CC BY
6Научные статьи УДК 616.322-007.61-053.2
ТРАНЗИТОРНЫЕ И ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ ЦИТОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ГИПЕРТРОФИИ МИНДАЛИН ЛИМФОИДНОГО ГЛОТОЧНОГО КОЛЬЦА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
Е. В. Шабалдина1, С. В. Рязанцев2, А. С. Симбирцев3, А. В. Шабалдин1
1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Кемерово, Россия (Ректор - проф. В. М. Ивойлов)
2 ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ уха горла носа и речи» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия (Директор - засл. врач РФ, член-корр. РАН, проф. Ю. К. Янов)
3 ФГБУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
(Директор - проф. А. С. Симбирцев)
TRANSITED AND PROLONGED VIOLATIONS OF REGULATION BY CYTOKINES AT A HYPERTROPHY OF THE TONSILS OF PHARYNGEAL LYMPHOID RING AT CHILDREN OF EARLY AND PRESCHOOL AGE
E. V. Shabaldina1, S. V. Ryazantsev2, A. S. Simbirtsev3, A. V. Shabaldin1
1 Kemerovo state medical academy, Kemerovo, Russia
2 Saint Petersburg ENT and Speech Research Institute, St. Petersburg, Russia
3 Research Institute of especially pure biological products, St. Petersburg, Russia
Исследовали особенности иммунного статуса и цитокиновой регуляции у 662 детей с изолированными аденоидными вегетациями, гипертрофией глоточной и небных миндалин с локальной или с системной лимфоаденопатией. Обследовали 109 условно-здоровых детей. Выявили, что гипертрофия миндалин лимфоидного глоточного кольца ассоциирована с маркерами аллергического воспаления: повышением в крови IgE, эозинофильных лейкоцитов, IL-4. Для изолированных аденоидных вегетаций выявлены маркеры активации клеточного звена иммунитета: TNF-a, INF-a, IL-1Ra. При гипертрофии глоточной и небных миндалин с локальной лимфоаденопатией дополнительно выявлены маркеры активации антивирусного иммунитета: INF-a, IL-1Ra. При гипертрофии глоточной и небных миндалин с системной лимфоаденопатией и тимомегалией выявлены маркеры аллергического воспалительного ответа и антивирусного иммунитета. Для этой клинической формы отмечен дефицит как IL-1b, так и IL-1Ra, что указывает на пролонгированный характер воспалительного процесса.
Ключевые слова: изолированные аденоидные вегетации, гипертрофия небной и глоточной миндалин, уровень цитокинов, иммунный статус.
Библиография: 18 источников.
The immune status and regulation by cytokines was investigated at 662 children with the isolated adenoid vegetation, with hypertrophy of tonsils with hypertrophy of adenoids with local or system of lymphadenopathy. 109 healthy children were chosen for group of comparison. It was revealed that the hypertrophy of tonsils of pharyngeal lymphoid ring is associated with markers of allergic inflammation: increase in blood of IgE, of eosinophil granulocytes, of IL4. Activation of a cellular immunity, mainly antibacterial and antivirus was revealed at the isolated adenoid vegetations (increase of TNFa, of INFa, of IL1Ra). activation of antivirus immunity was revealed at the tonsils with hypertrophy of adenoids with a local lymphadenopathy (increase of INFa, of IL1Ra). All markers of the allergic inflammation and antivirus immunity were revealed at the tonsils with hypertrophy of adenoids with a system of lymphadenopathy and with a thymomegaly. The deficiency as IL1b so IL1Ra was revealed at this clinical form, this deficiency specifies prolonged inflammation at the expense of persistent cellular immune paresis.
Key words: isolated adenoid vegetations, hypertrophy of tonsils with hypertrophy of adenoids, level of cytokines, the immune status.
Bibliography: 18 sources.
Глоточная и небные миндалины входят в состав лимфоидной ткани носа и глотки, обозначаемой в англоязычной литературе как nose associated lymphoid tissue (NALT). По своему морфофункцио-нальному устройству миндалины лимфоидного гло-
точного кольца схожи с пейеровыми бляшками лимфоидной ткани кишечника. Основные функции миндалин: индукция иммунного ответа на антигены, поступившие с их поверхности, и сохранение информации о нем в зародышевом центре фоллику-
Российская оториноларингология № 2 (75) 2015 :
ла. Надо отметить, что в миндалинах не реализуется эффекторная функция иммунного ответа: антитело-генеза, киллинга, ГЗТ-реакций. Для осуществления выше перечисленных функций лимфоциты покидают миндалины по эфферентным лимфатическим сосудам [1, 7]. Многочисленные исследования морфологии удаленных (при адено- и тонзиллотомиях) глоточной и небных миндалин показали, что в них сохраняется структура периферического органа му-козальной иммунной системы, но имеет место выраженная лимфоидная пролиферация [1, 2, 4]. Эти данные указывают, что причиной гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста может быть либо высокая антигенная нагрузка на эти периферические органы мукозального иммунитета, либо нарушение регуляции иммунного ответа в фазе его индукции.
