ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ 3,3-ДИМЕТИЛ-6,7-ДИМЕТОКСИ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Том 8 Химия Вып. 4

УДК 547.833

DOI: 10.17072/2223-1838-2018-4-451-462

В.А. Глушков,1'2 А.А. Сысольцева2, О.А. Майорова1

1 Институт технической химии УрО РАН, филиал Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН

2 Пермский государственный национальный исследовательский университет

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ ^ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ 3,3-ДИМЕТИЛ-6,7-ДИМЕТОКСИ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИЛ-1-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

В статье предлагается метод трехкомпонентного синтеза Ы-замещенных амидов 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1-уксусной кислоты

Ключевые слова: изохинолин; нитрилы; амиды; многокомпонентные реакции

V.A. Glushkov1'2, A.A. Sysoltseva1, O.A. Maiorova2

1 Institute of Technical Chemistry of Ural Branch of the RAS

2 Perm State National Research University

A THREE-COMPONENT SYNTHESIS OF N-SUBSTITUTED 6,7-DIMETHOXY-3,3-DIMETHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLYL-l-ACETIC ACID AMIDES

A three-component synthesis of N-substituted 6,7-dimethoxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1-acetic acid amides was developed.

Keywods: isoquinoline; nitriles; amides; multicomponent reactions

©Глушков В.А., Сысольцева А.А., Майорова О.А., 2018

Введение

Амиды 3,3-диметил-3,4-дигидроизохино-лил-1-уксусной кислоты впервые синтезированы В.С. Шкляевым, Б.Б. Александровым и А.Г. Михайловским еще в 1980-е гг. ХХ века реакцией Графа-Риттера взаимодействием диметил-(замещенный бензил)-карбинолов с алкил- или ариламидами циануксусной кислоты [1, 2]. Недавно в эту реакцию были введены бензоилгидразид и бензилиденгидр-азид циануксусной кислоты, а также соответствующие семикарбазиды и тиосемикарбазиды [3]. Интерес к этому классу соединений обусловлен их разнообразной биологической активностью. Так, они проявляют антиаритмическую [4, 5], антикоагулянтную [5] и антиагрегантную в отношении тромбоцитов активность [4, 6], гипотензивное [6] и спазмолитическое [7] действие.

В 2000-е гг. нами была открыта возможность трехкомпонентного синтеза производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизо-хинолина, исходя из вератрола, изомасляного альдегида (или 2,2-диметилоксирана) и соответствующего нитрила [8, 9]. Установлено, что трехкомпонентный синтез имеет преимущества перед линейным синтезом: он экономичен, протекает путем самосборки молекулы в one-pot варианте, позволяет обходиться меньшим количеством стадий, экономит время химика-синтетика и

N=—CH2C(O)OEt +

HNR1 R2 1a-j

реактивы. Тем не менее, в то время трехкомпонентным методом были получены лишь незамещенные амиды 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1 -уксусной кислоты. Данное исследование посвящено изучению возможности синтеза ^замещенных амидов 3, 3 -диметил-3,4-дигидроизохинолил-1 -уксусной кислоты в трехкомпонентном варианте.

Результаты и обсуждение

В начале работы нами были изучены условия образования исходных соединений, а именно ^замещенных амидов циануксусной кислоты [10] из различных аминов 1а-] (RNH2) и этилового эфира циануксусной кислоты. Было установлено, что в случае первичных и вторичных алифатических аминов (1а^) при смешении амина и этилового эфира циануксусной кислоты без растворителя амидирование идет весьма быстро, с разогревом реакционной массы, и уже при комнатной температуре за несколько минут образуются соответствующие ^замещенные амиды циануксусной кислоты 2а^ (схема 1). Ароматические и жирноароматические амины не так активны в реакции амидирования; в этом случае для образования соответствующих амидов (2е-|) необходим подогрев компонентов на водяной бане (0.5 ч без растворителя) или на плитке (5 мин кипячения в толуоле).

Схема 1

N^— CH2C(O)NR1R2 2a-j

1,2: a) R1+R2 = (CH2)4, b) R1 = H, R2 = морфолил, c) R1 = H, R2 = циклогексил, d) R1 = H, R2 = н-гексил, e) R1 = H, R2 = бензил, f) R1 = H, R2 = Ph, g) R1 = H, R2 = 2-MeCeH^ h) R1 = H, R2 =2,4,6-Me3CeH2, i) R1 = H, R2 = 3,4-F2CeH3;

j) R1 = Me, R2 = Ph.

Полученные in situ (2a-d) или заблаговременно (2e-j) N-замещенные амиды циануксусной кислоты вводили в реакцию трехкомпонентного синтеза прибавлением смеси 1 экв. вератрола и 1.1 экв. изомасляного альдегида 1 экв. амида, растворенного в 8-10

экв. концентрированной (92-94 %-ной) серной кислоты. Для алифатических аминов синтез проходит как четырехкомпонентный, поскольку амиды 2а^ получали непосредственно в колбе за 5 мин до основной реакции (схема 2).

