CC BY
12Российская оториноларингология № 6 (61) 2012
УДК 616-08-039.73
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ГАММА^-ГЛУТАМИЛ^-ТРИПТОФАНА (БЕСТИМ) ПРИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ ГИПЕРТРОФИИ МИНДАЛИН ЛИМФОИДНОГО ГЛОТОЧНОГО КОЛЬЦА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
Е. В. Шабалдина1, Н. П. Крекова4, В. П. Тихонюк3, А. В. Шабалдин1, 2, А. С. Симбирцев5, А. А. Колобов5 EFFICIENCY OF IMMUNOMODULATORY GAMMA-D-GLUTAMYL-L-TRYPTOPHAN IN APPLICATION FOR A NOSE AT CONSERVATIVE THERAPY OF A HYPERTROPHY A PHARYNGEAL LYMPHOID RING AT CHILDREN OF EARLY AND PRESCHOOL AGE
E. V. Shabaldina, N. P. Krekova, V. P. Tikhonyuk, A. V. Shabaldin, A. S. Simbirtsev, A. A. Kolobov
1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ» (Ректор - проф. В. М. Ивойлов)
2 Кемеровский филиал Института вычислительных технологий СО РАН (Директор - проф. В. П. Потапов)
3 ГУЗ Областная клиническая больница, Кемерово (Главный врач - докт. мед. наук В. Э. Новиков)
4 МБУЗ Детская городская клиническая больница № 2, Кемерово (Главный врач - Н. А. Чернобай)
5 ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России», Санкт-Петербург
(Директор - проф. А. С. Симбирцев)
Исследование показало, что интраназальное применение гамма-D-глутамил-L-триптофана при консервативной терапии гипертрофии лимфоидного глоточного кольца и рецидивирующих респираторных инфекций увеличивает уровень ILIb, TNF-a в назальном секрете, снижает степень гипертрофии соответствующих миндалин и в 1,8 раза уменьшает частоту острых респираторных инфекций у детей раннего и дошкольного возраста.
Ключевые слова: гипертрофия лимфоидного глоточного кольца, иммуномодулятор, гамма-D-глутамил-L-триптофан. Библиография: 31 источник.
Research has shown that gamma-D-glutamyl-l-tryptophan increased ILIb, TNF-a level in a nose secret, reduced degree of a hypertrophy in pharyngeal lymphoid ring and in 1,8 times reduced number of sharp respiratory infections at children of early and preschool age. This medicine was applied in a nose at children with a hypertrophy a pharyngeal lymphoid ring and with repeating sharp respiratory infections.
Key words: the hypertrophy of pharyngeal lymphoid ring, the immunomodulatory, gamma-D-glutamyl-l-tryptophan.
Bibliography: 31 sources.
Патология миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей является одной из ведущих проблем оториноларингологии и педиатрии [5]. Частота гипертрофии аденоидных вегета-ций у детей достигает 45%, гипертрофии небных миндалин - 25%, а их сочетание - 18% [2,
Научные статьи
9]. Помимо того что увеличенные носоглоточные миндалины посредством обструкции евстахиевой трубы индуцируют воспалительный процесс в среднем ухе, они же, как правило, в 90% случаев обнаруживаются и у часто болеющих респираторными инфекциями детей [11]. По данным российских исследований частота детей с постоянно рецидивирующими острыми респираторными инфекциями в возрастном интервале 3-6 лет составляет 25-75% и не имеет тенденции к снижению [13]. Показано, что у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями и гипертрофией миндалин лимфоидного глоточного кольца имеет место не только клинически выраженная чувствительность к инфекционным агентам, но и наличие системных нарушений в Т-клеточном звене адаптивного иммунитета [18]. Неоднократно показано, что эти дети в интервалах 55-75% случаев имеют различные виды аллергических реакций, в том числе и к антигенам условно-патогенной микробиоты (УПМ) [7].
Комплексное исследование системного иммунитета и полиморфизма генов цитокинов показало, что развитие у детей гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца является следствием рецидивирования острых респираторных инфекций, на антигены которых формируются атопические реакции. Индукция последних конституционально обусловлена преимущественным праймингом Т-хелперов второго типа. Кроме того, у этих детей в 90% случаев имеет место дефицит тотальных Т-лимфоцитов (CD3+) в периферической крови [6]. Тем самым эффективная иммуномодулирующая терапия является важным звеном в реабилитации таких детей.
