CC BY
70
УДК 612.017.1:616-008.64-052.3
Павлова Т.Б. 2, Шинкарёва В.М. 2
ТОТАЛЬНЫЙ И ПАРЦИАЛЬНЫЙ ДЕФИЦИТ IGA В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
1 Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования -филиал ФГБОУ «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава России, Иркутск, Россия 2 ГБУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница», Иркутск, Россия
Приведено 13-летнее наблюдение за 9 детьми с тотальным и парциальным дефицитом сывороточного IgA. Наблюдение показало, что при парциальном дефиците IgA, выявленном в раннем возрасте, к старшему школьному возрасту у большинства пациентов происходит нормализация уровня IgA, но иногда -трансформация в селективный дефицит IgA с увеличением числа клинических маркеров этого состояния. При селективном дефиците IgA, выявленном в раннем возрасте, у половины больных к подростковому возрасту уровень IgA нормализуется, но ещё у половины стойко сохраняется значительное снижение сывороточного IgA.
Ключевые слова: дефицит иммуноглобулина A, первичный иммунодефицит, клиническое наблюдение, дети
TOTAL AND PARTIAL IGA DEFICIENCY IN BLOOD SERUM IN CHILDREN.
CLINICAL OBSERVATION
Pavlova T.B. 1 2, Shinkareva V.M. 2
11rkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch Campus of the Russian Medical
Academy of Continuing Professional Education, Irkutsk, Russia 2Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital, Irkutsk, Russia
We conducted a 13-year observation of 9 patients with total and partial IgA deficiency. The age of children in primary treatment was 3.0 ± 0.2years on average. The observation was carried out on the basis of the outpatient service of Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital. The examination included immunological, clinical-allergic and functional methods of research. To assess the humoral link of the immune system, serum Ig concentrations of classes A, M, G (mg/dl) were determined in the first 3 years annually, and then every 2-3 years. As a result, it was found that among the patients with IgA immunodeficiency, boys predominate over girls in a ratio of 3.5:1. With a partial IgA deficiency detected at an early age, the majority of patients have normalization of their IgA level, but sometimes there is a transformation into a selective IgA deficiency with an increase in the number of clinical markers of this condition. With a selective deficiency of IgA detected at an early age, half of the patients have normalization of the IgA level by the age of adolescence, but another half still maintain a significant decrease in serum IgA. Clinical manifestations in the majority of observed children with selective IgA deficiency included atopic respiratory diseases - bronchial asthma and allergic rhinitis, in one case - diabetes mellitus. In some children, the selective deficiency of IgA was asymptomatic. Key words: immunoglobulin A deficiency, primary immunodeficiency, clinical observation, children
ВВЕДЕНИЕ
Важнейшим фактором специфического иммунитета являются антитела, появляющиеся в ответ на искусственную антигенную стимуляцию или вследствие перенесённой инфекции. Иммуноглобулин А (IgA) составляет около 20 % общего количества иммуноглобулинов. Сывороточный IgA (по структуре мономер) участвует в нейтрализации различных токсинов и метаболитов. Секреторный IgA (sIgA) объединяется в 2, 3 или 4 молекулы посредством J-цепи и играет важную роль в формировании местного иммунитета, становясь составной частью слез, грудного молока, секретов пищеварительного, дыхательного и мочевы-делительного трактов [7]. Общая недостаточность IgA связана с аномалиями синтеза мономера, что в итоге приводит к снижению и сывороточного и sIgA [1, 4]. В ряде случаев дефект может реализоваться на уровне J-цепи и тогда отсутствует только sIgA. У младенцев sIgA появляются через 3 месяца после рождения, а оптимальная концентрация устанавливается к 2-4 годам [8]. Плазменный уровень ^А к 6-месячному воз-
расту составляет около 1/3 от показателя взрослых, а достигает максимума к 10-12 годам.
Селективный дефицит ^А считается самым распространённым первичным иммунодефицитом. Согласно федеральным клиническим рекомендациям, селективный дефицит ^А - первичное иммуно-дефицитное состояние, характеризующееся у детей старше 1 года уровнем сывороточной концентрации IgA < 5 мг/дл при достаточном уровне других изо-типов иммуноглобулинов и отсутствии признаков других иммунодефицитных состояний (ИДС) (например, атаксии-телеангиоэктазии) [3]. Согласно международному консенсусу, этот диагноз устанавливают, если у человека старше 4 лет при нормальных уровнях иммуноглобулинов G (IgG) и М (^М) определяется уровень ^А в сыворотке крови менее 7 мг/дл и отсутствуют другие причины иммунодефицита [6].