Схема 2

MeO

MeO

+ N=—CH2C(O)NR 'R

Ъ2

Me

2aj

1. H2SO4 25 оС, 0.5 ч

2. NH4OH, NaHCO3

Me

После стандартной водной обработки реакционную массу подщелачивали до рН ~ 7, экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4. Амиды 3а-с выделяли в виде оснований (выходы 22-62 %). Поскольку основания амидов 3d-j являются смолообразными и трудно поддаются очистке и выделению, эти амиды выделяли в виде солянокислых солей, для чего через раствор амида в этилацетате пропускали ток сухого хлороводорода до выпадения осадка 3d-j•HCl. Выходы солянокислых солей амидов 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1 -уксусной кислоты 3а^ составляли 8-33 %. Следует отметить, что не все амиды можно получить этим методом. Ранее сообщалось, что анилид и п-метоксифениламид 3,3-диметил-3,4-

дигидроизохинолил-1 -уксусной кислоты

неустойчивы в условиях реакции, и вместо них был выделен гидрохлорид 6,7-диметокси-1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина [1]. Избегая перегрева реакционной смеси, мы получили в

Me HCl MeO

AcOEt

MeO

O

NR1R2

HCl

NR1R2

3aj HCl

трехкомпонентном варианте амид из анилина (3fHCl2H20) с выходом 27 %. Однако синтезировать амиды из анилинов с метокси-группами (пара-анизидин, 2,4-

диметоксиланилин, 3,4-диметоксианилин, 3,4,5-триметоксианилин) нам также не удалось; вместо них во всех случаях образовывались гидрохлорид 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина и гидрохлорид исходного анилина; вероятно, в результате гидролиза и декарбоксилирования

образующихся амидов.

Из данных ЯМР 1Н спектров ясно, что основания 3а-с выделены в енаминной форме, о чем свидетельствуют сигналы винильного протона в области 5 4,83-5,10 м.д. Гидрохлориды 3d-j •HCl были выделены в иминной форме, как указано на схеме 1.

Следует отметить интересные особенности ЯМР 13С спектра соединения 3i c 3,4-дифторфенильным заместителем. В ЯМР 13С спектре соединения 3i, снятом без развязки от

e

O

H

ядер 19F, сигналы ядер С-3' и С-4' проявляются при 149,27 и 146,26 м.д., соответственно, в виде дублета дублетов с КССВ 1Ji9F,i3c = 96-98 Гц, 2J 19F,13C = 4,2-5,6 Гц; сигналы остальных атомов прописываются следующим образом: С-1' (спиро-атом) 134,23 дд, J = 3,6; 1,2 Гц; С-6' - 117,72 д, J = 7,2 Гц; С-2' - 116,72 дд, J = 2,4; 1,2 Гц; С-5' - 109,67 д, J = 8,4 Гц.

Выводы

Таким образом, разработан трехкомпонентный метод синтеза N-алкил- (3a-e) и N-ариламидов 6,7-диметоксизамещенных 3,4-дигидроизохинолилуксусных кислот (3d-j, последние выделены в виде солянокислых солей, весьма склонных к гидратации). Показано, что метод имеет свои ограничения и не подходит для амидов с электроно-донорными заместителями в ароматическом кольце.

Экспериментальная часть

ИК-спектры записывали на спектрометре VERTEX 80v (Bruker, США) в тонкой пленке, полученной испарением раствора соединения в хлороформе. Спектры ЯМР 1Н и 13С соединений 3a-e, j записаны в CDCI3, для 3f-i -в DMSO-d6 на приборе Bruker Avance III HD 400 (спектры 1Н - при 400 МГц, спектры ЯМР 13С - при 100 МГц). При записи спектров ЯМР 1Н внутренний стандарт - ГМДС, при записи спектров ЯМР 13С внутренним стандартом служили сигналы растворителя - CDCI3. Элементный анализ выполняли на приборе CHNOS VRIO EL CUBE (Германия). Температуру плавления определяли на приборе ПТП. Чистоту продуктов и ход

реакций контролировали методом ТСХ на пластинках Sorbfil, элюент - смесь хлороформ-ацетон, 9:1, проявление раствором хлоранила в толуоле с последующим подогревом на плитке.

Общая методика синтеза оснований амидов (3a-с) (методика А). В конической колбе на 50 мл перемешивали 1,06 мл (1,13 г, 110 ммоль) этил цианоацетата и 10 ммоль алифатического амина в течение 5 мин, затем прибавляли 1,27 мл (1,38 г, 10 ммоль) вератрола, 0,91 мл (0,72 г, 10 ммоль) свежеперегнанного изомасляного альдегида и 5 мл дихлорметана, и полученную смесь прибавляли по каплям к 10-15 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и охлаждении на водяной бане (~ 20°С). Через 30 минут реакционную массу выливали в 170 мл холодной воды, перемешивали, отделяли органический слой, водный слой экстрагировали толуолом (10 мл) для удаления побочных продуктов конденсации, толуол отбрасывали, водный слой нейтрализовали водным аммиаком до рН ~ 3-4, затем сухим NaHCО3 до рН ~ 7. Экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 50 мл, экстракт промывали насыщенным раствором №С1, сушили над MgSO4, отгоняли растворитель, кристаллический остаток промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе либо перекристаллизовывали.