Открытию иммуномодулирующих свойств дипептида гамма^-глутамил-триптофана предшествовали результаты масштабных исследований коротких пептидов с b- и у-связями, в состав которых входили L- и D-аминокислоты. Доказано, что данный дипептид обладает им-муномодулирующим действием, восстанавливает клеточный и гуморальный иммунитет, повышает антибактериальную и противовирусную резистентность, снижает уровень аллергического воспаления. Фармакологическое действие гамма^-глутамил-триптофана определяется усилением дифференцировки и пролиферации предшественников Т-лимфоцитов, стимуляцией продукции интерлейкина-2, интерферона-гамма, подавлением продукции интерлейкина-4, увеличением экспрессии рецепторов интерлейкина-2 и маркеров дифференцировки Т-клеток, восстановлением иммунорегуляторного индекса. Все эти характеристики гамма^-глутамил-L-триптофана показаны как в модельных экспериментах, так и при изучении его влияния на системный иммунитет добровольцев [1]. Вполне вероятно, что через эти же свойства гамма-D-глутамил^-триптофан способен блокировать основные звенья патогенеза хронического непродуктивного иммунного воспаления в лимфоидном глоточном кольце у детей раннего возраста.
Цель работы. Изучение локального иммуномодулирующего эффекта гамма^-глутамил-триптофана у детей с гипертрофией миндалин лимфоидного глоточного кольца и рецидивирующими острыми респираторными инфекциями.
Пациенты и методы. Для выполнения поставленной задачи проведено обследование в двух группах пациентов. Основная группа была представлена детьми (n = 43) с II, III степенями гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца (носоглоточная и небные миндалины) и с рецидивирующими острыми респираторными инфекциями (более 5 раз за 1 год). Дети этой группы, помимо стандартной противовоспалительной терапии, получали 100 мг гамма-D-глутамил-L-триптофана интраназально 1 раз в день в течение 5 дней, курс повторяли через 14 дней. Стандартная противовоспалительная терапия включала: витамин А - внутрь в возрастных дозировках, назальный душ изотоническими растворами морской соли, местный антибиотик, топический противовоспалительный препарат на основе кромоглициевой кислоты. Рандомизация назначения гамма^-глутамил^-триптофана проводилась по дню недели (в четный день недели выдавали гамма^-глутамил^-триптофан, в нечетный - не выдавали). В группу сравнения вошли 41 ребенок, имеющих те же клинические проявления, что и дети основной группы, но получавших стандартную местную противовоспалительную терапию. Дополнительным критерием отбора в основную группу и группу сравнения было наличие у этих детей атопической сенсибилизации к одному и более представителю УПМ верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного трактов: Streptococcus (Str.) pyogenes, Str. pneu-
Российская оториноларингология № 6 (61) 2012
moniae, Str. mutans, Staphylococcus (S.) aureus, S. epidermidis, Escherichia (E.) coli, Pseudomonas (P.) aeruginosa, Proteus (Prot.) vulgaris, Klebsiella (Kl.) pneumoniae, Branchamella (Br.) catarrha-lis, Haemophilus (H.) influenzae. Наличие у обследованных детей гипертрофии миндалин лим-фоидного глоточного кольца, постоянно рецидивирующих острых респираторных инфекций, а также атопической сенсибилизации к инфекционным антигенам указывает на то, что эти дети имели иммунную недостаточность, а выше перечисленные клинические характеристики укладываются в соответствующие иммунопатологические синдромы: лимфопролифератив-ный, инфекционный и аллергический. Все родители были предупреждены, что их дети участвуют в эксперименте по исследованию мукозального иммунитета носоглотки и влиянию на него иммуномодулирующих препаратов, и подписали информированное согласие на участие их детей в данном эксперименте. Кроме того, условия эксперимента были одобрены этическим комитетом Кемеровской государственной медицинской академии.
Исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на коммерческих наборах, согласно прилагаемым инструкциям, в основной группе и группе сравнения в назальном секрете концентрации следующих цитокинов: интерлейкина-1 бэта (IL1P), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ILIRa), интерлейкина-4 (IL-4), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a). Назальный секрет получали методом промывания носоглотки через носовые ходы 3 мл физиологического раствора. Изучение локального цитокинового статуса проводили до начала имму-номодулирующей терапии, через 7 (для основной группы это было после 1-го курса гамма-D-глутамил^-триптофана) и через 30 дней после начала иммуномодулирующей терапии (для основной группы - через неделю после 2-го курса гамма^-глутамил^-триптофана).
Клиническая оценка иммуномодулирующего эффекта гамма^-глутамил^-триптофана проводилась по динамике лимфопролиферативного, инфекционного и аллергического синдромов иммунной недостаточности. Для оптимизации клинической оценки эффективности иммуномодулирующего эффекта исследуемого дипептида тяжесть выше перечисленных синдромов дифференцировали по баллам (табл. 1). Динамику выше перечисленных синдромов оценивали в основной группе и группе сравнения через 2 месяца после окончания иммуномо-дулирующей терапии.
Препарат гамма^-глутамил^-триптофан был получен в Государственном НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России.
Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows XP, результаты считали достоверными при статистической ошибке менее 5%, что допустимо для медико-биологических исследований [4].
Таблица 1
Балльная оценка инфекционного, аллергического, лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности
Инфекционный синдром
Частота острых респираторных инфекций за последний год жизни Менее 4 раз 4-6 раз 7-9 раз 10-12 раз Более 12 раз
Баллы 0 I II III IV
Лимфопролиферативный синдром
Гипертрофия миндалин лим-фоидного глоточного кольца Нет Одна миндалина II степени Одна миндалина III степени Три миндалины II степени Три миндалины III степени
Баллы 0 I II III IV
Аллергический синдром
Рецидивирование клинических проявлений за последний год жизни Менее 2 раз 2-4 раза 5-7 раз 8-10 раз Более 10 раз
Баллы 0 I II III IV
Таблица 2
Коррелятивные связи между степенью выраженности синдромов иммунной недостаточности и концентрацией
цитокинов в назальном секрете
Синдром Корреляции (бестим для статьи) Marked correlations are significant at p < 0,05000 N = 64 (Casewise deletion of missing data)
IIIRa ILip IL4 TNF
Лимфопролиферативный 0,67 -0,03 0,01 -0,01
Аллергический 0,20 -0,19 0,36 -0,18
Инфекционный 0,58 -0,25 -0,01 -0,12
Результаты и обсуждения. На первом этапе исследовали наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями иммунной недостаточности (лимфопролиферативный, инфекционный, аллергический синдромы) и локальным цитокиновым статусом носоглотки. Для этого изучили коррелятивные связи между концентрациями отдельно взятых цитокинов и степенью выраженности (по баллам) выше перечисленных синдромов у детей в целом без разделения на группы. Получены четыре достоверно значимые корреляции (табл. 2). Так с динамикой концентрации ^Ша положительно коррелировала выраженность лимфопролиферативного и инфекционного синдромов (г = 0,67, г = 0,58, р < 0,05 соответственно). Выраженность инфекционного синдрома отрицательно коррелировала с концентрацией (г = 0,25, р < 0,05). И наконец, положительная корреляция была достигнута для пары - степень выраженности аллергического синдрома и динамика концентрации ^4 (г = 0,36, р < 0,05).
