Транс-гидроксилирование ряда циклопентеноизоксазолинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 542.943.2:547.514.4:547.786.3

И. П. Антоневич, кандидат химических наук, доцент (БГТУ);

С. В. Нестерова, ассистент (БГТУ)

ТК4ЯС-ЩДРОКСИЛИРОВАНИЕ РЯДА ЦИКЛОПЕНТ-5-ЕН [d] ИЗОКСАЗОЛИНОВ

Титульная реакция была изучена как вариант функционализации циклопентанового кольца циклопент-5-ен[а?]изоксазолинов - ключевых интермедиатов в полном синтезе азот- и кислородсодержащих простаноидов в рамках нитрилоксидного подхода. В результате последовательно протекающих реакций окисления, расщепления эпоксидов, гидролиза образующихся моноэфи-ров и/или ацилирования с хорошими выходами были выделены соответствующие транс-5,6-дигидроксициклопентаноизоксазолины или их ацильные производные. Синтезированные соединения являются интермедиатами в полном синтезе аналогов простагландинов (ПГ), а также представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества.

The title reaction has been studied as a variant of the cyclopentane ring functionalization of cyclopent-5-ene[d]isoxazolines as the key intermediates in total synthesis of aza- and oxo prostaglandin analogues by nitrile oxides approach. The oxidation, epoxides cleavage and hydrolysis of obtained monoesters and/or acylation lead with good yields to /raws-5,6-dihydroxycyclopentanoisoxazolines or their acyl derivatives. The synthesized substances are the intermediates in total synthesis of pros-taglandin analogues, as well as perspective biologically active compounds.

Введение. Данное исследование было выполнено в рамках реализации многостадийной схемы синтеза новых азот- и кислородсодержащих простаноидов на основе циклопентеноизок-сазолинов (схема 1) [1-10]. В рамках данного подхода необходимой синтетической задачей является введение в циклопентановое кольцо фармакофорных функциональных групп, в частности гидроксильных. В этой связи один из этапов реализации данной схемы включает проведение функционализации циклопентанового кольца ключевых интермедиатов 1, что возможно благодаря наличию С=С связи.

Фармакоформные кислородсодержащие группы могут быть введены в исходные цикло-пентеноизоксазолины различными методами. Ранее нами была разработана методика препаративного цис-гидроксилирования циклопенте-ноизоксазолинов 1 под действием перманганата

калия в присутствии катализаторов межфазного переноса в условиях реакции Вагнера с образованием соответствующих цис-диолов [6].

Цель настоящей работы - изучение транс-гидроксилирования соединений 1.

Основная часть. Транс-гидроксилирование включает эпоксидирование С=С связи субстратов с последующим расщеплением оксираново-го цикла.

Как известно, окисление С=С двойной связи для введения двух вицинальных гидроксильных групп возможно с использованием различных реагентов, в том числе пероксида водорода как дешевого и доступного окислителя.

Первоначально данный подход был изучен на примере окисления двойной связи 3-фенил-циклопентеноизоксазолина 1а и 3-этил-произ-водного 1б под действием пероксида водорода в муравьиной кислоте (схема 2).

R

I

C III

N ♦

O

X-

H

O

R

Y HO

Y

OH

X

Y

O

Y

O

R

Th2NO2

X

Y

O

R

C=N^O

R.4C=CH

O

X

R

Y R5

Схема 1

+

н

Н

Г

Н2О2 О.

Я1СО2Н

н

н

О

Г

О

н

н

О

Г

Я1СО2Н

Я1СО,

II

О

НО'

н

г

Я НО„

+

N О Н О я1сО Н

Н Я Я1СО,

II '.

,, + О

_ хт

О

О НО

Я НО,

+

N О

О Я1СО|

Н

Н

О

г

I К2СО3,

СН3ОН, Н2О НО - _Н Я НО Н

г

Н Н

Я = -СбН5 (а); -С2Н5 (б); Я1 = Н

Схема 2

Реакцию проводили в 90%-ной муравьиной кислоте с 30%-ным перексидом водорода. Очевидно, что окисление связи С=С шло под действием как пероксида водорода, так и перму-равьиной кислоты, образующейся в условиях реакции.

Образующиеся в результате стереоизомер-ные эпоксиды 2 и 3 без выделения непосредственно в реакционной смеси в кислой среде подвергались расщеплению. Раскрытие эпоксидного цикла привело к регио- и стереоизомерным моноформиатам 4-7 (Я1 = Н) с относительным транс-расположением заместителей.