Общая методика синтеза ариламидов циануксусной кислоты (2d-j). Растворяли 0,02 моль соответствующего анилина в 4 мл толуола (при необходимости подогревали), добавляли 2,13 мл (0,02 моль)

этилцианоацетата и кипятили 5 мин. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали толуолом, сушили. В случае маслообразных ариламидов в реакцию брали непосредственно образовавшийся раствор N-арил-

цианацетамида в толуоле.

Общая методика синтеза гидрохлоридов амидов (3d-j) (методика Б). Растворяли 20 ммоль амида (2d-j) в 18 мл конц. H2SO4, охлаждали раствор на водяной бане до комнатной температуры, прибавляли 5 мл толуола и затем по каплям - смесь 20 ммоль (2,76 г, 2,55 мл) вератрола и 20 ммоль (1,44 г, 1,81 мл) изомасляного альдегида. Перемешивали 0,5 ч при 25°С, затем выливали в 200 мл холодной воды, толуольный слой отбрасывали, водный слой промывали 5 мл толуола (этот толуольный слой также отбрасывали), подщелачивали водным аммиаком до рН ~ 4, затем прибавляли порциями сухой NaHCO3 до рН ~ 7 (осторожно, вспенивание!), образовавшееся смолистое вещество (2d-j) экстрагировали этилацетатом (3 х 80 мл), после сушки MgSO4 через раствор пропускали ток сухого HCl до выпадения осадка гидрохлорида ^d^-HCl), который отфильтровывали и сушили на воздухе.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-1-(пирролидин-1-ил)-этанон (3а). Это

соединение получено по общей методике А из 1,06 мл (1,13 г, 110 ммоль) этил цианоацетата, 0,83 мл (0,71 г, 10 ммоль) пирролидина, 1,27 мл (1,38 г, 10 ммоль) вератрола и 0,91 мл (0,72

г, 10 ммоль) изомасляного альдегида в 10 мл серной кислоты. Выход: 2,06 г (62 %). Тпл = 183-188 °С (из смеси этанол-вода). Бесцветные призмы. Ранее это соединение было описано в виде гидрохлорида с т. пл. 103-105 °С [7]. ИК-спектр, см-1: 3155 (шир.), 2965, 2867, 1616, 1603, 1573, 1515, 1499, 1463, 1449, 1413, 1379, 1275, 1261, 1239, 1215, 1158, 1091, 1050, 772, 755. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (в CDaз): 1,25 с (6Н, 2Ме), 1,90 м (4Н, 2СШ), 2,72 с (2Н, СШАг), 3,50 м (4Н, 2ЖНг), 3,89 с (3Н, ОМе), 3,90 с (3Н, ОМе), 4,99 с (1Н, СН=), 6,61 с (1Н, 5-Н), 7,13 с (1Н, 8-Н), 9,96 уш. с (1Н, NH). ЯМР 13С спектр, 5, м.д. (в CDaз): 25,97 (СН2СН2); 28,51 (2 СН3); 41,91 (АгСШ); 46,02 ^СНг); 48,85 (С-3); 55,83 (СН3О); 56,22 (СН3О); 77,56 (СН=); 108,30 (С-8); 111,49 (С-5); 121,80 (С-8а); 129,04 (С-4а); 147,53 (С-7); 150,82 (С-6); 152,91 (С-1); 169,93 (С=О). Вычислено, %: С - 69,06; Н - 7,93; N - 8,48. С19Ш^О3. Найдено, %: С - 70,04; Н - 7,86; N - 7,31.

(.)-2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-1-морфолино-этанон (3Ь). Получено по общей методике А из 1,06 мл (1,13 г, 110 ммоль) этил цианоацетата, 0.86 мл (0,87 г, 10 ммоль) морфолина, 1,27 мл (1,38 г, 10 ммоль) вератрола и 0,91 мл (0,72 г, 10 ммоль) изомасляного альдегида в 10 мл серной кислоты. Выход: 0,77 г (22 %). Бледно-желтые кристаллы. Т пл = 174-177°С. Ранее это соединение было выделено в виде гидрохлорида с т. пл. 166-165 °С [6]. ИК спектр, см-1: 3217 (шир.), 2965, 2935, 2853, 1602, 1570, 1513, 1498, 1464, 1451, 1415, 1267, 1228, 1191, 1117, 1089, 1055, 753. Спектр ЯМР