Полученные корреляции свидетельствуют о том, что изменения локального цитокинового статуса лимфоидного глоточного кольца взаимосвязаны с выраженностью иммунопатологических синдромов. В частности, важное значение в поддержании рецидивирования острых респираторных инфекций имеет система интерлейкина 1. Так избыток ^Ша и недостаток могут быть важными факторами в развитии инфекционного синдрома. Как известно, эти две молекулы взаимосвязаны. позиционируется как главный лиганд в семействе ^1. Он синтезируется макрофагами и другими антиген-представляющими клетками при индукции последних липолисахаридами, пептидогликанами и другими паттернами, а также при процес-синге и презентации антигена лимфоцитам. Именно проявляет все основные иммунные функции, так как является главной формой секреторного ^1, в отличии от ^1а, преимущественно находящегося в мембранной форме [12]. Недостаток может быть причиной развития иммунной недостаточности и чувствительности индивидуума к острым респираторным инфекциям. В семействе имеется основной конкурентный лиганд - ^1Иа, который имеет 26% гомологию в аминокислотной последовательности с ^1Ь, те же факторы индукции и конкурирует с ним за одни и те же рецепторы [23]. Изменения в его строении по сравнению с молекулами ^1а и привели к утрате способности к проведению сигнала, но сохранили возможность высокоаффинного связывания с рецепторами. Именно это свойство и обусловливает уникальную для биологии цитокинов ситуацию существования aR-IL1 как естественного специфичного ингибитора [21, 23]. Многочисленные исследования показали, что концентрации и ^Ша отрицательно коррелируют: чем ниже уровень в периферической крови ^1Ь, тем выше ^Ша [16, 19, 20, 30]. Более того, показано, что ^Ша не только оказывает прямое негативное влияние на синтез ^1Ь, но и опосредовано положительно влияет на индукцию ^4 [16, 17]. Также показано, что генотип IL1Ra*2R,2R ассоциирован, с одной стороны, с высоким уровнем трансляции этой молекулы [28, 29], а с другой стороны, с большим числом иммунопатологических состояний аутоиммунной и иммунодефицитной природы [22, 24, 26, 27, 30, 31]. И хотя в нашем исследовании коррелятивных взаимосвязей между уровнями исследуемых цитокинов в назальном секрете не обнаружено, но это не является опровержением наличия выше описанной иммунорегуляции в системе и ^4 в мукозальном иммунитете носоглотки. Вполне вероятно, что корреляции не были достигнуты из-за широкого диапазона концентраций цитокинов в назальном секрете (от полного отсутствия до высоких концентраций). В то же время с уровнем ^Ша был положительно ассоциирован и второй синдром
Рис. 1. Динамика концентраций 1Ь1Ь в назальном секрете при стандартной противовоспалительной терапии и
при добавлении в нее иммуномодулятора бестим.
иммунной недостаточности - лимфопролиферативный. Механизм этой ассоциации, вполне вероятно, связан с опосредованным влиянием ^Ша на прайминг Т-хелперов [25]. В нашем случае дополнительным критерием отбора было наличие атопической сенсибилизации к УПМ носоглотки, а это, в свою очередь, отражает постоянную персистенцию представителей УПМ в лимфоидном глоточном кольце и формирование дополнительных (к атопии) клеточных аллергических реакций. Именно с выраженностью этих реакций был положительно ассоциирован уровень ^Ша в назальном секрете. Кроме того, ^Ша имел положительную ассоциацию с аллергическим синдромом, хотя достоверность не была достигнута по причине описанной выше и связанной с широким диапазоном концентрации этого цитокина в назальном секрете. В то же время для концентраций ^4 была достигнута положительная достоверная корреляция с аллергическим синдромом. Эта корреляция вполне уместна, так как именно ^4 сдвигает прайминг Т-хелперов в сторону Т2-хелперных реакций и определяет развитие атопических реакций. Именно эти реакции лежали в основе как инфекционной, так и пищевой аллергии и соответственно рецидивирования респираторного и кожного синдромов.
На следующем этапе проанализировали динамику изменений уровня цитокинов назального секрета под топическим действием гамма^-глутамил^-триптофана (бестима) и без него. Для этого анализировали концентрации цитокинов в назальном секрете до начала консервативной терапии, через 7 дней и через 1 месяц после ее начала. На данном этапе исследования дети делились на две группы: основную и сравнения. Достоверно значимое изменение концентраций интерлейкинов после иммуномодулирующей терапии было показано для (рис. 1) и ТОТ-а (рис. 2).
Как видно из рис. 1 после проведенной консервативной терапии у детей с гипертрофией лимфоидного глоточного кольца и с рецидивирующими респираторными инфекциями в назальном секрете увеличивался уровень Для группы сравнения эта динамика составила от 50,37±8,82 к 61,48±6,86 пг/мл; р > 0,05). В основной группе после двух курсов иммуномодулирующей терапии гамма^-глутамил^-триптофаном концентрация достоверно увеличивалась: от 50,37+8,82 к 80,55+10,93 пг/мл; р < 0,05).