Еще в середине прошлого века все нарушения иммунного реагирования были проклассифицированы Джейлом и Кумбсом. Эти исследователи описали пять возможных механизмов иммунопатологических реакций:
- атопический (I тип, гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ);
- цитотоксический (II тип);
- иммунокомплексный (III тип);
- гиперчувствительность замедленного типа (IV тип, ГЗТ);
- антителозависимая клеточная цитотоксич-ность (V тип).
В основе этих реакций лежат нарушения иммунной регуляции, обусловленные сетью медиаторов межклеточных взаимодействий - цитокинами [5]. В частности, конституционально обусловленный повышенный синтез интерлейкинов 4, 5, 13 будет способствовать доминированию гуморального иммунного ответа с развитием аллергических реакций I, III и V типов; а повышенный синтез интерферона гамма (ЮТ-у), фактора некроза опухоли альфа (ТОТ-а) и Ш-12 - клеточного иммунитета и аллергических реакций II и IV типов. Показано, что в миндалинах лимфоидного глоточного кольца могут индуцироваться все типы иммунопатологического реагирования, а реализация эффекта на организ-менном уровне будет заканчиваться формированием аллергических и аутоиммунных заболеваний [2].
Нередко первыми клиническими симптомами иммунного неблагополучия являются гипертрофия одной или нескольких миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей, а также степень выраженности локальной и системной лимфоаденопатии. Так, еще в 1974 г. профессор И. М. Воронцов ввел термин «пищевой лимфатизм» для категории детей, у которых пищевая аллергия проявляется не только кожным синдромом, но и увеличением миндалин лимфоидного глоточного кольца и региональной лимфоаденопатией. Широко описаны причины гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца, связанные с транзиторным дефицитом клеточного звена иммунитета и активацией лимфо-тропных вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барр
[3]. Исследования, посвященные проблеме поиска причин рецидивирующих ринитов, аденоидитов и фарингитов у детей раннего и дошкольного возраста, показали, что эти дети имеют гипертрофию миндалин лимфоидного глоточного кольца и иммунный ответ по атопическому типу к антигенам условно-патогенной микрофлоры, преимущественно глоточного биотопа [8].
Тем самым эти данные указывают на то, что гипертрофия миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста отражает наличие иммунопатологического состояния в NALT и требует его эффективной диагностики.
Цель исследования. Изучение особенностей нарушения цитокиновой регуляции в мукозальном и системном иммунитете при гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста.
Пациенты и методы исследования. Для решения поставленной цели проведено обследование 662 детей с гипертрофией миндалин глоточного лимфоидного кольца и рецидивирующими респираторными инфекциями (более 5 раз в год). Все обследованные дети находились в возрастном интервале 2-7 лет.
Критерии включения в основную группу:
- гипертрофия миндалин глоточного лимфоидного кольца II-III степени;
- рецидивирующие респираторные инфекции с частотой более 5 раз в год;
- отсутствие врожденной и хронической патологии сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой, костно-мышечной систем, множественных пороков развития;
- отсутствие наследственных ферментопатий (му-ковисцидоз, дефицит альфа1-антитрипсина и т. д.);
- наследственные иммунодефициты (клеточные, гуморальные, фагоцитоз, комплемент и т. д.);
- возраст детей от 2 до 7 лет.
Группа сравнения была представлена 109 условно-здоровыми детьми. Критерии включения в группу сравнения:
- отсутствие у ребенка гипертрофии миндалин глоточного лимфоидного кольца, врожденной и хронической патологии сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой, костно-мышечной систем, множественных пороков развития),
- отсутствие наследственных ферментопатий (муковисцидоз, дефицит альфа1-антитрипсина и т. д.;
- отсутствие наследственных иммунодефицитов (клеточные, гуморальные, фагоцитоза, комплемента и т. д.),
- отсутствие хронической патологии легких (например, бронхоэктатическая болезнь);
- отсутствие рецидивирующих острых респираторных инфекций (реже 4 раз в год).
Дети основной группы были разделены на три подгруппы в зависимости от степени выраженности лимфопролиферативного синдрома, а также с учетом классификации МКБ-10, по которой выделяют
изолированные аденоидные вегетации (J35.2) и сочетание гипертрофии глоточной и небных миндалин (J35.3). Поскольку сочетание гипертрофии глоточной и небных миндалин может протекать на фоне как региональной, так и системной (дополнительное увеличение подмышечных, кубитальных и паховых лимфатических узлов) лимфоаденопатии, то категорию пациентов J35.3 делили на локальную лимфоидную гипертрофию и системную. Тем самым по клиническим особенностям течения гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца выделяли три основные группы:
- изолированные аденоидные вегетации (ИАВ, n = 284);
- локальная лимфоидная гипертрофия (ЛЛГ, n = = 287);
- системная лимфоидная гипертрофия (СЛГ, n = 91).
В группу СЛГ вошли дети, у которых из анамнеза было известно, что на первом году жизни у них выявлена тимомегалия I степени и выше.
