CC BY
54
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616-097-053.4
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕЛЕКТИВНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЮД У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА
© Слабкая Е.В.1, Сазоненкова Л.В.2, Андреенкова Ю.С.1, Мешкова Р.Я.1
'Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2ОГБУЗ КБ №1 г. Смоленска, областной центр аллергологии и иммунологии, Россия, 214000, Смоленск, ул. Фрунзе, 40
Резюме: Своевременная диагностика первичной иммунной недостаточности в раннем возрасте является актуальной задачей. Нами обследовано 859 часто болеющих детей, у которых методом ИФА оценивали уровень сывороточных иммуноглобулинов. У 46 детей в возрасте до 4 лет верифицирован диагноз селективной недостаточности ^А. В зависимости от доминирующего клинического варианта 3 группы детей: атопический синдром - 13 детей, инфекционный синдром - 13 детей, смешанный клинический вариант - 20 детей. Изучали следующие клинико-анамнестические данные: возраст начала манифестации иммунодефицита, семейный и акушерско-гинекологический анамнез, особенности инфекционных и аллергических проявлений. Первые клинические признаки у детей с атопией регистрировались в более раннем возрасте. Отягощенный по атопии семейный анамнез выявлен у 25-30% детей всех групп, даже при отсутствии проявлений аллергии, отягощенный по неатопической патологии семейный анамнез отмечен в 2 раза чаще и в более тяжелых формах при смешанном варианте, неблагополучный акушерско-гинекологический анамнез - одинаково часто у детей всех групп. В клинической картине при инфекционном и смешанном клиническом варианте преобладали инфекции ЛОР-органов, при смешанном - на 2 месте аллергический ринит, при атопическом - острая крапивница. Пороки и аномалии развития диагностированы у каждого третьего ребенка с инфекционным и смешанным вариантом течения иммунодефицита. Исследование подтвердило отсутствие патогномоничных симптомов данной патологии, продемонстрировало значимость, наряду с инфекционным синдромом, атопии, особенно в виде заболеваний ЛОР-органов, более частую распространенность пороков и аномалий развития.
Ключевые слова: первичный иммунодефицит, селективная недостаточность ^А
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL FEATURES OF SELECTIVE IGA DEFICIENCY IN YOUNG CHILDREN
Slabkaja E.V.1, Sazonenkova L.V.2, Andreenkova J.S.1, Meshkova R.J.1
'Smolensk State Medical University, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
2Smolensk Clinical Hospital N1, Regional Center of allergology and immunology, Russia, 214000, Smolensk, Frunze St., 40
Summary: Early diagnosis of primary immune deficiency is of great significance. We have examined 859 children with a high incidence of various illnesses. Their serum immunoglobulin level was assessed with ELISA method. In 46 children aged up to 4 years the diagnosis of IgA selective deficiency was verified. Depending on a dominant clinical type, 3 groups of children were identified: atopic syndrome - 13 children, infective syndrome - 13 children, mixed clinical type - 20 children. We studied the following clinical data and medical history: age at first manifestation of immunodeficiency, family and obstetric anamnesis, features of infectious and allergic reactions. The first clinical symptoms in children with atopy were registered at their earlier age. Family history was had atopy in 25-30% children of all groups, even in the lack of allergic manifestations. Family anamnesis weighed down by non-atopic pathology was detected in 2 times more often and more severe in the mixed variant. Histories of obstetric and gynecological malfunctions were identified with equal frequency in all groups of children. In the clinical picture with infectious and mixed clinical form ENT-organs infections dominated, with mixed clinical types - allergic rhinitis took the 2-nd rank, with an atopic form - acute urticaria. Malformations and
development abnormalities are diagnosed in every third child with infectious and mixed variants of immunodeficiency. The study confirmed lack pathognomonic symptoms of this pathology. It also demonstrated importance of atopy, along with an infectious syndrome, particularly in the form of ENTorgans infections and more frequent incidences of malformations and development abnormalities.
Key words: primary immunodeficiency, selective IgA deficiency
Введение
В основе первичных иммунодефицитов (ПИД) лежат генетически обусловленные нарушения одного или нескольких механизмов иммунной защиты. Эти нарушения приводят в первую очередь к повышению частоты и тяжести инфекционных заболеваний, а так же к развитию иммунной дизрегуляции, проявляющейся в виде аллергических, аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваний, а также значительно повышают риск онкопатологии.