Концентрация TNF-а после проведенной консервативной терапии также менялась. В группе сравнения уровень данного цитокина в назальном секрете уменьшился после про-
ТЫР, ПГ/МЛ »♦•бестим
■ стандартная терапия
3,5
у *Т=2,34; р <0,05
2
1,5 1
0,5 0
До лечения После лечения
Рис. 2. Динамика концентраций TNF-a в назальном секрете при стандартной противовоспалительной терапии и при добавлении в нее иммуномодулятора бестим.
веденной стандартной противовоспалительной терапии (от 1,01+0,12 до 0,78+0,09 пг/мл; p > 0,05), хотя достоверных различий с первоначальным уровнем достигнуто не было. При введении в программу консервативной терапии двух курсов локальной иммуномодуляции гамма-D-глутамил-L-триптофаном концентрация этого цитокина в назальном секрете достоверно увеличилась (от 1,01+0,12 до 2,64±0,38 пг/мл; p < 0,05). Надо отметить, что повышение этого цитокина по отношению к его концентрации до лечения не превышало 2,5 раза. Это достаточно значимое увеличение данного интерлейкина, но это не «цитокиновый взрыв», и поэтому патогенетической обоснованности развития локальных иммунопатологических реакций при данной иммунотерапии нет.
Необходимо отметить, что TNF-a является ведущим провоспалительным цитокином, системный эффект которого реализуется при ряде иммунопатологий, таких как ревматоидный артрит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь и т. д [3, 8, 10, 15]. Поэтому повышение этого цитокина в периферической крови всегда рассматривается как неблагоприятный диагностический признак течения иммунного заболевания [14]. Но на уровне межклеточных взаимодействий при формировании иммунного ответа к инфекционным антигенам недостаток этого цитокина, так же как и будет способствовать формированию противоинфекционного иммунопареза. А при атопической конституции дефицит этих цитокинов будет влиять на формирование атопической сенсибилизации к инфекционным антигенам и, как следствие, развитию инфекционно-аллергической иммунопатологии (аллергические ринофарингит, синуит, аденои-дит и бронхиальная астма). Цитокины назального секрета, как правило, являются продуктом локальных иммунных реакций лимфоидного глоточного кольца. Исходя из этого, выявленное увеличение TNF-a и в назальном секрете под действием иммуномодулятора можно расценивать как восстановление их исходного уровня, необходимого для формирования эффективного противоинфекционного иммунитета. Факт снижения уровня TNF-a в назальном секрете при стандартной противовоспалительной терапии указывает на то, что препараты кромогли-новой кислоты, входящие в ее состав, могут блокировать соответствующие цитокиновые сети. И хотя этот эффект является положительным при атопических реакциях на пыльцевые, бытовые или пищевые аллергены, но в отношении инфекционно-аллергических реакций этого лечебного свойства может быть недостаточно. Завершенность иммунного воспаления при инфекционной
Таблица 3
Коррелятивные связи между числом курсов иммуномодулирующей терапии гамма-D-глутамил-L-триптофаном и динамикой изменений степени выраженности синдромов иммунной недостаточности, а также концентраций
цитокинов в назальном секрете
Переменная Корреляции (бестим для статьи) Marked correlations are significant atp < 0,05000 N = 64 (Casewise deletion of missing data)
ЛП синдром АЛ синдром ИНФ синдром IIIRa IL1b IL4 TNF
Лечение -0,48 -0,16 -0,62 -0,29 0,18 0,03 0,25
Примечание. ЛП - лимфопролиферативный, АЛ - аллергический, ИНФ - инфекционный.
аллергии способен обеспечить только иммуномодулятор Т-клеточного адаптивного иммунитета, каким и является гамма^-глутамил^-триптофан.
Для подтверждения выше сказанного исследовали корреляцию между количеством курсов иммуномодулирующей терапии гамма^-глутамил^-триптофаном и динамикой изменения концентраций исследуемых цитокинов в назальном секрете, а также степенью выраженности клинических проявлений иммунной недостаточности (лимфопролиферативный, инфекционный и аллергический синдромы). Данное исследование проведено в группе сравнения (табл. 3). Кроме того, сравнили эффективность иммуномодулирующей терапии по отношению к стандартной противовоспалительной терапии по клиническим признакам (рис. 3, 4).