Для каждого региоизомера благодаря наличию 4 хиральных центров теоретически возможно существование 16 стереоизомеров. Однако благодаря цис-сочленению изоксазолино-вого и циклопентанового колец, а также сте-реоселективности раскрытия эпоксидного цикла под действием нуклеофильных реагентов, в данном случае получали 4 рацемические смеси изомеров 4-7 . Уменьшение числа региоизоме-ров достигалось в результате омыления слож-ноэфирной группы с образованием транс-диолов 8 и 9.

Так, 3 -фенилциклопент-5-ен [с1] изосазолин 1а в этих условий превращался в стереоизо-мерные эпоксиды 2а и 3а, которые далее в условиях реакции претерпевали раскрытие окси-ранового кольца с образованием формиатов 4а-7а (Я1 = Н).

Последние без выделения из реакционной смеси подвергались гидролизу под действием карбоната калия в водном метаноле. В резуль-

тате был получен продукт, который представлял собой смесь стереоизомерных вицинальных транс-диолов 8а, 9а, образующихся с общим выходом 82%. Последовательные хроматография и дробная перекристаллизация позволили выделить чистый стереоизомер 8а.

Структура полученного продукта следует из рассмотрения его спектральных данных. Так, в ИК спектре диола 8а наблюдается широкая интенсивная полоса поглощения, отвечающая валентным колебаниям связи О-Н в области 3385-3400 см-1, что свидетельствует о наличии гидроксильных групп в соединении 8а.

В спектре ПМР проявляются сигналы протонов всех структурных фрагментов соединения, исчезают сигналы винильных протонов исходного циклоалкена 1а. Характерные сигналы протонов в 4-м и 5-м положении изоксазо-линового гетероцикла проявляются при 4,124,24 и 4,92 м. д. соответственно, причем константа спин-спинового взаимодействия (КССВ) последнего с соседним карбинольным протоном составила 2,5 Гц, что свидетельствует об их транс-расположении. Убедительное отнесение сигналов и определение КССВ было выполнено на основании метода двойного резонанса. Относительное транс-расположение Н-10 и Н-11 (для удобства используется ПГ нумерация атомов) было доказано далее для продукта ацилирования, поскольку в спектре диола 8а сигналы этих протонов перекрывались. Соотношение стереоизомеров 8а : 9а на основании спектра ПМР реакционной смеси составляет примерно 3 : 1.

+

Я

+

Аналогичные результаты были получены для реакции окисления пероксидом водорода 3-этилциклопент-5-ено [с1] изоксазолина 1б.

Таким образом, реакция протекала стерео-селективно и приводила к стереоизомерам 8, 9 с относительным транс--расположением вици-нальных гидроксильных групп в циклопента-новом кольце.

Важным наблюдением также является высокая хемоселективность реакции, а именно: в вышеописанных условиях окисления С=N двойная связь изоксазолинового гетероцикла оказалась устойчивой к действию реагента.

Полученные соединения при наличии двух вицинальных гидроксильных групп плохо растворялись в хлороформе и хорошо растворялись только в высокополярных растворителях, обладали низкой хроматографической подвижностью. С этой точки зрения более удобными оказались ацильные производные диолов.

Указанные производные были получены в результате ацетилирования диолов. Так, действие уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств серной кислоты на диол 8а привело с выходом 59% к соответствующему диацетату 10а (схема 3).

моноэфиров без первоначального гидролиза мо-ноэфиров и без выделения промежуточных продуктов. Это позволяет сократить количество стадий и упростить проведение эксперимента. Данный подход был реализован на примере цикло-пентено-изоксазолина (1в) (схема 4).

Y н?°2

ho,

r'co-^

r'co2h

r'co

/ " II

iT + °

4, 6

h h ^

5, 7

n n

o

ii

ch3c-°,

ch3c-o' 3 II o

n

o

r c^c-o,

10

ch3c-o' o

R= -C6H4-OCH3-4 (в); R1= CH3 Схема 4

r

(ch3co)^

h

11

HO.