Длительное время имели место представления о низкой распространенности данных заболеваний. Однако, сегодня известно, что ПИД встречаются гораздо чаще, чем мы ранее представляли. В настоящее время в мире различными формами ПИД страдают предположительно около 6 млн. человек [4]. При этом большинство случаев остаются не диагностированными. Распространенность же в популяции некоторых более легких форм ПИД, к которым относится селективная недостаточность ^А, может достигать 1 случай на 250-500 человек [11].
Длительное время ПИД протекают под маской частых инфекций, преимущественно с поражением ЛОР-органов и бронхолегочной системы (рецидивирующие гнойные отиты, гаймориты, пневмонии и т.д.) с затяжным течением, плохо поддающиеся стандартным схемам терапии. При несвоевременной постановке диагноза значительно повышается риск осложнений и формирования хронических очагов инфекции [2, 3].
Ранее мы сообщали о регистре первичных иммунодефицитов Смоленской области, в который входили 12 пациентов с верифицированными синдромами ПИД [7]. В настоящее время в клиническую практику Смоленского областного центра иммуноаллергологии внедрено скрининговое обследование практически всех пациентов стационара на содержание сывороточных иммуноглобулинов. Всего с января 2013 г. по май 2015 г. включительно обследовано 859 детей, выявлено 79 случаев селективной недостаточности ^А (выявляемость по данным центра составила 1:11 всех обследованных детей).
Учитывая наибольшую распространенность и значимость своевременной диагностики селективной недостаточности ^А в первые годы жизни, целью настоящей работы явилось изучение клинических особенностей этой формы ПИД у детей младшего возраста.
Методика
В исследование включено 46 детей в возрасте до 4-х лет. Данный возрастной интервал выбран с учетом различий диагностических лабораторных критериев верификации селективной недостаточности IgA у детей до и после 4-х лет жизни. У детей до 4-летнего возраста диагноз селективной недостаточности IgA выставляется при стойком снижении уровня этого иммуноглобулина в сыворотке крови менее 0,05 г/л, а у детей старше 4-х лет - менее 0,07 г/л при нормальных показателях концентрации сывороточных IgG и IgM [10].
Дети, включенные в исследование, в соответствии с основными клиническими вариантами течения селективной недостаточности [2] были разделены на 3 группы: I группа - атопический синдром (13 детей); II группа - инфекционный синдром (13 детей); III группа - смешанный клинический вариант, т.е. сочетание атопического и инфекционного синдромов (20 детей).
У пациентов, включенных в исследование, оценивали основные клинико-анамнестические данные (возраст на момент исследования и возраст начала манифестации ПИД, отягощенность семейного анамнеза, доминирующий клинический синдром). Определение сывороточных иммуноглобулинов проводили методом ИФА с использованием тест-систем Vector Best (Новосибирск). Статистическую обработку полученных данных проводили с определением критерия t-Стьюдента. Все экспериментальные и клинические процедуры выполнялись в полном соответствии с международными этическими нормами научных исследований.
Результаты исследования и их обсуждение
Группы детей, включенных в исследование, не имели достоверных различий по возрасту. В исследовании были включены 25 мальчиков и 21 девочка. У детей младшего возраста первыми проявлениями аллергии является атопический дерматит, которым согласно данным официальной статистики России болеют чаще мальчики [1]. В нашем исследовании при атопическом варианте селективной недостаточности ^А (I группа) преобладали девочки, при инфекционном синдроме (II группа) - мальчики, а при смешанном клиническом варианте (III группа) лица мужского и женского пола распределились поровну.
Несмотря на отсутствие достоверных различий первые клинические признаки селективной недостаточности ^А у детей I и III групп, т.е. при наличии признаков атопии, регистрировались в более раннем возрасте, чем у детей с изолированным инфекционным синдромом. Однако у всех детей с изолированным атопическим синдромом (I группа) манифестация отмечена после первого года жизни. Этот факт отличается от общеизвестных представлений об «атопическом марше» и о старте аллергической патологии у большинства детей на 1-м году жизни [1, 5, 8]. Для реализации аллергической гиперчувствительности необходима гиперпродукция ^Е, которая у детей с исследуемой формой врожденной гуморальной иммунной недостаточности вероятно достигает порогового значения в более позднем возрасте.
