. Pyrochkina. - Grodno : GrGMU, 2011. - 292 s. (Russian)
3. Konyuch, E. A. Uroven gomocisteina i funkcionalnoe sostoyanie endoteliya pri glomerulonefritach u detey [Homocysteine level and functional condition of endothelium in children with glomerulonephritis] / E. A. Konyuch // Ochrana materinstva i detstva. - 2012. - № 2 (18). -S. 38-41. (Russian)
4. Konyuch, E. A. Effekt antioksidantnoy zaschity pri eks-perementalnom glomerulonefrite [Antioxidant protection for experimental glomerulonephritis] / E. A. Konyuch, A. V. Naumov, S. M. Zimatkin // Zdravoochranenie. -2012. - № 9. - S. 13-17. (Russian)
5. Naumov, A. V. Gomocistein. Mediko-biologicheskie pro-blemy / A. V. Naumov. - Minsk : Professional'nye izda-nija, 2013. - 311 s. (Russian)
6. Naumov, A. V. Gomocistein v patogeneze mikro-circulyatornych i tromboticheskich oslozhnenij [Homocysteine in pathogenesis of microcirculato-
ry and thrombotic complications] / A. V. Naumov, T. N. Grinevich, V. M. Najdina // Tromboz, gemostaz i reologija [Tromboz, gemostaz i Reologia]. - 2012. - № 1 (49). - S. 9-19. (Russian)
7. C-reaktivnyj belok [C-reactive protein] / A. V. Naumov [i dr.] // Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Journal of the Grodno State Medical University]. - 2010. - № 4 (32). - S. 3-11. (Russian)
8. Acute hyperhomocysteinemia induces microvascular and macrovascular endothelial dysfunction / T. N. Abahji [et al.] //Arch. Med. Res. - 2007. - Vol. 38 (4). - P. 411-416.
9. Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis : evolving concepts / A. Raptopoulou [et al.] // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2007. - Vol. 44 (4).
- P. 339-363.
10. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population : further support that PTPN22 is an autoimmunity gene / A. Hinks [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52. -P. 1694-1699.
11. Brustolin, S. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders / S. Brustolin, R. Giugliani, T. M. Felix // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2010. - Vol. 43. - P. 1-5.
12. Circulating interferon-inducible protein IFI16 correlates with clinical and serological features in rheumatoid arthritis / A. Alunno [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken).
- 2016. - Vol. 68. - P. 440-445.
13. Doran, M. Rheumatoid arthritis and diabetes mellitus : evidence for an association? / M. Doran // J. Rheumatol. -2007. - Vol. 34. - P. 460-462.
14. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis : a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity / G. Kerekes [et al.] // J. Rheumatol. - 2008.
- Vol. 35. - P. 398-406.
15. Glowacki, R. Cross-talk between Cys34 and lysine residues in human serum albumin revealed by N-homocysteinylation / R. Glowacki, H. Jakubowski // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279 (12). - P. 10864-10871.
16. Handy, D. E. Homocysteine down regulates cellular glutathioneperoxidase (GPx1) by decreasing translation / D. E. Handy, Y. Zhang, J. Loscalzo // J. Biol. Chem. -2005. - Vol. 280, № 16. - P. 15518-15525.
17. Homocysteine induces phosphatidylserine exposure in cardiomyocytes through inhibition of Rho kinase and
flippase activity / J. A. Sipkens [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2011. - Vol. 28 (1). - P. 53-62.
18. Mitochondrial DNA damage triggers mitochondrial-superoxide generation and apoptosis / C. Ricci [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2008. - Vol. 294 (2). - P. 413-422.
19. Mining literature for a comprehensive pathway analysis : A case study for retrieval of homocysteine related genes for genetic and epigenetic studies / P. Sharma [et al.] // Lipids Health Dis. - 2006. - Vol. 5. - P. 1-19.
20. Nurmohamed, M. T. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis / M. T. Nurmohamed // Autoimmun. Rev. - 2009.
- Vol. 8. - P. 663-667.
21. One year in review 2016 : pathogenesis of rheumatoid arthritis / E. Bellucci [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016.
- Vol. 34. - P. 793-801.
22. Osteoblast Function Is Compromised at Sites of Focal Bone Erosion in Inflammatory Arthritis / N. C. Walsh [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2009. - Vol. 24. - P. 1572.
23. Papatheodorou, L. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia / L. Papatheodorou, N. Weiss // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. - Vol. 9, № 11. - P. 1941-1958.
24. Post-translational modifications in rheumatoid arthritis and atherosclerosis : Focus on citrullination and carbam-ylation / F. Spinelli [et al.] // J. Int. Med. Res. -2016. -Vol. 44. - P. 81-84.
25. Rees, M. D. Hypochlorite and superoxide radicals can act synergistically to induce fragmentation of hyaluro-nan and chondroitin sulfates / M. D. Rees, C. L. Hawkins, M. J. Davies // Biochem. J. - 2004. - Vol. 381. - P. 175-184.
26. The level of total plasma homocysteine in adolescents from rural area of Belarus and its correction / A. V. Naumov [et al.] // Acta Biochim. Pol. - 2009. -Vol. 56 (1/3). - P. 198.
27. The role of microRNAs in the pathogenesis of autoimmune diseases / J.-Q. Chen [et al.] // Autoimmun. Rev. -Vol. 15 (12). - P. 1171-1180.
28. Williams, K. T. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease / K. T. Williams, K. L. Schalinske // Biofactors. - 2010. - Vol. 36 (1). - P. 19-24.
29. Yang, X. Association of homocysteine with immunolog-ical-inflammatory and metabolic laboratory markers and factors in relation to hyperhomocysteinaemia in rheumatoid arthritis / X. Yang, F. Gao, Y. Liu // Clin. Exp. Rheumatol. - 2015. - Vol. 33 (6). - P. 900-903.
ROLE OF HOMOCYSTEINE IN THE DEVELOPMENT OF JUVENILE RHEUMATOID
ARTHRITIS
Myslivets M. G, Naumov A. V., Paramonova N. S.
Educational Institution «Grodno State Medical University», Grodno, Belarus
Purpose: to analyze modern scientific publications devoted to the problem of juvenile rheumatoid arthritis (JRA) and to determine the role of homocysteine in the pathogenesis of the disease and maintenance of chronic inflammation by activating oxidative stress and influencing the processes of protein citrullination and carbomylation.
Results. The role of homocysteine in the pathogenesis of JRA is associated with maintenance of chronic inflammation through the activation of oxidative stress and influence on the protein citrullination and carbomylation processes.
Keywords: juvenile rheumatoid arthritis, homocysteine, children.
Поступила: 21.02.2017 Отрецензирована: 07.04.2017