Y" (СНзСО)2О ^

HO H °

O ii

СЩС-О,

CH3C-O' 3II O

r

8а

10а

Схема 3

В ИК спектре продукта 10а исчезает полоса поглощения гидроксильной группы и появляется характеристическая полоса поглощения сложноэфирной группы в области 1745 см-1. В спектре ПМР появляются в областях 1,92 и 2,11 м. д. синглетные сигналы, характерные для ацетильных метильных групп. Весьма показателен сдвиг в более слабое поле по сравнению с соответствующими сигналами в исходном дио-ле сигналов карбинольных протонов Н-10 и Н-11 за счет дезэкранирующего влияния ацетильных групп. При этом Н-11 проявляется в виде синглета, что свидетельствует об относительном транс-расположении Н-11 и Н-12, а также Н-10. При подавлении сигнала Н-8 методом двойного резонанса сигнал Н-12 превращается в синглет, что также подтверждает отсутствие ССВ данного протона с Н-11 и возможно при транс-расположении этих протонов.

Получение диацетата 10а подсказало идею проводить окисление с использованием перокси-да водорода в уксусной кислоте с последующим исчерпывающим ацилированием образующихся

Окисление проводили 54%-ным перокси-дом водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 2 суток. При этом образующиеся на промежуточной стадии моно-эфиры 4в-7в (R1 = СН3) после водной обработки подвергались исчерпывающему ацетилиро-ванию действием уксусного ангидрида в присутствии серной кислоты сначала при комнатной температуре, затем при температуре 30-40°С. В результате с общим выходом 51,2% были выделены диацетаты 10в, 11в.

Следует отметить, что в реализуемой схеме синтеза простаноидов далее производные цик-лопентеноизоксазолинов подвергаются восстановительному расщеплению изоксазолинового гетероцикла в соответствующие еноны [6, 7], у которых исчезают 2 хиральных центра. В этой связи образование смеси диастереомеров 10, 11 не является критическим.

Экспериментальная часть. ИК спектры полученных соединений были записаны на ИК Фурье-спектрометре «Nexus» («Nicolet») в тонком слое для маслообразных продуктов или таблетках KBr для кристаллов. Спектры 1Н и 13С ЯМР растворов веществ в СБС13 с ТМС в качестве внутреннего стандарта получены на спектрометре «Bruker AVANCE» (400 МГц). Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах с силикагелем «Kieselgel 60 F254» (Merck), проявитель - пары йода или 4%-ный раствор KMn°4.

h

h

h

h

o

r

o

N

O

Синтез циклопентеноизоксазолинов 1 описан в [1]. Очистку растворителей проводили по стандартным методикам [11].

Окисление циклопент-5-ен изокса-зо-линов 1 пероксидом водорода в муравьиной кислоте. 0,299 г (0,0016 моль) изоксазолина 1а растворили в 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты при нагревании до 80°С. К охлажденному до комнатной температуры полученному раствору при перемешивании добавили 0,8 мл 30%-ного пероксида водорода, повышая температуру реакционной смеси до 35-40°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель отогнали в виде азеотропной смеси с толуолом. Получено 0,706 г желтого масла, которое растворили в 30 мл метанола и кипятили с 0,6 г К2СО3 в течение 2 ч, после чего профильтровали через слой А1203. Полученный после упаривания растворителя сырой продукт очищали методом препаративной хроматографии на нейтральном А1203 (элюэнт: 5%-ный раствор метанола в хлороформе). Получено 0,287 г (82%) масла, из которого кристаллизацией выделено 0,119 г диола 8а. Тпл = 165-168°С.

Транс-5,6-дигидрокси-3-фенилцикло-пен-та[^]изоксазолин 8а.

ИК спектр (КБг), см-1: 3385-3400, 1605, 1580, 1505,905.

Спектр ПМР (СБСЬ + СБ30Б) 5, м. д.: 7,68 м (2Н) + 7,44 м (3Н, -С6Н5); 4,92 дд (1Н, Н-12, / = 10,5; /=2,5 Гц); 4,18 тд (1Н, Н-8, / = 10,5 Гц; / = 5,2 Гц); 4,01-4,12 м (2Н, Н-10; Н-11); 2,422,57 м (1Н, Н-9а, !ем = 14 Гц / = 9,5; / = 5,5 Гц); 1,91-1,94 м (1Н, Н-9б, !ем = 14 Гц / = 5 Гц).

Спектр С13 ЯМР (СБС13+СБ30Б) 5, м. д.: 160,6 (С=ЭД; 130,6; 129,3; 129,1; 127,5 (С6Н5); 91,3 (С-12); 83,5 (С-11); 76,8 (С-10); 49,3 (С-8); 36,8 (С-9).