Как видно из табл. 3, достоверная отрицательная корреляция была достигнута для пар: число курсов иммуномодулирующей терапии и изменения выраженности лимфопролифератив-ного синдрома (r = -0,48), число курсов иммуномодулирующей терапии и изменения выраженности инфекционного синдрома (r = -0,62). Также достоверная отрицательная корреляция была выявлена и для пары - число курсов иммуномодулирующей терапии и динамика концентрации ILIRa (r = -0,29). Напротив, положительная достоверная корреляция обнаружена для пары - число курсов иммуномодулирующей терапии и динамика концентрации TNF-a (r = 0,25).
Исследования эффективности иммуномодулирующей терапии гамма^-глутамил^-триптофаном по сравнению со стандартной противовоспалительной терапией на примере
Бзллы ПС синдрома ^^ бестим
-в- стандартная терапия
3,5
3
1
0,5 0
До лечения После лечения
Рис.3. Динамика изменения выраженности лимфопролиферативного (ЛС) синдрома (в баллах) при стандартной противовоспалительной терапии и при добавлении в нее иммуномодулятора бестим.
1
0,5
О -I-,-,
До лечения После лечения
Рис. 4. Динамика изменения выраженности инфекционного (ИНФ) синдрома (в баллах) при стандартной противовоспалительной терапии и при добавлении в нее иммуномодулятора бестим.
клинических проявлений иммунной недостаточности показали следующее. Стандартная противовоспалительная терапия уменьшала выраженность в баллах лимфопролиферативного синдрома (рис. 3), но это снижение было не достоверно по отношению к первичным проявлениям ($ > 0,05). В то же время введение в лечебный комплекс иммуномодулятора гамма-D-глутамил-L-триптофана приводит к достоверному снижению клинических проявлений (в баллах) гипертрофии лимфоидного глоточного кольца. Спустя два месяца после проведенной консервативной терапии отмечено снижение степени на I ступень гипертрофии соответствующих миндалин лимфоидного глоточного кольца ($ < 0,05).
Такая же тенденция имелась и для инфекционного синдрома (рис. 4). Анализ частоты острых респираторных инфекций в течение двух месяцев (с коэффициентом 6 для годовой интерпретации) после консервативной терапии показал, что при проведении стандартной противовоспалительной терапии происходит снижение рецидивов респираторной инфекции, но это снижение носит недостоверный характер ($ > 0,05). Добавление в стандартную схему консервативного лечения иммуномодулирующей терапии привело к достоверному снижению выраженности инфекционного синдрома иммунной недостаточности, частота острых респираторных инфекций (с учетом годового коэффициента) у детей опытной группы уменьшилась в 1,8 раза < 0,05).
Тем самым этот этап исследования показал, что иммуномодулирующая терапия бестимом существенно влияет на текущий иммунопатологический процесс, имеющий место у детей со средней и выше степенями выраженности гипертрофии лимфоидного глоточного кольца, с постоянно рецидивирующими острыми респираторными инфекциями и с атопической сенсибилизацией к антигенам УПМ. Данный локальный иммунопатологический процесс характеризуется нарушенным иммунорегуляторным потенциалом мукозальной иммунной системы носоглотки, отраженным в дефиците TNF-a и в гиперпродукции IL1Ra, ^4. Гамма^-глутамил^-триптофан оказывает влияние на индукцию TNF-a и через это подавляет
синтез IL1Rа. Причем иммуномодулирующий эффект данного дипептида дозозависим (зависит от частоты курсов иммуномодулирующей терапии) для TNF-a и IL1Ra. Дополнительным доказательством эффективности новой схемы иммуномодулирующей терапии являются положительная связь между курсами интраназального введения гамма^-глутамил^-триптофана
.¿£1613=
Российская оториноларингология № 6 (61) 2012
и уменьшением клинических проявлений лимфопролиферативного и инфекционного синдромов иммунной недостаточности, а также достоверное снижение выраженности этих синдромов у детей после проведенной иммуномодулирующей терапии по сравнению с пациентами получавшими стандартную противовоспалительную терапию.
Выводы
1. IaMMa-D-глутамил-Ь-триптофана (бестим) может быть использован как иммуномоду-лятор для интраназального применения из расчета 50 мкг в оба носовых хода 1 раз в день, в курсовой дозе 500 мкг (5 дней).