Частичный или парциальный дефицит ^А диагностируется при его концентрации в пределах от 5 до 20 мг/дл. Отсутствие ^А у новорождённых говорит или о незрелости иммунной системы, или
НО
Case reports
о вероятности селективного дефицита ^А. У детей раннего возраста, чаще у мальчиков, наблюдается транзиторный дефицит ^А или его субклассов. Использование ряда лекарственных препаратов, таких как D-пеницилламин, сульфасалазин, каптоприл, кар-бамазепин, ибупрофен и вальпроевая кислота, может привести к обратимому снижению концентрации ^А. Кроме того, некоторые заболевания индуцируют временное снижение ^А (цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, краснуха). Сезонное повышение ^А может отмечаться в зимние месяцы [1]. Перечисленные факторы должны учитываться при постановке диагноза.
В европейских странах частота селективного дефицита IgA составляет 1 случай на 100-700 человек, в Азии это заболевание встречается значительно реже (например, в Японии с частотой 1:18500) [2]. Однако его истинная распространённость неизвестна, так как у 85-90 % больных клинические проявления отсутствуют [8]. Вероятно, это связано с различными компенсаторными возможностями иммунной системы, хотя на сегодняшний день этот вопрос остаётся открытым. У части пациентов селективный дефицит ^А сочетается с повторными инфекциями респираторного и желудочно-кишечного тракта, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями [2, 8]. Однако о клинических особенностях в зависимости от уровня недостаточности ^А информации мало. Парциальный изолированный дефицит IgA присущ в основном детям дошкольного возраста.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Динамическая оценка уровня ^А и клинических проявлений тотального и парциального дефицита этого иммуноглобулина у пациентов от раннего детского до подросткового возраста.
ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Мы провели 13-летнее наблюдение за 9 пациентами с тотальным и парциальным дефицитом ^А. Наблюдение проводилось на базе амбулаторной службы Иркутской областной детской клинической больницы. Обследование включало иммунологические, клинико-аллергологические и функциональные методы исследования, направленные на уточнение нозологического диагноза, оценку состояния иммунного и аллергологического статуса. Состояние иммунной системы исследовали у всех пациентов не ранее чем через две недели после перенесённого острого респираторного заболевания. Для оценки гуморального звена иммунной системы определялись концентрации сывороточных ^ классов А, М, G (мг/дл): в первые 3 года - ежегодно, а затем каждые 2-3 года.
Клинико-аллергологическое обследование включало личный и семейный анамнез аллергии, оценку общего анализа крови и риноцитограммы, осмотр оториноларинголога, проведение кожных проб (рпск-тесты) со стандартным набором аллергенов или лабораторное определение аллерген-специфических иммуноглобулинов Е (^Е), а также анализ уровня общего ^Е. Детям старше 5 лет проводилась спиро-
графия. По показаниям выполнялась рентгенография лёгких, носа и придаточных пазух.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследуемой группе из 9 пациентов преобладали мальчики, которых было 7 (77,8 %), девочек было 2 (22,2%); соотношение М:Д = 3,5:1. Возраст детей при первичном обращении составил в среднем 3,0 ± 0,2 года. Поводом для направления к аллергологу-иммунологу были жалобы на частые простудные заболевания, которые совпадали с началом посещения детского дошкольного учреждения. Дети болели респираторными заболеваниями более 6 раз в течение последнего года, среднее значение - 8,49 ± 0,08 раза. Анализ амбулаторных карт показал, что в структуре респираторных заболеваний у направленных на обследование пациентов имели место рецидивирующие респираторные и бактериальные инфекции лёгкой и средней степени тяжести: рецидивирующий бронхит, аденоидит, катаральный отит и ларинготрахеит, у одного ребёнка - в сочетании с гастроэнтеритом, вызванным непатогенной микрофлорой.
Изолированное снижение ^А в пределах 6-8 мг/дл документировано у 4 из 9 детей, но к селективному дефициту ^А они первоначально не были отнесены, так как снижение концентрации IgA не достигало 5 мг/дл [3]. Данные пациенты вошли в группу с парциальным дефицитом IgA (первая группа).
Изолированное снижение IgA в пределах 1-5 мг/дл было у 5 из 9 детей, они рассматривались как группа с селективным дефицитом ^А (вторая группа).