>Н, 5, м.д. (в CDClз): 1,26 с (6Н, 2Ме); 2,73 с (2Н, АгСН2); 3,57 м (4Н, 2NCH2); 3,71 м (4Н, 2СН2О); 3,90 с (3Н, ОМе); 3,91 с (3Н, ОМе); 5,10 с (1Н, СН=); 6,62 с (1Н, 5-Н); 7,09 с (1Н, 8-Н); 10,00 уш. с (1Н, NH). ЯМР 13С спектр, 5, м.д. (в CDQз): 28,41 (2 СН3); 41,82 (АгСШ); 43,59 ОЧСН2); 48,99 (С-3); 55,64 (СН3О); 56,30 (СН3О); 66,86 (ОСН2); 74,84 (СН=); 108,40 (С-8); 111,50 (С-5); 121,63 (С-8а); 129,13 (С-4а); 147,60 (С-7); 151,05 (С-6); 154,23 (С-1); 170,66 (С=О). ЯМР 13С спектр, 5, м.д. (в DMSO-d6): 28,23 (2 СН3); 40,77 (АгСШ); 43,18 (ЖШ); 48,33 (С-3); 55,52 (СН3О); 56,08 (СН3О); 66,22 (ОСН2); 75,52 (СН=); 109,20 (С-8); 112,08 (С-5); 120,98 (С-8а); 128,63 (С-4а); 147,39 (С-7); 150,84 (С-6); 153,04 (С-1); 169,85 (С=О). Вычислено, %: С 65,87; Н 7,56; N 8,09. Cl9H26N2O4. Найдено, %: С 65,36; Н 7,34; N 7,12.

(£)-2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-1-(циклогексиламино)-этанон (3с). Получено по общей методике А из 1,06 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 1,14 мл циклогексиламина, 1,3 мл вератрола, 0,9 мл изомасляного альдегида и 10 мл серной кислоты. Выход 1,3 г (36 %). Желтые кристаллы. Тпл = 196-199°С (из смеси этанол -вода). ИК спектр, см-1: 3379, 3291 (шир.), 2964, 2932, 2854, 1623, 1607,1575, 1512, 1483, 1315, 1262, 1212, 1156, 1078, 754. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,25 с (6Н, 2Ме); 1,21-1,44 м (4Н); 1,591,74 м (4Н); 1,94 м (2Н); 2,72 с (2Н, АгСШ); 3,35 с (1Н, ^Н); 3,90 с (6Н, 2ОМе); 4,83 с (1Н, СН=); 4,94 уш. с (1Н, NH); 6,60 с (1Н, 5-Н); 7,06 с (1Н, 8-Н); 9,49 уш. с (1Н, NH). ЯМР 13С спектр, 5, м.д.: 24,98 (СН2); 25,64 (СН2);

28,49 (2СНз); 33,76 (CH2); 41,81 (АгСШ); 47,62 (NCH); 48,93 (С-3); 55,84 (CH3O); 56,07 (CH3O); 107,86 (CH=); 111,41 (С-8); 111,74 (С-5); 121,33 (C-8a); 129,00 (С-4а); 147,55 (С-7); 150,75 (С-6); 152,59 (С-1); 170,51 (С=0). Вычислено, %: С - 70,36; H - 8,44; N - 7,81. C21H30N2O3. Найдено, %: С - 69,01; Н - 8,18; N - 7,34.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-ди-гидроизохинолин-1-ил)-1-(н-гексиламино)-этанон гидрохлорид, моногидрат

(3й-НС1-ШО). Получено по общей методике Б из 1,06 мл этилового эфира циануксусной кислоты; 1,3 мл н-гексиламина; 1,3 мл вератрола и 0,9 мл изомасляного альдегида в 10 мл серной кислоты. Выход: 0,33 г (9 %). Тпл = 139-141°С. Светло-коричневые кристаллы. ИК спектр, см-1: 3418 (шир.), 3217 (шир.), 3039, 2932, 2859, 1675, 1605, 1559, 1465, 1364, 1279, 1241, 1219, 1132, 753. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д. (в CDClз): 0,83 т (3Н, 3J = 7 Гц, Ме), 1,25 м (6Н, 3СН2), 1,54 м (2Н, СН2), 1,57 c (6Н, 2Me), 3,00 с (2Н, СН2А1-), 3,21 м (2Н, NCH2), 4,01 с (6Н, 2МеО), 4,30 с (2Н, С(О)СН2), 6,75 с (1Н, 5-Н), 8,04 с (1Н, 8-Н), 8,97 уш.с., (1Н, NH), 14,05 уш. c (1Н, HCl). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д. (в CDCI3): 13,81 (CH3CH2); 22,35 (CH2); 25,62 (2 CH3); 26,45 (CH2), 29,00 (CH2); 31,23 (CH2); 39,34 (NCH2); 40,17 (АгСШ); 40,53 (СШС(О)); 55,47 (С-3); 56,44 (OCH3); 56,49 (OCH3); 111.09 (С-8); 114,00 (С-5); 116,75 (C-8a), 132,39 (С-4a); 148,87 (С-7); 156,85 (С-6); 164,16 (С-1); 169,53 (C=O). Вычислено, %: С - 60,78; H -8,50; N - 6,75. С2lHз2N20з•HC^Н20. Найдено, %: С - 61,25; N - 8,11; H- 6,35.

2-(3'3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-1-(бензиламино)-этанон гидрохлорид, гидрат (Зе^НСЬШО).