Анамнез. У всех детей с помощью анкетирования были выявлены особенности анамнеза. В частности, оценивали наличие отягощенной наследственности: по аллергии, иммунодефицитным состояниям, хронической респираторной патологии, аутоиммунным заболеваниям, онкологии. Использовали балльную оценку: 0 баллов присваивали при отсутствии отягощенности наследственности по линии отца и матери; 1 балл - при наличии анализируемой патологии по линии отца, 2 балла - то же по линии матери, 3 балла - то же по линии отца и матери. Также оценивали особенности течения настоящей беременности и первого года постнатальной жизни ребенка. При этом обращали особое внимание на характер вскармливания детей, профилактику фоновой патологии, особенности вакцинации, наличие пищевой аллергии, тимомегалии.
Иммунологическое обследование в основных группах и в группе сравнения включало оценку клеточного, гуморального иммунитета и концентрации цитокинов периферической крови и назофаринге-ального смыва.
Оценка клеточного иммунитета. Исследование проводили на проточном цитофлуориметре Epics XL-MCL с помощью определения экспрессии поверхностных маркеров лимфоцитов (CD): CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLADR - которые выделяли из периферической крови. Применяли двухцветные комбинации конъюгированных моноклональных антител в реакции прямой иммунофлуоресцен-ции. Иммунофенотипирование лимфоцитов проводили согласно прилагаемым инструкциям к каждой паре моноклональных антител. Основным маркером тотальных Т-лимфоцитов явился CD3 + , Т-хелперов - CD3 + ,CD4+, Т-регуляторных киллеров - CD3 + , CD8 + , естественных киллерных лимфоцитов - CD16 + , CD56 + , CD3-, естественных Т-киллерных лимфоцитов - CD16 + , CD56 + , CD3 + , активированных Т-лимфоцитов - CD3 + , HLADR+, В-лимфоцитов - CD3-,CD19+.
Научные статьи
Оценка гуморального и врожденного иммунитета. Исследование проводили в иммунологической лаборатории в рамках иммунограммы первого уровня, которая включала исследование иммуноглобулинов (Ig) А, М, G и Е, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), методом измерения оптической плотности ПЭГ-осадка, комплементарной активности женской сыворотки (по 50% гемолизу сенсибилизированных эритроцитов человека) и фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови в тесте с нитросиним тетразолем (НСТ-тест). Иммуноглобулин Е общий исследовали с помощью иммуноферментного анализа на тест-системах ЗАО «Вектор-Бест».
Оценка концентрации цитокинов: интерлей-кина 1 бэта (IL-1b), рецепторного антагониста интерлейкина 1 (IL-1Ra), интерлейкина 4 (IL-4), фактора некроза опухоли - альфа (TNF-a) интерфе-рона-альфа (INF-a) - в крови и в назофарингеальном смыве (НФС). Исследование проводили методом иммуноферментного анализа. Назофарингеальный смыв получали промыванием носоглотки через носовые ходы 3 мл физиологического раствора. В литературе неоднократно вставал вопрос о трактовке концентраций того или иного аналита в секретах. Один из предлагаемых способов выравнивания концентраций связан с пересчетом количества анализируемого вещества на грамм белка, содержащегося в исследуемом секрете. Учитывая возможность различного разведения НФС, провели исследования в каждой пробе общего белка колориметрическим методом с использованием красителя пирогалло-лового красного. Получили концентрацию общего белка 0,5 г/л в каждой пробе и эта величина была постоянной. Исходя из того что соответствующий коэффициент пересчета концентраций цитокинов на грамм белка также получался постоянным, отказались от данного способа выравнивания и в дальнейшем концентрацию цитокинов, полученную в ИФА, анализировали в пг/мл.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартных ге-нетико-статистических методов, используя пакет прикладных программ Statistica for WINDOWS 6.0. Сравнивали средние значения уровней метрических показателей в различных группах детей с помощью непараметрических тестов Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни. Непараметрические количественные показатели сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни, а параметрические - с помощью критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при ошибке менее 5%, что соответствует медико-биологическим исследованиям [6].