Транс-5,6-дигидрокси-3-этилциклопента-[^]изоксазолин 8,9б.

ИК спектр, см"Т_3380-3410, 1600.

Спектр ПМР (СБС13 + СБ30Б) 5, м. д. (/, Гц): 4,72 дд (1Н, Н-12, / = 10; /2 = 2 Гц); 3,87 м (1Н, Н-11,); 3,67 м (1Н, Н-10); 2,39-2,53 м (1Н, Н-9а); 2,17-2,34 м (2Н, СН2СН3); 1,72-1,84 м (1Н, Н-9б); 1,18 т (3Н, -СН2СНв).

Ацетилирование транс-диола 8а. К раствору 0,039 г (0,0017 моль) диола 8а в 4 мл уксусного ангидрида добавили одну каплю концентрированной серной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором соды, после чего экстрагировали эфиром. Органические слои сушили сульфатом магния. Отгонкой растворителя получили 0,032 г (59%) диацетата 10а.

Транс-5,6-диацетокси-3-фенилциклопента-Иизоксазолин 10а.

ИК спектр, см-7 1745, 1610, 1585, 1555.

Спектр ПМР (СБСЬ) 5, м. д. (/, Гц): 7,65 м (2Н) + 7,42 м т (3Н, -С6Н5); 5,36 с (1Н, Н-11); 5,04-5,10 м (2Н, Н-12, Н-10); 4,28 тд (1Н, Н-8; / = 9,5 Гц; / = 3 Гц); 2,46-2,61 м (1Н, Н-9А, ./ем = 14,5 Гц; / = 9,5; ./3 = 5 Гц); 2,20 м (1Н, Н-9б, /гем = 14,5 Гц; /2 = 3 Гц); 2,11с (3Н; ОССН3); 1,92 с (3Н; ОССН3).

Спектр С13 ЯМР (СБСЬ) 5, м. д.: 170,0 + + 169,2 (ОССН3); 158,8 (С=К); 130,2; 128,9; 28,3; 126,9 (С6Н5); 88,6 (С-12); 81,6 (С-11); 76,3 (С-10); 50,4 (С-8); 34,8 (С-9); 20,85 + 20,80 (ОССН3).

Окисление циклопент-5-ен[^] изоксазолина 1в пероксидом водорода в уксусной кислоте. 0,5027 г (0,0023 моль) изоксазолина 1в растворили в 10 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. К полученному раствору при перемешивании добавили 6,8 мл 54%-ного пероксида водорода. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавили Ка2803 и растворитель отогнали на роторном испарителе. Получено 0,685 г масла, которое, по данным аналитической ТСХ, представляло собой смесь диолов 8в, 9в и моноацетатов 4в-7в, Я1 = СН3. Без разделения данную смесь подвергли исчерпывающему ацилированию уксусным ангидридом.

К 0,685 г полученного сырого продукта добавили 5 мл уксусного ангидрида и 2 капли концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток. Поскольку по данным ТСХ еще оставались исходные соединения, добавили еще 3 мл уксусного ангидрида и 2 капли серной кислоты и реакционную смесь перемешивали при температуре 30-40°С. Затем реакционную смесь нейтрализовали добавлением раствора КаНС03, органические продукты экстрагировали эфиром (4^25 мл). Объединенные органические слои промыли раствором №НС03, затем насыщенным водным раствором №С1, сушили Ка^04, растворитель отогнали на роторном растворителе. Получили 0,471 г масла. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 2% этанола в хлороформе) выделили 0,148 г моноацетатов 4в-7в (Я1 = СН3) и 0,268 г (51,3% с учетом возврата исходных) ди-ацетатов 10в, 11в в виде смеси стереоизомеров.

Транс-5,6-диацетокси-3-(4-метоксифенил)-циклопента[^]изоксазолин 10в.

ИК-спектр, см-1: 2955, 2936, 2842, 1740, 1610, 1517, 1372 см-1.