Получено по общей методике Б из 1,06 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 1,09 мл бензиламина, 1,3 мл вератрола и 0,9 мл изомасляного альдегида в 10 мл серной кислоты. Выход: 0,29 г (8 %). Тпл = 199-201°C (разл.). Бледно-желтые кристаллы. ИК спектр, см-1: 3450 (шир.), 3209 (шир.), 3032, 2938, 1678, 1640,1605, 1559, 1508, 1464. 1364, 1328, 1278, 1241, 1218, 1151, 752. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (в CDCI3): 1,51 с (6Н, 2Ме), 2,96 с (2Н, АгСШ), 3,97 с (3Н, OMe), 4,00 c (3H, OMe), 4,36 c (2Н, C(O)CH2), 4,42 с (2Н, NC^Ar), 6,72 с (1Н, 5-Н), 7,99 с (1Н, 8-Н), 9,53 уш.с., (1Н, NH), 14,19 уш. c (1Н, HCl). ЯМР 13С спектр, 5, м.д. (в CDCI3): 25,62 (2 CH3); 39,35 (ArCft); 40,49 (CH2C(O)); 43,64 (NHC^Ph); 55,54 (C-3); 56,45 (CH3O); 56,50 (CH3O); 111,09 (C-8); 113,88 (C-5); 116,76 (C-8a); 127,02 (C-2',6'); 127,57 (C-4'); 128,32 (C-3',5'); 132,45 (C-4a); 138,07 (C-1'); 148,91 (C-7); 156,91 (C-6); 164,29 (C-1); 169,50 (C=O). Вычислено, %: C - 62.77; H - 6.94; N - 6.66. С22Н26№03-На-Ш0. Найдено, %: С - 62,47; Н - 7,02; N - 6,53.

2-(3'3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-1-(фениламино)-этанон гидрохлорид, тригидрат

(3f-HCl-3H2O). Получено по общей методике Б из 2,13 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 1,82 мл анилина, 2,55 мл вератрола и 1,81 мл изомасляного альдегида в 15 мл серной кислоты. Выход: 2,36 г (27 %). Бесцветные кристаллы. Тпл = 138-142°С. Ранее это соединение было описано А.Г. Михайловским с сотр. в виде безводного

гидрохлорида с т. пл. 203-205 °С [6]. ИК спектр, см-1: 3358 шир. (ЧН), 2605, 2571, 1652, 1602, 1565,1514, 1495, 1463, 1376, 1363, 1318, 1279, 1244, 1217, 1164, 1073, 1028, 989, 884, 741, 687. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,45 с (6Н, 2СН3), 2,86 с (2Н, АгСШ); 3,07 с (2Н, СН2); 3,91 с (3Н, ОМе); 3,96 с (3Н, ОМе); 7,36-7,51 м (7Н, 5-Н, 8-Н, №). ЯМР 13С спектр 5, м.д.: 19,09 (2Ме); 25,32 (С-4); 37,88 (СШС=О); 54,43 (С-3); 56,19 (ОМе); 56,21 (ОМе); 111,75 (С-8); 113,01 (С-5); 116,72 (С-8а); 122,70 (С-2',6'); 127,21 (С-4'); 129,39 (С-3',5'); 132,22 (С-1'); 132,63 (С-4а); 147,88 (С-6 и С-7); 156,02 (С-1); 172,76 (С=О). Вычислено, %: С - 56,94; Н -7,05; N - 6,32. С21Н24Ч2О3-НСЬ3ШО. Найдено: С - 57,04%, Н - 6,37%, N - 8,36%.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-ди-гидроизохинолин-1-ил)-1-(2-метилфенил-амино)-этанон гидрохлорид, гидрат (3g•HCl•1,5 Н2О). Получено по общей методике Б из 2,13 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 2,16 мл орто-толуидина, 2,55 мл вератрола и 1,81 мл изомасляного альдегида в 15 мл серной кислоты. Выход: 0,604 г (8 %). Тпл = 208-210°С (разл.). Бесцветные кристаллы. ИК спектр, см-1: 2520 (шир.), 1648, 1604, 1562, 1510, 1492, 1467, 426, 1362, 1319, 1281, 1243, 1218, 1164, 1073, 1025, 988, 888, 775. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (в CDClз): 1,60 с (6Н, 2 Ме), 2,61 с (2Н, АгСШ), 2,98 с (2Н, СШС(О)), 3,00 с (3Н, МеАг), 3,96 с (3Н, ОМе), 4,01 с (3Н, ОМе), 6,78 м (2Наром), 7,19-7,26 м (3Наром), 7,69 д (1Н, 6'-Н, ъ3 = 8 Гц). ЯМР 13С спектр 5, м.д.: 19,40 (С-2'-Ме); 26,11 (2Ме); 39,37 (АгСН и С(О)СН2); 55,71 (С-3); 56,65 (2ОМе); 111,36 (С-8); 111,46 (С-5); 117,19 (С-8а); 123,70 (С-6'); 127,29 (С-

5'); 129,10 (С-4'); 129,30 (С-3'); 131,59 (С-2'); 132,02 (C-4a); 132,23 (С-1'); 148,87 (С-7); 156,47 (С-6); 172,19 (C=O).