Результаты исследования и обсуждение. Особенности клинико-анамнестического обследования детей основных групп и группы сравнения представлены в табл. 1 (показаны только показатели, по которым выявлены достоверно значимые различия). Так, исследование наследственной отя-гощенности по аллергическим заболеваниям выявило, что у детей основных групп степень отягощенно-
Российская оториноларингология № 2 (75) 2015
^^ =
Т а б л и ц а 1
Сравнительная характеристика клинико-анамнестических и акушерско-гинекологических факторов у детей раннего и дошкольного возраста с различной степенью выраженности гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца и лимфопролиферативного синдрома (по отношению к группе сравнения), М±т
Анализируемый критерий Группа сравнения, n = 109 ИАВ, n = 284 ЛЛГ, n = 287 СЛГ, n = 91
Наследственность по аллергии, баллы 0,72±0,10 1,25±0,08+* 2,15±0,15+* 2,01±0,10+*
Частота респираторных инфекций в год 2,48±0,12 4,22±0,08+* 4,33±0,12+* 4,32±0,22+*
Пищевая аллергия, 1 год жизни, баллы 0,28±0,04 0,73±0,03+* 0,88±0,03+* 0,77±0,05+*
Тимомегалии, 1 году жизни, степень 0,05±0,01 0,05±0,01 0,05±0,01 1,20±0,04+*
Число беременностей в анамнезе 2,17±0,13 1,05±0,08 2,13±0,04 2,48±0,09+*
Срок беременности, недели 39,83±0,10 35,30±0,63-* 39,17±0,22 38,89±0,44
АПГАР, баллы * р < 0,05; знак «+» указывает на повышенный рез значимые различия. 8,27±0,09 ультат; знак «-» - на пс 7,29±0,10-* ниженный результат. В 7,74±0,06 таблице представлен 7,57±0,12 ы только достоверно
сти была достоверно выше, чем в группе сравнения (p < 0,05). Исследование акушерско-гинекологи-ческого анамнеза матерей обследованных детей выявило, что у матерей из группы с ИАВ срок родов их детей и оценка их жизнеспособности после родов (шкала АПГАР) были достоверно меньше, чем в группе сравнения (p < 0,05). У женщин, родивших детей с СЛГ, было достоверно больше беременностей, чем в группе сравнения (p < 0,05), а показатель АПГАР был, напротив, достоверно ниже (p < 0,05). Удельный вес кожных проявлений пищевой аллергии у детей основных групп (ИАВ, ЛЛГ, СЛГ) на первом году жизни был достоверно выше соответствующего показателя в группе сравнения (p < 0,05).
Представленные результаты указывают на особую роль аллергического компонента в формировании гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца и рецидивирующих ринитов, аденоидитов, фарингитов и тонзиллитов у детей раннего и дошкольного возраста. Кроме того, показана ассоциативная значимость пренатального этапа онтогенеза в развитии ИАВ и СЛГ. В частности, с ИАВ ассоциированы недоношенность и асфиксия в период родов, а с СЛГ большое количество беременностей в анамнезе и асфиксия в период родов. Кроме того, группа детей с СЛГ имела тимомегалию на первом году жизни, что указывает на участие тимуса в иммунном реагировании еще в пренатальный период [9].
Особенности клеточного и гуморального системного иммунитета у детей основных групп (до начала иммунореабилитации) и группы сравнения представлены в табл. 2 (показаны только показатели, по которым выявлены достоверно значимые различия).
Все основные группы (ИАВ, ЛЛГ, СЛГ) имели достоверно значимые различия относительно группы сравнения по количеству эозинофильных лейкоцитов в периферической крови и концентрации имму-
ноглобулина Е общего. Эти показатели в основных группах превышали их аналоги в группе сравнения (p < 0,05), что указывает на выраженность атопи-ческой компоненты в формировании гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста.
Общий тренд в изменениях системного иммунитета отмечен для групп ЛЛГ и СЛГ. Так, в этих группах по отношению к группе сравнения были низкими уровни лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3 + ) и гранулоцитарных нейтрофильных лейкоцитов периферической крови (p < 0,05) при высоких уровнях моноцитов, В-лимфоцитов (CD3-/CD19 + ), а также при высокой концентрации иммуноглобулина М в периферической крови (p < 0,05). Эти данные показывают наличие дефицита микрофагов (врожденного иммунитета), Т-клеточного иммунитета и активации гуморального звена иммунитета, что с позиции прайминга Т-хелперов можно трактовать как активацию Т2-хелперной регуляции и доминирование гуморальных иммунных ответов с развитием атопических и иммунокомплексных аллергических реакций.