2. Действие бестима на мукозальную иммунную систему носа и глотки проявляется стимуляцией синтеза интерлейкина-1 бета и фактора некроза опухоли, что способствует усилению противоинфекционной защиты и разрешению воспалительного процесса.
3. Клинический эффект бестима связан с уменьшением гипертрофических процессов в миндалинах лимфоидного глоточного кольца за счет разрешения хронического воспаления, а также со снижением частоты острых респираторных инфекций у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких / Н. В. Заболотных [и др.]. - СПб.: Изд. НИИ ОЧБ. -2007. - 68 с.
2. Карпова Е. П., Тулупов Д. А. Хронический аденоидит у детей. Пособие для врачей. - М. : Изд. РМАПО, 2009. - 53 с.
3. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNFa И IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией / Е. В. Курганова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 2. - С. 40-45.
4. Лакин Г. Ф. Биометрия. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.
5. Лечебно-диагностические критерии выбора метода лечения аденоидных вегетаций как очага хронической инфекции в детском возрасте / А. И. Крюков [и др.] // Вестн. оторинолар. - 2008. - № 3. - С. 32-37.
6. Особенности иммунного и цитокинового статусов у детей с гипертрофией лимфоидного глоточного кольца и сопутствующей аллергией к инфекционным антигенам / Е. В. Шабалдина [ и др.] // Рос. оторинолар. - 2012. -№ 2. - С. 118-123.
7. Особенности сенсибилизации детей с гипертрофией носоглоточной миндалины и сопутствующим аллергическим диатезом / Н. Е. Кутенкова [и др.] // Тр. межрегионального форума «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы». - СПб.: Изд. ГНЦ ИМ, 2010. - С. 155-157.
8. Полиморфизм промотора гена TNF-а в норме и у больных ревматоидным артритом / А. Н. Силков [и др.] // Мат. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Дни иммунологии в Сибири». - Абакан: Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Каганова. - 2011. - С. 85-86.
9. Плужников М. С., Лавренова Г. В., Никитин К. А. Ангины и хронический тонзиллит. - СПб.: Диалог, 2002. - 151 с.
10. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNF в развитии хронической обструктивной болезни легких / Г. Н. Сеитова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 2. - С. 29-34.
11. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -192 с.
12. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. - 1998. - № 3. - С. 9-17.
13. Учайкин В. Ф. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей: применение иммуномодуляторов для лечения и профилактики // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 1. - С. 127-131.
14. Шкаруба Н. С. Аллельный полиморфизм генов IL1b, TNF и его рецепторов у больных ревматоидным артритом и эффективность антицитокиновой терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2012. - 114 с.
15. Янбаева Д. Г., Корытина Д. Ф., Викторова Т. В. Аллельные варианты генов суперсемейства TNF как маркеры тяжести течения хронической обструктивной болезни легких и бронхоэктатической болезни // Сб. науч. тр. 13-го нац. конгресса по болезням органов дыхания. - СПб., 2003. - С. 331.
16. Arend W. P. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - Aug-Oct. -Vol.13, N 4-5. - P. 323-340.
17. Association of IL-4 and IL-1 Receptor Antagonist (IL-1Ra) Gene Polymorphisms and the Risk of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / R. Konwar [et al.] // Urology. - 2008. - V. 71. - N 5. - P. 868-872.
18. Gaudelus Infections respiratoires recidivantes: quel bilan, quels traitements? / R. Cohen [ et al.] // J Archives de pediatrie. - 2005. - N 12. - P. 183-190.
19. Hurme M., Santilla S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1 genes // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.
20. Imbalance production between interleukin-1beta (IL-1beta) and IL-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) in bronchial asthma / X.Q. Mao [ et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 276, N 2. - P. 607-612.
21. Inhibition of interleukin-1 (IL-1) binding and bioactivity in vitro and modulation of acute inflammation in vivo by IL-1 receptor antagonist and anti-IL-1 receptor monoclonal antibody / K. W. McIntyre [et al.] // J. Exp. Med. -1991. - Vol. 173. - P. 931-939.
Научные статьи
22. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism as a disease severity factor in systemic lupus erythematosus / A. I. Blakemore [et al.] // Arthritis Rheum. - 1994. - N 9. - P. 1380.