Вычислено, %: С - 61,46; H - 7,03; N - 6,51. С22Н26N2Oз•HCl•1,5H2O. Найдено, %: С -61,34; H - 7,44; N - 6,06.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-ди-гидроизохинолин-1-ил)-1-(2,4,6-триметил-фениламино)-этанон гидрохлорид, гидрат (3h-HCl-2,5H20). Получено по общей методике Б из 2,13 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 2,81 мл 2,4,6-триметиланилина, 2,55 мл вератрола и 1,81 мл изомасляного альдегида в 15 мл серной кислоты. Выход: 0,97 г (11 %). Бесцветные кристаллы. Тпл. = 175-178°С (разл.). ИК спектр, см-1: 2728, 2678, 2566, 1649, 1603, 1591, 1567, 1520,1485, 1466, 1428, 1377, 1364, 1318, 1277, 1244, 1076, 853. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (в CDCI3): 1,60 с (6Н, 2 Ме), 2,26 с (3Н, Ме), 2,60 с (6Н, 2Ме), 2,98 с (2Н, СШАг), 2,99 c (2H, CH2C(O)), 3,95 c (3H, OMe), 4,00 c (3H, OMe), 6,78 c (1H, 5-H), 6,88 c (2H, 3',5'-H), 7,19 c (1H, 8-H). Протоны NH и HCl не проявляются в ЯМР 1Н спектре вследствие интенсивного протонного обмена. ЯМР 13С спектр 5, м.д.: 19,18 (2Меаром); 19,32 (Меаром); 20,67 (2Me); 25,95 (СШС(О)); 39,47 (АгСШ); 55,22 (С-3); 56,72 (2OMe); 111,38 (С-8); 111,44 (С-5); 117,33 (C-8a); 125,70 (С-1); 129,87 (С-3,5'); 132,00 (С-1',2',6'); 132,03 (С-4а); 137,98 (С-4'); 148,13 (С-7); 156,78 (С-6); 172,14 (C=O). Вычислено, %: С - 60,55; H - 7,62; N - 5,88. С24НзoN2Oз•HCl•2,5Н2О. Найдено, %: С - 60,94; H - 8,10; N - 6,50.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-ди-гидроизохинолин-1-ил)-1-(3,4-дифторфенил-амино)-этанон гидрохлорид, тетрагидрат (ЗгНСМШО). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: Получено по общей методике Б из 2,13 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 1,98 мл 3,4-дифторанилина, 2,55 мл вератрола и 1,81 мл изомасляного альдегида в 15 мл серной кислоты. Выход: 1,12 г (11 %). Тпл = 133-137°С. Желтые кристаллы. ИК спектр, см-1: 2599, 2564, 1649, 1603, 1581, 1567, 1515, 1466, 1431, 1377, 1364, 1317, 1299, 1276, 1244, 1218, 1167, 1076, 886, 826, 585. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,45 с (6Н, 2Ме); 2,86 с (2Н, АгСШ); 3,08 с (2Н, СШС(О)); 3,91 с (3Н, ОМе); 3,96 с (3Н, ОМе); 6,75 уш. с (за счет интенсивного протонного обмена) (1Н, NH); 7,08-7,10 м (1Наром); 7,15 с (1Н, 5-Н); 7,27 м (1Наром); 7,447,46 дд (1Н, 3/ = 8 Гц; 4/ = 1,5 Гц, 6'-Н); 7,50 с (1Н, 8-Н). ЯМР 13С, DMSO-d6, 5, м.д.: 19,08 (2Ме); 25,94 (АгСШ); 37,91 (СН2СО); 54,39 (С-3); 56,20 (ОМе); 56,23 (ОМе); 109,67 (С-5', д, / = 8,4 Гц); 111,81 (С-8); 113,17 (С-5); 116,72 (С-8а); 116,77 (С-2', дд, / = 7,2 Гц, / = 1,6 Гц); 117,72 (С-6', / = 7,2 Гц); 132,28 (С-4а); 134,23 (С-1', дд, / = 3,6; 1,2 Гц); 146,26 (С-4', дд, 1/ 19Р.13С = 96 Гц, 2/19Р,13С = 4,2 Гц); 147,95 (С-1); 149,27 (С-3', дд, 1/19Р,13С = 98 Гц, 2/19Р,13С = 5,6 Гц); 156,00 (С-7); 156,15 (С-6); 172,65 (С=О). Сигнал СН2С=О группы около 5 40 м.д. перекрыт остаточными сигналами ДМСО. Вычислено, %: С - 50,76; Н - 6,29; N - 5,64. С21Н27р2^О3-НСЬ4Н2О. Найдено, %: С - 50,13; Н - 5,32; N - 6,90.

2-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-ди-гидроизохинолин-1-ил)-1-[(^метил-^ фенил)-амино]-этанон гидрохлорид, сольват

с этанолом, дигидрат (3j-HCl-Et0H-2H20).