Для группы детей с СЛГ выявлены снижение по отношению к группе сравнения общих лейкоцитов периферической крови иммунорегуляторного индекса (отношение CD3 + , CD4+ к CD3 + , CD8 + ), а также повышение концентрации иммуноглобулина G (IgG) в периферической крови (p < 0,05). С этих позиций группа детей с СЛГ имела наиболее выраженное подавление клеточного иммунитета, как врожденного, так и приобретенного. Выраженная активация гуморального иммунитета, особенно по IgG-типу, всегда влечет за собой развитие антителозависимых аллергических реакций, способствующих пролонгации воспалительного процесса. Известно, что дефицит клеточного звена иммунитета способствует активации вирусных геномов, в том числе и лимфотропных вирусов, та-
Научные статьи
Т а б л и ц а 2
Особенности клеточного и гуморального системного иммунитета у детей с различными видами гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста
(сопоставлены с группой сравнения), М±т
Аналиты Группа сравнения, п = 109 ИАВ, п = 284 ЛЛГ, п = 287 СЛГ, п = 91
Лейкоциты, тыс./мкл 6,02±0,11 5,58±0,08 5,75±0,10 5,18±0,14-*
Лимфоциты, % 38,42±0,16 37,44±0,16 36,23±0,10-* 36,21±0,18-*
Моноциты, % 5,46±0,14 6,14±0,13 7,06±0,10+* 6,89±0,22+*
Эозинофилы, % 2,56±0,07 4,08±0,14+* 4,75±0,11+* 5,76±0,30+*
Сегменты, % 53,56±0,22 52,33±0,21 51,96±0,19-* 51,14±0,48-*
CD3, % 60,39±0,62 56,65±0,65-* 48,86±0,38-* 46,23±0,61-*
CD3, тыс./мкл 1,40±0,03 1,22±0,03 1,03±0,02-* 0,86±0,03-*
са4/са8 1,71±0,01 1,75±0,02 1,59±0,01 1,51±0,02-*
CD19, % 10,18±0,22 15,01±0,25 17,66±0,11+* 18,40±0,30+*
CD19, тыс./мкл 0,23±0,01 0,30±0,01 0,36±0,01+* 0,34±0,01+*
1^, г/л 9,82±0,12 9,13±0,11 9,96±0,08 11,01±0,10+*
^М, г/л 1,50±0,02 1,80±0,03 2,05±0,04+* 2,15±0,06+*
^Е, нг/мл * р < 0,05; знак «+» указыва значимые различия. 11,01±0,21 ет на повышенный результат и з! 30,26±1,04+* 1ак «-» - на пониженный резу 24,31±0,78+* льтат. В таблице представл 36,42±2,20+* ены только достоверно
ких как вирус Эпштейна-Барр [5]. Доказано, что активация геномов этих вирусов наиболее часто встречается у детей с гипертрофией миндалин лим-фоидного глоточного кольца [3]. Но эти же вирусы, увеличивая количество В-лимфоцитов, способствуют и переходу их в плазматические клетки с последующим синтезом низкоаффинных антител. Если учесть, что в миндалинах лимфоидного глоточного кольца и так доминируют В2-лимфоциты, которые являются предшественниками плазматических клеток, синтезирующих низкоаффинные антитела [7], то становится вполне понятной патогенетическая цепь формирования аутоиммунных и аллергических реакций, ассоциированных с патологией миндалин лимфоидного глоточного кольца. Существует этиологический фактор, запускающий клеточный иммунопарез, обеспечивающий активацию лимфо-тропных вирусов, которые усугубляют Т-клеточный иммунодефицит за счет неспецифической пролиферации В-лимфоцитов (для миндалин лимфоидного глоточного кольца В2-лимфоцитов), а последние трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела класса G и Е. Высокий уровень низкоаффинных антител этих классов является основой аллергического воспаления - как системного, так и локального. Системный аллергический воспалительный процесс будет способствовать развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний, а локальный, вместе с продолжающейся экспансией лимфотропных вирусов, - гипертрофии миндалин
лимфоидного глоточного кольца, отдельных лимфо-идных скоплений в слизистой оболочке носа и глотки, а также региональных и системных лимфатических узлов.
Особенности нарушения иммунной регуляции, о которой говорилось выше, оценили с помощью исследования концентрации провоспалительных и проаллергических цитокинов периферической крови и назофарингеального смыва (НФС); данные представлены в табл. 3.
Все основные группы (ИАВ, ЛЛГ, СЛГ) имели высокий уровень ЮТ-а по отношению к группе сравнения - как в крови, так и в назофарингеаль-ном смыве (р < 0,05). Уровень ^-4 во всех основных группах был повышен в крови относительно соответствующего показателя группы сравнения (р < 0,05). В НФС этот показатель был повышен в группе детей с ИАВ и СЛГ (р < 0,05). В свою очередь, для НФС отмечено, что во всех группах имела место низкая концентрация, относительно контроля, (р < 0,05). Принимая во внимание эти данные, можно говорить о дефиците синтеза макрофагальными клетками мукозального иммунитета носа и глотки Ш-1Ь, что определяет клеточный иммунопарез и активацию вирусных геномов. То, что этот процесс имеет место у всех детей с гипертрофией миндалин лимфоидного глоточного кольца, доказывает высокий уровень ЮТ-а в крови и в НФС, а также высокую частоту рецидивов острых респираторных инфекций. О том, что у этих детей доминируют гумораль-
Российская оториноларингология № 2 (75) 2015
Т а б л и ц а 3
Сравнение концентрации цитокинов в крови и в назофарингеальном смыве у детей с различными видами гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца и в группе сравнения (сопоставлены с группой сравнения), М±т
Аналиты Группа сравнения, n = 109 ИАВ, n = 284 ЛЛГ, n = 287 СЛГ, n = 91
Кровь Т^-а, пг/мл 2,33±0,22 3,91±0,37+* 3,04±0,30 2,43±0,46
Кровь ¡Ь-Ша, пг/мл 411,85±56,80 486,32±26,27+* 394,33±30,04 319,15±46,03-*
Кровь !Ь-1Ъ, пг/мл 31,88±1,61 31,15±1,40 28,61±1,20 27,94±2,31
Кровь ТЬ-4, пг/мл 8,33±0,97 12,88±0,69+* 10,94±0,63+* 13,19±1,27+*
Кровь ЩБ-а, пг/мл 6,10±0,55 15,62±0,63+* 12,60±0,63+* 13,59±1,17+*
НФС Т^-а, пг/мл 2,61±0,28 4,28±0,38+* 2,77±0,29 3,34±0,50
НФС !Ь-1Ка, пг/мл 395,97±54,29 418,41±27,12+* 421,77±29,84+* 246,96±34,35-*
НФС :Ъ-1Ь, пг/мл 34,35±1,22 27,94±1,25-* 28,39±1,26-* 27,96±2,17-*
НФС ^-4, пг/мл 8,60±1,05 12,18±0,68+* 10,88±0,63 13,35±1,17+*
НФС ЩБ-а, пг/мл 6,21±0,58 12,04±0,60+* 11,27±0,62+* 12,20±1,13+*
Примечание. НФС - назофарингеальный смыв. * р < 0,05; знак «+» - на повышенный результат и знак «-» - на пониженный результат. В таблице представлены только достоверно значимые различия.