Спектр ПМР (СБСЬ) 5, м. д. (/, Гц): 8,57 д (2Н, аром. Н); 6,92 д (2Н, аром. Н); 5,37 с (1Н, Н-11); 5,06-5,09 м (1Н, Н-10); 5,04-5,09 д

(1Н, Н-12, З = 9,9); 4,13-4,24 м (1Н, Н-8; З = 9,8 Гц; Зг = 3,16 Гц); 3,88 с (3Н, ОСН3); 2,47-2,55 м (1Н, Н-9а, Згем = 14,9 Гц; З2 = 9,6; З = 5,4 Гц); 2,36-2,44 м (1Н, Н-9б, Згем = 14,9 Гц; = 9,7, З3 = 5,8 Гц); 2,15 с (3Н; ОССН3); 1,91 с (3Н; ОССН3).

Заключение. Установлено, что окисление циклопентеноизоксазолинов под действием пе-роксида водорода в кислой среде приводит к образованию вицинальных диолов или диаце-татов с высоким общим выходом.

Реакция протекала с высокой хемоселек-тивностью по двойной связи С=С, не затрагивая двойную связь С=N изоксазолинового гете-роцикла.

Гидроксилирование характеризуется высокой стереоселективностью, давая диолы с относительным транс-расположением ОН-групп.

Данный метод функционализации цикло-пентеноизоксазолинов отличается удобством и простотой, так как: а) позволяет осуществить несколько стадий без трудоемкого разделения изомерных продуктов; б) в методе используются очень дешевые и доступные реактивы.

Использование различных экспериментальных методик, обеспечивающих введение гидро-ксильных групп как в транс-, так и в цис-отно-сительном расположении, обеспечивает подход к новым аналогам простагландинов, а также открывает широкие возможности изучения влияния положения и стереохимии кислородных функций на биологическую активность простаноидов.

Полученные соединения, с одной стороны, являются интермедиатами в полном синтезе азот-и кислородсодержащих простаноидов, с другой стороны, представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения.

Литература

1. Лахвич, Ф. А. Синтез конденсированных изоксазолинов на основе циклопентадиена / Ф. А. Лахвич, И. П. Антоневич, Я. М. Каток // Доклады НАН Беларуси. - 2006. - Т. 50, № 1. -С. 55-58.

2. Синтез оксиранилциклопентаноизокса-зо-линов / Ф. А. Лахвич [и др.] // Доклады НАН Беларуси. - 2009. - Т. 53, № 1. - С. 74-78.

3. Антоневич, И. П. Изучение реакции цик-лопентеноизоксазолинов с бромноватистой ки-

слотой / И. П. Антоневич, С. В. Нестерова, Я. М. Каток // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. - 2008. - Вып. XVI. -С.12-16.

4. Антоневич, И. П. Изучение перманганат-ного окисления циклопентеноизоксазолинов / И. П. Антоневич, С. В. Нестерова, Я. М. Каток // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2007. - Вып. XV. - С. 14-18.

5. Антоневич, И. П. Взаимодействие окси-ранилциклопентаноизоксазолинов с бромис-товодородной кислотой / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV, Химия и технология орган. в-в. - 2006. -Вып. XIV. - С. 10-13.

6. Антоневич, И. П. Взаимодействие 3-фе-нилциклопентеноизоксазолина с никелем Ренея в трифторуксусной кислоте / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова. // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. - 2008. -Вып. XVI. - С. 8-11.

7. Антоневич, И. П. Восстановительное расщепление 5-бром-6-гидроксициклопентано-изоксазолинов / И. П. Антоневич, С. В. Нестерова, Я. М. Каток // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. - 2010. -Вып. XVIII. - С. 17-22.

8. Антоневич, И. П. Каталитическое гидрирование ряда 3-арил- и 3-алкилциклопентено-изоксазолинов / И. П. Антоневич, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. - 2009. - Вып. XVII. - С. 18-22.

9. Антоневич, И. П. Изучение реакции 1,4-при-соединения нитрометана к 4-метоксифенил (циклопент-1-енил)метанону / И. П. Антоневич, Я. М. Каток, С. В. Нестерова // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. -

2009. - Вып. XVII. - С. 14-18.

10. Антоневич, И. П. Взаимодействие (4-ме-токсифенил)-[(2-нитрометил)-циклопент-1-енил]-метанона с терминальными алкинами / И. П. Ан-тоневич, С. В. Нестерова, Я. М. Каток // Труды БГТУ. Сер. IV. Химия и технология орган. в-в. -

2010. - Вып. XVIII. - С. 12-16.

11. Armarego, W. L. F. Purification of laboratory chemicals / W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai. -5-th ed. - Oxford: Butterworth - Heinemann, 2003. -609 c.

Поступила 01.03.2013