23. Interleukin-1 receptor antagonist: Role in Biology / W. P. Arend [ et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16. -P. 27-55.
24. Jeremias J., Ledger W.J., Witkin S.S. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism in women with vulvar vestibulitis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182(2). - P. 283-285.
25. Liu Z., Yang J., Chen Z. The relationship between serum interleukins and T-lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome // Chin. Med. J. (Engl). - 2001. - Vol. 114, N 12 (Dec). - P. 1313-1316.
26. Novel genetic association between ulcerative colitis and the anti-inflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist / J.C. Mansfield [ et al.] // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106, N 3. - P. 637-642.
27. Relationship between Ureaplasma urealyticum Vaginal Colonization and Polymorphism in the Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene / J. Jeremias [ et al.] // JID. - 1999. - Vol. 180 (Sept.). - P. 912-914.
28. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-1beta production in vitro // Scand. J. Immunol. - 1998. - Mar. - Vol. 47, N 3. - P. 195-198.
29. The interleukin-1 receptor antagonist gene: a single-copy variant of the intron 2 variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism / J. E. Vamvakopoulos [ et al.] // Europen Journal of Immunogenetics. - 2002. - V. 29. -Р. 337-340.
30. Unfried G. Tempfer C., Schneeberger C. Interleukin 1 receptor antagonist polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Fertil. Steril. - 2001. - V. 75, N 4. - P. 683.
31. Witkin S. S., Gerber S. S., Ledger W. J. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease // Clin. Infect. Dis. - 2002. -Vol. 34, N 2. - P. 204-209.
Шабалдина Елена Викторовна - канд. мед. наук, доцент, зав. каф. оториноларингологии Кемеровской ГМА. 650056, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, тел.: 8(3842)39-64-29, 8-951-163-90-11, e-mail: [email protected]; Крекова Наталья Петровна - зам. гл. врача по лечебным вопросам в педиатрии Детской ГКБ № 2, гл. педиатр Кемеровской обл. 650000, Кемерово, ул. 50 лет Октября, д. 31; тел.: (3842)64-52-32; Тихонюк Владислав Петрович - зав. ЛОР-отделением для детей Кемеровской областной клинической больницы. 650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22; тел.: (3842)39-64-16; Шабалдин Андрей Владимирович - докт. мед. наук, ст. н. с. лаборатории геоэкологии и водных ресурсов Института вычислительных технологий СО РАН. 650025, г. Кемерово, ул. Рукавишникова, д. 21, тел.: (3842)28-90-57, e-mail: [email protected]; Колобов Александр Александрович - докт. биол. наук, руководитель лаборатории синтеза пептидов Гос. НИИ особо чистых биопрепаратов. 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7; тел.: 8 (812)235-12-25; Симбирцев Андрей Семенович - докт. мед. наук, профессор, директор Гос. НИИ особо чистых биопрепаратов. 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7; тел.: 8 (812)235-12-25.
УДК: 616.28-008.14: 615.83-08
ПРИМЕНЕНИЕ ЭНДАУРАЛЬНОГО УЛЬТРАФОНОФОРЕЗА
ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ
Т. В. Шидловская, Т. А. Шидловская, Е. Ю. Куренева, Н. П. Запорожченко, Н. С. Козак
APPLICATION ENDAURALNOGO PHONOPHORESIS
IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH SENSORINEURAL HEARING LOSS
T. V. Shidlovskaya, T. A. Shidlovskaya, E. Yu. Kureneva, N. P. Zaporozhchenko, N. S. Kozak
ГУ «Институт отоларингологии им. проф. А. И. Коломийченко АМН Украины», Киев (Директор - член-корр. АМН Украины, проф. Д. И. Заболотный)
Эффективность лечения сенсоневральной тугоухости далеко не всегда бывает надлежащей, особенно при выраженной степени нарушения слуховой функции. Нами было проведено лечение 48 больных с СНТ сосудистого генеза в возрасте от 27 до 49 лет, направленное на улучшение состояния периферического и центральных отделов слухового анализатора, сосудов головного мозга, сердечной деятельности и биоэлектрической активности головного мозга в сочетании с физиотерапевтическими методами.