ные аллергические реакции, говорит высокий уровень ^-4 в периферической крови и, в двух группах ИАВ и СЛГ, в НФС.
Некоторые показатели цитокиновой регуляции были дискриминантными для основных групп. Так, уровень ЮТ-а был повышен (относительно контрольного показателя) только в группе детей с ИАВ - как в крови, так и в НФС. Уровень ^-Ша был повышен (относительно контрольного показателя) в периферической крови у детей с ИАВ, а в НФС -у детей с ИАВ и ЛЛГ. В то же время этот показатель был снижен (относительно контрольного показателя) как в крови, так и НФС, в группе детей с СЛГ. Дискриминация по данному показателю СЛГ относительно ИАВ и ЛЛГ является важным фактом, указывающим на особенности патогенеза этих заболеваний. В экспериментальной модели доказано, что ^-1Ь и ^-Ша являются лигандами одного рецептора и конкурируют за связь с ним [10, 11]. В то же время исследования концентрации этих цитокинов в периферической крови показали, что высокий уровень ^-Ша положительно ассоциирован с низким уровнем ^-1Ь [12, 15, 16]. Высказано предположение о регулирующей роли ^-Ша в отношении синтеза ^-1Ь [14, 17]. Принимая во внимание эти данные, можно говорить о различном генезе дефицита ^-1Ь в группах ИАВ и ЛЛГ, с одной стороны, и СЛГ - с другой. Так, в первых двух основных группах дефицит ^-1Ь является вторичным и связан с гиперпродукцией ^-Ша, а в группе с СЛГ этот дефицит связан с конституциональным ограничением выработки всех цитокинов семейства Ш-1. Надо отметить, что в группе детей с ИАВ также имело место повышение
системного и локального ЮТ-а. Обобщая эти данные, можно предположить, что ИАВ ассоциированы с пролонгированным воспалительным процессом в глоточной миндалине индуцированной высокой антигенной (аллергенной) нагрузкой, в том числе и инфекционной. С этих позиций вполне оправдан консервативный подход в лечении аденоидита при гипертрофии глоточной миндалины [4]. ЛЛГ также является результатом пролонгации воспаления, особенно его пролиферативной фазы, в поддержании которого существенную роль играли: конституциональная предрасположенность к аллергическим реакциям и высокая степень обсемененности носа и глотки условно-патогенной микрофлорой [13]. Для СЛГ все выше сказанные сентенции применимы, но эта патологии имеет одно очень важное исключение, связанное с ограничением синтеза в муко-зальном иммунитете как ^-1Ь, так и ^-Ша. Кроме того, для этой патологии характерны вовлечение в гипертрофический процесс лимфатических узлов, отдаленных от носа и глотки, а также тимомегалия. Тем самым относительно этой патологии можно говорить о выраженном нарушении мукозального и системного иммунитета иммунитета, возможно за счет субклинических форм внутриутробных инфекций. Так, сохраняющаяся у детей раннего возраста лейкопения с подавлением лимфоцитарного и гра-нулоцитарного ростка гемопоэза может быть остаточным проявлением гематологического синдрома трансплацентарной инфекции, а тимомегалия и системная лимфоаденопатия - лимфопролифера-тивного синдрома этой же патологии [9, 18], ввиду того что пренатально сформированное ограничение
индукции иммунного ответа, в том числе и синтез цитокинов семейства ^-1, может сохраняться длительное время. Поэтому степень выраженности и временной интервал иммунопареза у этих детей будет существенно больше, чем у пациентов с ИАВ и ЛЛГ, а значит, риск развития аутоиммунных и аллергических заболеваний в этой группе также будет существенно выше.
Заключение. Проведенное исследование показало, что гипертрофия миндалин лимфоидного глоточного кольца ассоциирована с пролонгированным локальным воспалительным ответом, протекающим в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой носа и глотки. Маркерами этого процесса являются повышенные концентрации цитокинов назофарингеального смыва. В частности, повышение ^-4 указывает на аллергический (атопический) компонент воспаления, ЮТ-а - на активацию вирусных геномов, ТОТ-а - на колонизационную активность условно-патогенной микрофлоры носоглоточного биотопа.