Таблица 1. Анамнестические особенности селективной недостаточности ^А у детей в возрасте до 4 лет
Критерии анализа I группа (n=13) II группа (n=13) III группа (n=20)
Возраст (мес.) 20,40±2,84 22,69±3,42 29,05±1,80
Возраст начала клинической манифестации (мес.) 15,75±1,59 17,08±2,25 15,45±1,75
Количество детей с манифестацией после 1 года жизни (%) 100,00 76,90 80,00
Распределение по полу (%) мужской 38,5 76,9 50
женский 61,5 23,1 50
Отягощенная по атопии наследственность (%) 30,77 23,08 25,00
Отягощенная по неатопической патологии наследственность (%) 7,7 7,7 15,0
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (%) 7,7 7,7 5,0
По данным литературы при атопических заболеваниях (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма и т.д.) генетическая предрасположенность выявляется у 60-80 % детей [1]. В I группе детей, включенных в исследование, отягощенный по атопии семейный анамнез отмечен у каждого третьего пациента, при этом по материнской линии в 75% случаев, по отцовской - 25%. Во II и III группах атопическая наследственность имела место у каждого четвертого ребенка; во II группе в 100% случаев - по материнской, а в III группе у 60% - по материнской и у 40% - по отцовской линии соответственно. То есть у большинства детей с отягощенным по атопии семейным анамнезом генетическая предрасположенность прослеживается по материнской линии. Кроме того, обращает внимание наличие таковой при селективной недостаточности IgA даже при отсутствии аллергических заболеваний у самих детей (II группа). В целом же у детей, включенных в исследование, атопический семейный анамнез выявлялся реже, чем по данным литературы у детей с классическими атопическими заболеваниями.
Отягощенная по неатопической патологии наследственность у детей III группы, т.е. при смешанном клиническом варианте, выявлялась в 2 раза чаще и в более тяжелых формах. В I группе в одном случае имел место хронический бронхит у отца, во II - клиника иммунной недостаточности в виде часто рецидивирующих инфекций носоглотки у брата, а в III - у родственников двоих детей онкологические заболевания и у тети одного ребенка ранняя смертность детей от врожденных пороков развития.
Неблагополучный акушерско-гинекологический анамнез отмечен одинаково часто во всех исследуемых группах: в I группе у матери одного ребенка ОРВИ в первом триместре
беременности, во II и III группах по одному случаю у матерей замершая предыдущая беременность.
ПИД в своей основе имеют молекулярно-генетические дефекты и, как следствие, клиника многих синдромов включает пороки и аномалии развития [1, 2]. Однако по данным литературы при селективной недостаточности IgA эта особенность не прослеживается. В нашем исследовании пороки и аномалии развития имели место у пациентов II и III групп, т.е. при наличии в клинической картине инфекционного синдрома. Так у 3 детей II группы диагностированы врожденные пороки сердца (ООО у 2 детей, ОАП у 1 ребенка) и МААС у одного ребенка, а в III группе зарегистрировано по 1 случаю косолапости, дисплазии тазобедренных суставов, врожденных ателектазов легких и 3 случая МААС. Кроме того, у 1 ребенка III группы выявлены множественные кальцинаты селезенки неясной этиологии при отсутствии токсоплазмоза, цитомегаловирусной или другой внутриутробной инфекции. В целом аномалии и пороки развития (без учета случая кальцинатов селезенки) диагностированы у каждого пятого ребенка (21,7%), включенного в исследование.
Основная черта всех ПИД - неадекватная восприимчивость к инфекциям. Большинство клинических проявлений этих заболеваний сопряжено с частыми, тяжело протекающими инфекциями, прежде всего бронхолегочной системы и ЛОР-органов (острые и хронические бронхиты, пневмонии, отиты, синуситы и т.д.). Характерны инфекционные поражения кожи и слизистых [1, 3].
Таблица 2. Клинические особенности селективной недостаточности ^А у детей в возрасте до 4 лет
Клинические проявления I группа (n=13) II группа (n=13) III группа (n=20)
Пороки и аномалии развития (%) 0 30,7 30,0
Инфекции органов дыхания ЛОР-органов (%) 0 84,6 85,0
бронхиты, пневмонии (%) 0 23,1 40,0
Инфекции желудочно-кишечного тракта (%) 0 30,8 20,0
Инфекции мочевыводящих путей (%) 0 7,7 0
Микозы (%) 0 30,8 5,0
Бактериальные инфекции кожи (%) 7,7 7,7 15,0
Герпетические инфекции (ВЭБ, ЦМВ, ВПГ 6 типа) (%) 7,7 7,7 30,0
Атопический дерматит (%) 23,1 0 20,0
Острая крапивница (%) 46,2 0 25,0
Респираторная аллергия Аллергический ринит (%) 23,1 0 65,0
Бронхиальная астма (%) 7,7 0 15,0
Лекарственная аллергия (%) 7,7 23,1 15,0
Хроническая спонтанная крапивница (%) 0 7,7 10,0
Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о наличии у большинства детей II и III групп рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Инфекции нижних дыхательных путей в виде бронхитов и пневмоний выявлены в 2 раза чаще при смешанном клиническом варианте течения (III группа) селективной недостаточности IgA. Более того, у 2 детей этой группы диагностированы повторные пневмонии, т.е. имело место более манифестное течение ПИД.