Получен по общей методике Б из 1,06 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 1,08 мл N-метиланилина, 1,3 мл вератрола и 0,9 мл изомасляного альдегида в 10 мл серной кислоты. Выход: 1,34 г (30 %). Тпл = 168-170°С (разл.). Желтые кристаллы. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1,21 т (3H, 3J =7 Гц, Me); 1,59 с (6H, 2Me); 3,01 уш. с (5H, NCH2+ АГСН2); 3,90 c (3H, OMe); 4,00 c (3H, OMe); 4,17 к (2Н, ОСН2); 4,60 уш. с (2H, СН2СО); 6,80 c (1H, 5-H); 7,13 c (1H, 8-H); 7,41-7,46 м (3Наром); 7,697,72 м (2Наром); 11,70 уш. с (1H, ОН); 14,39 уш. с (1H, HN+). ЯМР 13С спектр 5, м.д.: 25,24 (2Me); 37,45 (NMe); 37,91 (ArCft); 38,84 (C-4); 55,39 (C-3); 55.95 (OMe); 56.13 (OMe); 61.86 (CH2C(O)); 111,10 (C-8); 111,16 (C-5); 116,18 (C-1), 122,16 (C-2',6'); 128,82 (C-4'); 129,54 (C-3',5'); 132,40 (C-4a); 136,97 (C-1); 148,42 (C-1'); 156,44 (С-7); 165,83 (C-6); 167,40 (C=O). Вычислено, %: C - 59,43; H - 7,69; N - 5,78. C22H27N2O3HCIC2H5OH2H2O. Найдено, %: С - 59,73; Н - 6,83; N - 5,72.

Библиографический список

1. Михайловский А.Г., Шкляев В.С., Александров Б.Б. Синтез изохинолин-ацетамидов по реакции Риттера // Синтезы и фармакологическая активность производных 3,4-дигидроизохинолина и аминоуксусных кислот - Пермь: УНЦ АН СССР. Препринт, 1984. С. 11-20.

2. Шкляев В.С., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // Химия гетероцикл.

соединений. 1989. № 9. С. 1239-1242. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=30914339

3. Михайловский А.Г., Корчагин Д.В., Юсов А.С., Гашкова О.В. N-Замещенные цианацетогидразиды в синтезе 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по реакции Риттера // Химия гетероцикл. соединений. 2017. Т. 53. № 10. С. 1114-1119. URL: http://hgs.osi.lv/index.php/hgs/article/view/4002

4. Шкляев В.С., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я., Васильев В.П., Солодников С.Ю. Биологическая активность амидов 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина // Синтезы и фармакологическая активность производных 3,4-дигидроизохинолина и аминоуксусных кислот - Пермь: УНЦ АН СССР. Препринт, 1984. С. 30-34.

5. Шкляев В.С., Даутова Р.З., Сыропятов Б.Я., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Антиаритмическая и антикоагулянтная активность производных 1-метилизохинолина и изохинолинкарбоновых кислот // Химико-фармацевт. журн. 1989. № 2. С. 172-176.

6. Дормидонтов М.Ю., Сыропятов Б. Я., Даутова Р.З., Александров Б.Б., Шкляев В.С., Вахрин М.И., Михайловский А.Г. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность производных изохинолина // Химико-фармацевт. журн. 1990. № 12. С. 22-24.

7. Шкляев В.С., Дормидонтов М.Ю., Закс А.С., Бурди Н.З., Михайловский А.Г., Александров Б.Б. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина // Химико-фармацевт. журн. 1989. № 8. С. 929-931.

8. Глушков В.А., Шуров С.Н., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В. Оксираны в реакции Риттера. Синтез 6,7- и 5,8-диметокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов тандемной реакцией алкилирования - циклизации // Химия гетероцикл. соединений. 2001. № 4. С. 492500. URL: https://elibrary.ru/item.asp? id=13370846

9. Глушков В.А., Рожкова Ю.С., Вахрин М.И., Шкляев Ю.В. Синтез 1-Я-3,3-диалкил-3,4-дигидро-6,7-этилендиоксиизохинолинов // Химия гетероцикл. соединений. 2005. № 8. С. 1198 - 1203. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=13475580

10. Wang K., Nguen K., Huang Y., Domling A. Cyanoacetamide Multicomponent Reaction (I): Parallel Synthesis Of Cyanoacetamides // J. Comb. Chem. 2009. Vol. 11. P. 920-927. URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cc9000778

References

1. Mikhailovskii A.G., Schklyaev V.S., Aleksandrov B.B. (1984) «Synthesis of isoquinolylacetamides by Ritter reaction», «Synthesis and pharmacological activity of 3,4-dihydroisoquinoline and aminoacids derivatives», Perm, Ural's Scientific Centre of the Russian Academy of Sciences. Preprint, pp. 11-20 (In Russ.).

2. Schklyaev V.S., Aleksandrov B.B., Mikhailovskii A.G., Vakhrin M.I. (1989) «Synthesis of enaminoamides of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline series», Chemistry of Heterocyclic Compounds, No. 9, pp. 1038-1041.