Показатели клеточного звена иммунитета, фагоцитарной активности, уровни ^ и ^М у всех детей соответствовали возрастным показателям и отражали признаки воспалительного процесса.
У 2 из 5 детей с селективным дефицитом ^А были диагностированы аллергические заболевания дыхательных путей лёгкой степени: у 1 ребёнка - бронхиальная астма, у 1 - сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита. Уровень общего ^Е при первичном обследовании составил 280 и 500 МЕ/мл соответственно.
В течение наблюдаемого периода частота эпизодов острых респираторных заболеваний статистически значимо уменьшилась в обеих группах более чем в 2 раза: в первой группе - с 7,18 ± 0,3 до 3,2 ± 0,2 (р < 0,05), во второй группе - с 9,11 ± 0,2 до 3,8 ± 0,2 (р < 0,05).
В первой группе (с парциальным дефицитом IgA) уровень IgA у 3 пациентов к 7 годам достиг референтных значений (рис. 1). Ещё у 1 пациента с изначально парциальным дефицитом ^А с 5 лет наблюдалось стойкое снижение сывороточного IgA, и в последующем диагностирован селективный дефицит ^А, который клинически проявлялся рецидивирующим ларинготрахеитом с затяжным кашлевым синдромом. В 7 лет после очередного аллергологического обследования была выявлена бытовая сенсибилизация и диагностирована лёгкая атопическая бронхиальная астма без нарушения функции внешнего дыхания.
У 2 детей с иммунодефицитным состоянием по ^А к 16-летнему возрасту наблюдалась положитель-
Случай из практики
Ш
ная динамика данного показателя. У одного пациента с бронхиальной астмой течение заболевания было лёгким, эпизодическим, обострения возникали только после контакта с животными. Второй ребёнок болел редко и в динамическом наблюдении у аллерголога-иммунолога не нуждался.
80 70 60 5 50
S 40 <
i? 30 20 10
1 О • 1 пациент О — 2 пациент 1 О -3 пациент 1 О -4 пациент
/ J
_^^Г- -о--о- - о - ^ -
2003 2004 2005 2007 2010 2013 2016
Рис. 1. Динамика сывороточного IgA (мг/дл) у детей первой группы (с парциальным дефицитом IgA) по годам.
У 3 детей второй группы (селективный дефицит IgA) уровень IgA к 16 годам оставался пониженным. Клинические проявления были различными (рис. 2).
80 70 -60 -Л 50 --
■1 пациент ■2 пациент ■3 пациент ■4 пациент 5 пациент
■ 40 )
I30 20 10
2003 2004 2005 2007 2010 2013 2016
Рис. 2. Динамика сывороточного IgA (мг/дл) у детей второй группы (с иммунодефицитным состоянием по IgA) по годам.
Один пациент из этих трёх страдал бронхиальной астмой с лёгким контролируемым течением на фоне регулярной базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами. Однако с 10 лет его стали беспокоить ежемесячные эпизоды фурункулёза, и в 11 лет диагностирован сахарный диабет 1-го типа.
У второго пациента, страдавшего аллергическим ринитом, в 13 лет дебютировала бронхиальная астма средней степени тяжести. Контролируемое течение заболевания было достигнуто на фоне комбинированной терапии ингаляционными глю-кокортикостероидами и длительно действующими Ь2-агонистами.
Третий пациент данной подгруппы не имел клинических проявлений первичного иммунодефи-цитного состояния, занимался в спортивной секции и считал себя здоровым.
На основании полученных нами данных, с учётом того, что по мере взросления детей уровень IgA достигает референтных значений, можно согласиться с мнением одного из ведущих клинических иммунологов М.Н. Ярцева [5] о том, что данные нарушения гуморального иммунитета являются преходящими и характеризуют так называемый «поздний старт» иммунной системы. Однако у небольшой части детей парциальный изолированный дефицит IgA может трансформироваться в школьном возрасте в селективный дефицит.