Инфекции желудочно-кишечного тракта (энтероколиты, упорный дисбактериоз) имели место у каждого третьего ребенка II группы и у каждого пятого - III группы. Инфекция мочевыводящих путей диагностирована лишь у 1 ребенка II группы. То есть, инфекции органов брюшной полости преобладали при инфекционном клиническом варианте селективной недостаточности IgA.
Одним из признаков ПИД является персистирующая молочница или грибковые поражения кожи в возрасте старше 1 года [2]. В нашем исследовании повышенная восприимчивость к дрожжеподобным грибам выявлена у каждого третьего ребенка II группы: микоз гладкой кожи у 2 детей, кандидоз кишечника у 1 ребенка и 1 случай фарингомикоза. В III группе у 1 ребенка диагностирован микоз гладкой кожи и волосистой части головы. При атопическом варианте
селективной недостаточности IgA (I группа) манифестных форм поражения дрожжеподобными грибами не выявлено.
Во всех исследуемых группах диагностированы бактериальные инфекции кожи: по 1 случаю в I и II группах и 3 случая в III группе. Т.е. указанные клинические проявления у детей со смешанным клиническим вариантом течения встречались в 2 раза чаще.
Герпетическая инфекция диагностирована у детей всех групп: по 1 случаю сочетанного носительства ВЭБ, ЦМВ и ВПГ 6 типа в I и II группах, и значительно чаще в III группе, где выявлено 3 случая носительства указанных вирусов и у 3 детей диагностирована хроническая герпетическая инфекция в активной фазе.
Распределение детей по группам уже свидетельствует о том, что аллергия у детей младшего возраста с селективной недостаточностью IgA встречается так же часто, как и рецидивирующие инфекции. У детей с этой формой ПИД, включенных в исследование, аллергопатология чаще всего протекала в форме респираторной аллергии, а именно в виде аллергического ринита (почти у каждого 4 ребенка I группы и более чем у половины детей III группы). Респираторная аллергия является «вторым шагом» атопии и, как правило, появляется в возрасте от 1 до 3 лет, а диагностируется в более позднем возрасте, после 2-3 лет [5, 8, 9]. С учетом того, что возраст детей, включенных в исследование, составлял 1,5-2,5 года, можно констатировать более раннее развитие у них аллергического воспаления верхних дыхательных путей.
Атопический дерматит присутствовал в клинике изучаемого ПИД одинаково часто как при изолированном атопическом, так и при смешанном клиническом варианте, а именно - у каждого 5 ребенка. Интересно, что у половины детей I и у четверти детей III группы зарегистрированы эпизоды острой крапивницы, причинами которой в большинстве случаев была пищевая аллергия. Более того, при атопическом варианте острая крапивница присутствовала в клинике в 2 раза чаще, чем атопический дерматит. Т.е. пищевая аллергия при селективной недостаточности IgA является характерной и достаточно распространенной патологией.
Известно, что дети младшего возраста редко страдают аллергической гиперчувствительностью к лекарственным средствам. Лекарственная аллергия чаще возникает у пациентов в возрасте от 20 до 50 лет [1]. Вопреки этому в нашем исследовании аллергическая гиперчувствительность к фармакологическим препаратам встречалась в целом у каждого шестого ребенка (15,2%) и имела место у детей всех групп. В I группе у одного ребенка диагностирована лекарственная аллергия в виде крапивницы на цефалоспорины, во II группе - у 3 детей острая крапивница на флемоксин, сумамед и хофитол, а так же у 1 ребенка васкулит на сумамед, в III группе отмечены 3 случая острой крапивницы на ß-лактамные антибиотики. Как видно из данных, представленных в таблице 2, лекарственная аллергия более характерна для детей с рецидивирующим инфекционным синдромом (II и III группы) и реализуется чаще всего по отношению к ß-лактамным антибиотикам, возможно в силу частой потребности в использовании этих препаратов.