3. Mikhailovskii A.G., Korchagin D.V., Yusov A.S., Gashkova O.V. (2017) «N-Substituted

cyanacetohydrazides in the synthesis of 3,3-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by Ritter reaction» Chemistry of Heterocyclic compounds, Vol. 53, No. 10, pp. 1114-1119.

4. Schklyaev V.S., Aleksandrov B.B., Mikhailovskii

A.G., Syropyatov B.Ya., VasiFev V.P., Solodnikov S.Yu. (1984) «Biological activity of 3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoquinolyl amides», «Synthesis and pharmacological activity of 3,4-dihydroisoquinoline and aminoacids derivatives», Perm, Ural's Scientific Centre of the Russian Academy of Sciences. Preprint, pp. 30-34 (In Russ.).

5. Dautova R.Z., Schklyaev V.S., Syropyatov

B.Ya., Aleksandrov B.B., Mikhailovskii A.G., Vakhrin M.I. (1989) «Synthesis, antiarrhythmic and anticoagulant activity of 1-methylisoquinolines and isoquinolinecarboxylic acids», Pharmaceutical Chemistry Journal, Vo;l. 23, No. 2, pp. 133-136.

6. Dormidontov M.Yu., Syropyatov B.Ya., Dautova R.Z., Aleksandrov B.B., Schklyaev V.S., Vakhrin M.I. Mikhailovskii A.G., (1990) «Synthesis, antiaggregational and hypotensive activity of some isoquinolines», Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 24, No. 12, pp. 882885.

7. Dormidontov M.Yu., Zaks A.S., Burdu N.Z., Mikhailovskii A.G., Schklyaev V.S., Aleksandrov B.B., (1989) «Synthesis and spasmolitic activity of hydrogenated derivatives of 3,3-dimethylisoquinoline», Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 23, No. 8, pp.645-647.

8. Glushkov V.A., Shurov S.N., Maiorova O.A., Postanogova G.A., Feshina E.V., Schklyaev Yu.V., (2001) «Oxiranes in the Ritter reaction. Synthesis of 6,7- and 5,8-dimethoxy-3,3-dialkyl-

3,4-dihydroisoquinolinees by a tandem alkylation-cyclization reaction », Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 37, No. 4, pp. 444-452.

9. Glushkov V.A., Rozhkova Yu.S., Vakhrin M.I., Shklyaev Yu.V. (2005) «1-R-3,3-dialkyl-6,7-ethylenedioxy-3,4-dihydroisoqiunolines», Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 41, No. 8, pp. 1022-1026.

10. Wang K., Nguen K., Huang Y., Dömling A. (2009) «Cyanoacetamide Multicomponent Reaction (I): Parallel Synthesis Of Cyanoacetamides», J. Comb. Chem, Vol. 11, pp. 920-927.

Об авторах

Глушков Владимир Александрович, доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории биологически активных соединений ИТХ УрО РАН, профессор кафедры фармакологии и фармации ПГНИУ.

«Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук» - филиал Федерального государственного учреждения науки Пермского федерального исследовательского центра Уральского отделения Российской академии наук

614013, Пермь, ул. Академика Королева, 3. [email protected]; 8(342)2378266.

Сысольцева Анна Владимировна, магистр кафедры фармакологии и фармации, Пермский государственный национальный исследовательский университет 614990, Пермь, ул. Букирева, 15. [email protected]

Майорова Ольга Александровна, ведущий инженер лаборатории № 3 «Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук» - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Пермского федерального исследовательского центра Уральского отделения Российской академии наук 614013, Пермь, ул. Академика Королева, 3. [email protected].

About the authors

Glushkov Vladimir Aleksandrovich

Doctor of Science, Professor of the Chair of Pharmacy and

Pharmacology,

Perm State University,

15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990

Senior Researcher of the Laboratory of Biologically Active

Substances,

Institute of Technical Chemistry of Ural Branch of the RAS;

3, Academician Korolev St., Perm, Russia 614013 [email protected]; Tel. 8(342)2378266.

Sysoltseva Anna Vladimirovna,

Master's degree, the chair of pharmacy and pharmacology,

Perm State University,

15, Bukireva st., Perm, Russia, 614990

[email protected]

Maiorova Olga Aleksandrovna,

Leading Engineer of the Laboratory No. 3,

Institute of Technical Chemistry of Ural Branch of the

RAS;

3, Academician Korolev St., Perm, Russia 614013 Solari [email protected].

Информация для цитирования

Глушков В.А., Сысольцева А.А., Майорова О.А. Трехкомпонентный синтез n-замещенных амидов 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолил-1-уксусной кислоты // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2018. Т. 8, вып. 4. С. 451-462. DOI: 10.17072/2223-18382018-4-451-462.

Glushkov V.A., Sysol'ceva A.A., Majorova O.A. Trehkomponentnyj sintez n-zameshhennyh amidov 3,3-dimetil-6,7-dimetoksi-3,4-digidroizohinolil-1-uksusnoj kisloty [A three-component synthesis of n-substituted 6,7-dimethoxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolyl-1-acetic acid amides] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2018. Vol. 8. Issue 4. P. 451-462 (in Russ.). DOI: 10.17072/2223-1838-2018-4-451-462.