Важными маркерами нарушения регуляции иммунного ответа признаны цитокины семейства Ш-1.
Научные статьи
Дефицит ^-1Ь, синтезируемый преимущественно макрофагами и дендритными клетками, является маркером неэффективной индукции иммунного ответа, а значит, формирующейся иммунной недостаточности. Наличие высокого уровня ^-Ша при дефиците указывает на вторичное ограничение его синтеза, что носит транзиторный характер. В то же время одновременный дефицит ^-Ша и может быть связан как с генетически детерминированным процессом, так и с развитием пренатального иммунопареза на фоне трансплацентарных инфекций. В том и в другом случае дефицит и компетентности мукозального иммунитета могут носить пролонгированный характер, что является неблагоприятным фактором в ограничении локального и системного воспалительного ответа. С этих позиций дети, подверженные частым респираторным заболеваниям с системным лимфопролиферативным синдромом и с показателями концентраций ^-Ша в назофарингеальном смыве, стремящимися к нулю, являются группой риска по формированию аллергической и аутоиммунной патологии и требуют эффективной иммунореабилитации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Быкова В. П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринология. - 1999. - № 1. - С. 5-9.
2. Гофман В. Р., Смирнов В. С. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОРорганов. Иммунодефицитные состояния / Под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. - СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.
3. Дроздова М. В. Лимфопролиферативный синдром у детей с заболеваниями верхних дыхательных путей (этиология, патогенез, клиническая и лабораторная диагностика): автореф. дис. ... докт. мед. наук. - СПб., 2010. -44 с.
4. Карпова Е. П., Тулупов Д. А. Хронический аденоидит у детей: пособие для врачей. - М.: РМАПО, 2009. - 53 с.
5. Клиническая иммунология и аллергология. I т. / Под. ред. Л. Йегер. - М.: Медицина, 1986. - 436 с.
6. Лакин Г. Ф. Биометрия. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.
7. Мукозальная иммунная система / М. С. Плужников [и др.] // Новые СПб врачебные ведомости. - 2005. -№ 4 (34). - С. 41-43.
8. Особенности сенсибилизации детей с гипертрофией носоглоточной миндалины и сопутствующим аллергическим диатезом / Н. Е. Кутенкова [и др.] // Тр. межрегион. форума «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы». - СПб.: Изд-во ГНЦ ИМ, 2010. - С. 155-157.
9. Ровда Ю. И., Силантьева И. В. Проблема лимфатизма в педиатрии // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - № 1. -С. 3-9.
10. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. - 1998. - № 3. - С. 9-17.
11. Тимчук Л. Э. Роль функционального полиморфизма генов IL-1b и IL-1RA в иммунопатогенезе и лечении хронического гнойного риносинусита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2007. - 16 с.
12. Arend W. P. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - Aug.-Oct. -Vol. 13. - N 4-5. - Р. 323-340.
13. Association of IL-4 and IL-1 Receptor Antagonist (IL-1Ra) Gene Polymorphisms and the Risk of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / R. Konwar [ et al.] // Urology. - 2008. - Vol. 71, N 5. - P. 868-872.
14. Hurme M., Santilla S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1 genes // Eur. Jurn. Immunol. - 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.
15. Imbalance production between interleukin-1beta (IL-1beta) and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in bronchial asthma / X. Q. Mao [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 276. - N 2. - P. 607-612.
16. Inhibition of interleukin-1 (IL-1) binding and bioactivity in vitro and modulation of acute inflammation in vivo by IL-1 receptor antagonist and anti-IL-1 receptor monoclonal antibody / K. W. McIntyre [et al.] // Jurn. Exp. Med. -1991. - Vol. 173. - P. 931-939.
17. Interleukin-1 receptor antagonist: Role in Biology / W. P. Arend [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16. -P. 27-55.
18. Liu Z., Yang J., Chen Z. The relationship between serum interleukins and T-lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome // Chin. Med. Jurn. (Engl.). - 2001. - Vol. 114. - N 12 (Dec.). - P. 1313-1316.
Российская оториноларингология № 2 (75) 2015
Шабалдина Елена Викторовна - канд. мед. наук, доцент, зав. каф. оториноларингологии и клинической иммунологии Кемеровской ГМА. Россия, 650056, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; тел.: 8(3842)39-64-29, 8-951163-90-11, e-mail: weit2007@ya.ru
Рязанцев Сергей Валентинович - докт. мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи. Россия, 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9; тел.: 8(812)316-28-52, e-mail: lor-obchestvo@bk.ru
Симбирцев Андрей Семенович - докт. мед. наук, профессор, директор Государственного НИИ особо чистых биопрепаратов. Россия, 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7; тел.: 8-812-235-12-25
Шабалдин Андрей Владимирович - докт. мед. наук, ассистент каф. оториноларингологии и клинической иммунологии Кемеровской ГМА. Россия, 650056, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; тел.: 8(3842)39-64-29, 8-951163-90-11, e-mail: weit2007@ya.ru
References
1. Byikova V. P. Strukturnyie osnovyi mukozalnogo immuniteta verhnih dyihatelnyih putey. Rossiiskaya rinologiya, 1999, N 1, pp. 5-9.