Кроме того, обращает внимание указание на эпизоды хронической спонтанной крапивницы у 1 ребенка II и 2 детей III группы. Указанные состояния не являются проявлением истинной IgE-опосредованной аллергии, т.к. не имеют в основе иммунного генеза, развиваются вторично по отношению к основному синдрому и не характерны для детей младшего возраста [6]. С учетом снижения противоинфекционной защиты у детей с селективной недостаточностью IgA следует в первую очередь выявлять сопутствующие инвазии и хронические очаги инфекции (паразитарные, вирусные, бактериальные).
Возможно, в силу раннего возраста пациентов с селективной недостаточностью IgA мы не выявили случаев онкологических и аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, этот факт не отменяет повышенного риска развития указанной патологии и соответствующей настороженности при дальнейшем диспансерном наблюдении.
Выводы
1. Селективная недостаточность IgA у детей младшего возраста не имеет патогномоничных симптомов и одинаково часто протекает «под маской» как рецидивирующих инфекций, так и аллергических заболеваний.
2. В нашем исследовании у большинства детей клиническая манифестация атопии зарегистрирована после 1 года жизни.
3. У детей с изучаемой формой ПИД отягощенный по атопии семейный анамнез выявляется реже, чем при атопических заболеваниях, но при всех клинических вариантах течения.
4. Отягощенные по неатопическим заболеваниям наследственность и акушерско-гинекологический анамнез более характерны для детей со смешанным клиническим вариантом течения селективной недостаточности IgA.
5. У детей с инфекционным синдромом в клинике селективной недостаточности IgA часто диагностируются пороки и аномалии развития.
6. У детей раннего возраста с селективной недостаточностью IgA в клинической картине преобладали как инфекционные, так и аллергические заболевания ЛОР-органов. На втором месте - инфекции желудочно-кишечного тракта, микозы кожи и слизистых, персистирующие герпетические инфекции. Характерно более частое развитие аллергического ринита при сочетанном клиническом варианте селективной недостаточности IgA.
Литература
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.
2. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я.. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 640 с.
3. Кондратенко И.В., Бологов А.А., Ковальчук Л.В. Первичные иммунодефицита: молекулярно-генетические механизмы и принципы диагностики. Методическое пособие. - М.: РГМУ, 2008. - 35 с.
4. Латышева Е.А. Первичные иммунодефицита - не редкая болезнь, а трудный диагноз // РАЖ. - 2013. -№1. - С. 58-61.
5. Разина Л.А., Супрун Е.Н., Смолкин Ю.С. Распространенные аллергические заболевания детей раннего возраста: особенности проявлений, применение антигистаминных препаратов, профилактическая вакцинация // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2012. - №3. - С. 61-65.
6. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек». Рекомендации для практических врачей / Под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. И.С. Гущина, проф. Н.И. Ильиной. - М.: «Фармарус Принт Медиа», 2007. - 128 с.
7. Слабкая Е.В., Аксенова С.А., Барсукова В.В., Мешкова Р.Я. Создание регистра первичных иммунодефицитов Смоленской области // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2012. - Т.31, №4. - С. 2528.
8. Файзуллина Р.М. Ханова А.К. Клинико-анамнестические факторы торпидного течения атопического дерматита у детей // Поликлиника. - 2014. - №3. - С. 94-95.
9. Biagini J.M., LeMasters G.K., Ryan P.H. et all. Environmental risk factors of rhinitis in early infancy // Pediatr. Allergy Immunol. - 2006. - V.17, N4. - P. 278-284.
10. Leman Y. Selective IgA Deficiency // Clin. Immunol. - 2010. - T.1, N3. - Р.10-16.
11. Marodi L., Notarangtlo L.D. Immunological and genetic bases of new primary immunodeficiencies // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - V.7. - P.851-861.
Информация об авторах
Слабкая Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: slabkaja@yandex.ru
Сазоненкова Лидия Владимировна - врач аллерголог-иммунолог областного центра аллергологии и иммунологии ОГБУЗ КБ №1 г. Смоленска. E-mail: lidia.sazonenckova@yandex.ru
Андреенкова Юлия Сергеевна - студентка 4 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: yulyok67@gmail.com
Мешкова Раиса Яковлевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: meshkova49@mail.ru