ОБСУЖДЕНИЕ
Среди пациентов с иммунодефицитом по IgA мальчики преобладают над девочками в соотношении 3,5:1. При парциальном дефиците IgA, выявленном в раннем возрасте, к старшему школьному и подростковому возрасту у большинства пациентов (3 из 4) происходит нормализация уровня IgA, но иногда - трансформация в селективный дефицит IgA с увеличением числа клинических маркеров этого состояния. При селективном дефиците IgA, выявленном в раннем возрасте, у половины больных к подростковому возрасту уровень IgA нормализуется, но ещё у половины стойко сохраняется значительное снижение сывороточного IgA. Клинические проявления у большинства наблюдаемых нами детей с селективным дефицитом IgA включали атопические заболевания дыхательных путей - бронхиальную астму и аллергический ринит, в одном случае - сахарный диабет. У части детей селективный дефицит IgA протекал бессимптомно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разные дефекты иммунитета существенно отличаются по своим клиническим проявлениям, потому знание таких особенностей позволяет сформировать правильное суждение о возможной природе имеющегося нарушения иммунитета уже на стадии первичного осмотра пациента по характеру наблюдающихся клинических симптомов. Пациенты с селективным и парциальным дефицитом IgA должны находиться под постоянным динамическим наблюдением педиатра, аллерголога-иммунолога.
ЛИТЕРАТУРА REFERENCES
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.
Khaitov RM, Ilyina NI (eds.). (2009). Allergy and immunology: National guidelines [Allergologiya i immu-nologiya: natsional'noe rukovodstvo]. Moskva, 656 p.
2. Москалец О.В., Яздовский В.В. Никитина Н.В. Случай селективного дефицита иммуноглобулина А, ассоциированного с аутоиммунным гастритом // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 6. - С. 790-795.
Moskalets OV, Yazdovskiy VV, Nikitina NV. (2016). Clinical case of selective immunoglobulin A deficiency associated with autoimmune gastritis [Sluchay selek-tivnogo defitsita immunoglobulina A, assotsiirovannogo
1
0
0
112
Case reports
s autoimmunnym gastritom]. Al'manakh klinicheskoy meditsiny, 44 (6), 790-795. doi: 10.18786/2072-05052016-44-6-790-795.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных первичными имму-нодефицитами с нарушением гуморального звена. -М.: РААКИ, 2014. - 35 с.
Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of patients with primary immunodeficiencies with impaired humoral link. (2014). [Federal'nye klinich-eskie rekomendatsiipo diagnostike i lecheniyu bol'nykh per-vichnymi immunodefitsitami s narusheniem gumoral'nogo zvena]. Moskva, 35 p.
4. Щербина А.Ю., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Им-мунодефицитные состояния // Трудный пациент. -2007. - Т. 5, № 2. - С. 5-10.
Shcherbina AY, Prodeus AP, Rumyantsev AG. (2007). Immunodeficiency [Immunodefitsitnye sostoyaniya]. Trudnyy patsient, 5 (2), 5-10.
5. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей // Иммунология. - 2005. - № 1. - С. 36-44.
Yartsev MN, Yakovlevа KP. (2005). Immune deficiency: clinical and laboratory assessment of immunity [Immun-naya nedostatochnost': kliniko-laboratornaya otsenka immuniteta u detey]. Immunologiya, (1), 36-44.
6. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. (1999). Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies/J. Clin. Immunol., 93 (3), 190-197. doi: 10.1006/clim.1999.4799.
7. Ludvigsson JF, Neovius M, Hammarstrom L. (2014). Association between IgA deficiency & other autoimmune conditions: a population-based matched cohort study. J. Clin. Immunol., 34 (4), 444-451. doi: 10.1007/s10875-014-0009-4.
8. Yel L. (2010). Selective IgA deficiency. J. Clin. Immunol., 30 (1), 10-16. doi: 10.1007/s10875-009-9357-x.
Сведения об авторах Information about the authors
Павлова Татьяна Борисовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, врач аллерголог-иммунолог ГБУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница» (664079, г. Иркутск, Юбилейный, 100; тел. (3952) 46-13-90; e-mail: tabopav@rambler.ru) Pavlova Tatiana Borisovna - Candidate of Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Pediatrics of Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, allergist-immunologist at Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital (664079, Irkutsk, Yubileyniy, 100; tel. (3952) 46-13-90; e-mail: tabopav@rambler.ru)
Шинкарёва Вера Михайловна - врач аллерголог-иммунолог ГБУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница» (664022, г Иркутск, б. Гагарина, 4; тел. (3952) 24-38-37; e-mail: vm_shinkareva@mail.ru) Shinkareva Vera Michailovna - allergist-immunologist at Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital (664022, Irkutsk, bulv. Gagavina, 4; tel. (3952) 24-38-37; e-mail: vm_shinkareva@mail.ru)
Случай из практики
U3