2. Gofman V. R., SmirnovV. S. Sostoyanie immunnoy sistemyi pri ostryih i hronicheskih zabolevaniyah LORorganov. Immunodefitsitnyie sostoyaniya. Pod red. V. S. Smirnova, I. S. Freydlin. SPb.: Foliant, 2000, 568 p.
3. Drozdova M. V. Limfoproliferativnyiy sindrom u detey s zabolevaniyami verhnih dyihatelnyih putey (etiologiya, patogenez, klin-icheskaya i laboratornaya diagnostika) : avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. M. V. Drozdova..SPb., 2010, 44 p.
4. Karpova E. P., Tulupov D. A. Hronicheskiy adenoidit u detey: posobie dlya vrachey. M.: Izd. RMAPO, 2009, 53 p.
5. Klinicheskaya immunologiya i allergologiya (I t.). Pod. red. L. Yeger. M.: Meditsina, 1986, 436 p.
6. Lakin G. F. Biometriya. M.: Vyissh. shk., 1990, 352 p.
7. Mukozalnaya immunnaya sistema / M. S. Pluzhnikov [i dr.] // Novyie SPb vrachebnyie vedomosti. - 2005. - # 4 (34). - S. 41-43.
8. Osobennosti sensibilizatsii detey s gipertrofiey nosoglotochnoy mindalinyi i soputstvuyuschim allergicheskim diatezom / N. E. Kutenkova [et al.]. Tr. mezhregion. foruma «Aktualnyie voprosyi allergologii Aktualnyie voprosyi allergologii i immunologii -mezhdistsiplinarnyie problemyi». SPb.: Izd-vo GNTs IM, 2010, pp. 155-157.
9. Rovda Yu. I., Silanteva I. V. Problema limfatizma v pediatrii. Mat i ditya v Kuzbasse, 2011, N 1, pp. 3-9.
10. Simbirtsev A. S. Biologiya semeystva interleykina-1 cheloveka. Immunologiya, 1998, N 3, pp. 9-17.
11. Timchuk L. E. Rol funktsionalnogo polimorfizma genov IL-1b i IL-1RA v immunopatogeneze i lechenii hronicheskogo gnoynogo rinosinusita: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. SPb., 2007, 16 p.
12. Arend W. P. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2002, aug.-Oct., vol. 13, N 4-5, pp. 323340.
13. Association of IL-4 and IL-1 Receptor Antagonist (IL-1Ra) Gene Polymorphisms and the Risk of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). R. Konwar [et al.]. Urology, 2008, vol. 71, N 5, pp. 868-872.
14. Hurme M., Santilla S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1 genes. Eur. J. Immunol., 1998, vol. 28, pp. 2598-2602.
15. Imbalance production between interleukin-1beta (IL-1beta) and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in bronchial asthma. Mao X. Q. [et al.]. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 276, N 2, pp. 607-612.
16. Inhibition of interleukin-1 (IL-1) binding and bioactivity in vitro and modulation of acute inflammation in vivo by IL-1 receptor antagonist and anti-IL-1 receptor monoclonal antibody. K. W. McIntyre [et al.]. J. Exp. Med., 1991, vol. 173, pp. 931-939.
17. Interleukin-1 receptor antagonist: Role in Biology. W. P. Arend [et al.]. Annu. Rev. Immunol., 1998, vol. 16, pp. 27-55.
18. Liu Z., Yang J., Chen Z. The relationship between serum interleukins and T-lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome. Chin Med J (Engl), 2001, vol. 114, N 12 (Dec), pp. 1313-1316.
Shabaldina Elena V. - Candidate of Medical Science, associate professor, Head of the department of otorhinolaryngology and clinical immunology of Kemerovo State Medical University. 650056, Kemerovo, Voroshilov Street, 22a; ph.: 8(3842)39-64-29, 8-951-163-90-11, e-mail: weit2007@ya.ru
Ryazantsev Sergey V. - Doctor of Medical Science, professor, deputy director for scientific work of St. Petersburg ENT and Speech Research Institute 190013, St. Petersburg, Bronnitskaya St., 9; ph. 8(812)316-28-52, e-mail: lor-obchestvo@bk.ru
Simbirtsev Andrey S. - Doctor of Medical Science, professor, director of Research Institute of Especially Pure Biological Products. 197110, St. Petersburg, Pudozhskaya St., 7; ph. 8-812-235-12-25
Shabaldin Andrey V. - Doctor of Medical Science, assistant of the department of otorhinolaryngology and clinical immunology of Kemerovo State Medical University. 650056, Kemerovo, Voroshilov Street, 22a; ph.: 8(3842)39-64-29, 8-951-163-90-11, e-mail: weit2007@ya.ru
