CC BY
227
УДК 547-3
О. В. Савоськин, Г. Е. Ванина, И. В. Рашевская ТОКСИНЫ НЕКОТОРЫХ МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ
Аннотация. В статье проанализированы биологическая активность ядов палитоксина и мурексина, продуцируемых некоторыми морскими беспозвоночными. На основе анализа структурных формул этих соединений выдвинуты предположения о их химических свойствах.
Ключевые слова: яды беспозвоночных, химические свойства, строение палитоксина, мурексина.
Характерной особенностью ядовитых морских беспозвоночных является наличие стрекательных клеток (книдобластов или нематоцитов), вырабатывающих стрекательный секрет, необходимый для умерщвления добычи. Большинство из токсических веществ даже в самых маленьких дозах способны вызвать тяжелые формы дерматита или даже смерть в результате паралича дыхательной мускулатуры или некроза нервной ткани [1].
Биологическое действие ядовитых веществ морских кишечнополостных разнообразно. Среди этих веществ есть цитотоксины, цитостатики, нефротоксины, гистаминлибери-ны, холин-адреноблокаторы, нейротокины антибиотики, гидролазы, гемолитические яды, АТФ- и АМФ-азы , РНК- и ДНК-азы, фосфолипазы и др. [2]. В то же время существует множество полезных веществ, входящих в состав секретов морских обитателей, которые активно внедряются в технологию фармацевтического производства и используются в качестве активных веществ в лекарственных формах (мази, суппозитории, гели), обладающих противомикробным, противоспалительными, метаболистическим действиями. Например, холитоксин и халитоксин обладают противоопухолевым действием [3].
По химическим свойствам яды морских обитателей относятся к различным классам органических соединений: ароматические вещества, биологические амины, гетероциклические соединения, карбоновые кислоты, их производные, углеводы, полипептиды, карбонильные соединения и прочие.
В работе рассмотрено биологическое действие и химические свойства палитоксина (рис. 1) и мурексина.
153
Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015
Палитоксин - сильнейший геморрагический яд, имеющийся у некоторых видов зонтарий, например Polithoa toxica, поражающий преимущественно почки, сердечнососудистую и респираторную системы, желудочно-кишечный тракт. Обладает кардиотоксическим и гемолитическим действием. Летальная доза для человека не более (1,0—2,0)10-5 мг/кг.
Цитотоксическая активность палитоксина проявляется в высвобождении гистамина из тучных клеток; что вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширение капиллярного просвета и снижение АД. Палитоксин - один из самых сильных деполяризующих агентов, блокирующий энергозависимый перенос Ca2+, в результате чего развиваются судороги и тетанические спазмы гладкой мускулатуры [1, 2].
Физические свойства палитоксина: аморфное, гигроскопичное бесцветное вещество, ограниченно растворимое в ДМСО, пиридине и воде, плохо - в спиртах, не растворимое в ацетоне, эфире и хлороформе. Разлагается при 300°С, теряет активность в сильнокислых и щелочных средах. При растворении в воде образует стойкую пену. Разлагается и кислотами, и щелочами [1].
Синтез палитоксина был осуществлен культивированием симбиотического вируса зонтарий вида Polithoa toxica, биологического продуцента палитоксина, на сложных питательных средах, содержащих ткани кораллового полипа, с последующим выделением.
А в 1994 г. группа профессора Yoshito Kishi Гарвардского университета совершила синтез палитоксина, позднее названный «Эверестом органического синтеза». Молекула палитоксина так велика, что сборка соединения состояла из восьми заранее синтезированных частей, которые затем соединяли вместе, чтобы сформировать целую молекулу [1].
Химические свойства палитоксина определяются строением и набором его функциональных групп. Палитоксин (С129Н223Н3054) - модифицированная жирная кислота с концевой аминогруппой и молекулярной массой 2700. Палитоксин - полиол, так как содержит 41 -ОН (гидроксильную) группу; он же амид, так как содержит две -СОННЯ (амидных) группы; амин, из-за наличия концевой аминогруппы. В составе палитоксина несколько предельных О-содержащих 5- и 6-членных гетероциклов, которые можно рассматривать и как простые эфиры. Молекула палитоксина оптически активна, содержит 64 хиральных центра.
Как амид палитоксин вступает в реакции ацилирования [4]. Реакционная способность амидов в реакциях соединения очень низкая, так как амид ион NH2— очень плохая уходящая группа, поэтому реакции ацилирования - это катилизируемые реакции. Гидролиз идет как в кислой, так и в щелочной среде и для обоих случаев является необратимой реакцией из-за образования ионов со слабыми нуклеофильными свойствами. Гидролиз в кислой среде идет по механизму Sac2 и приводит к образованию карбоновой кислоты и аммониевой соли. Щелочной гидролиз идет по механизму BAC2 и ведет к образованию соли карбоновой кислоты и аммиака.
Палитоксин ацилируется галогенангидридами по амидной связи. Так как амиды являются амбидентными нуклеофилами, ацилирование идет как по атому азота, так и по кислороду с образованием О- и N-ацильных производных.
Восстановление в зависимости от восстановителя дает первичные, вторичные или третичные амины (без разрыва связи C-N) при использовании алюмогидрида лития или альдегиды (с разрывом связи C-N) при использовании смеси натрия, спирта в жидком аммиаке [4].
Алкилирование амидной связи палитоксина можно осуществить по атомам азота и кислорода с образованием замещенных амидов и иминоэфиров. При галогенировании атом водорода иминогруппы способен замещаться на галоген при действии галогенов или гипогалогенитов.
154
Актуальные вопросы естествознания
Палитоксин проявляет свойства аминов: алкилирование галогеналканами приводит к образованию вторичных аминов, а из них - третичных и далее четвертичных аммониевых оснований. При взаимодействии первичных и вторичных аминов с эпоксидами образуются в-аминоспирты [4].
Ацилирование карбоновыми кислотами и их функциональными производными дает соответственно оно- и дизамещенные амиды.
Палитоксин дает качественную реакцию на первичную аминогруппу при взаимодействии первичных аминов с хлороформом. При этом образуются изонитрилы (карбил-амины).
Так как палитоксин имеет множество гидроксогрупп, он проявляет свойства многоатомных спиртов [4]: взаимодействует с активными металлами с образованием алкого-лятов и водорода. С гидроксидом меди в щелочной среде он реагирует образованием комплексного соединения синего цвета (дает качественную реакцию на виц-диолы). А с минеральными и органическими кислотами он вступает в реакцию с образованием сложных эфиров.
Палитоксин содержит множество ненасыщенных С=С связей, поэтому проявляет себя и как алкен [4]: гидратируется с образованием гидроксильных групп, а при взаимодействии с серной кислотой образует сульфоновые кислоты. Галогенирование двойной связи в составе палитоксина приводит к образованию дигалогенпроизводных. По двойной связи палитоксин вступает также и в реакции нуклеофильного и радикального присоединения.
В реакциях окисления в зависимости от окислителя образуются эпоксиды (окислитель пероксикислота), диолы (с КМПО4 при pH = 7-8), озониды (с O3 в присутствии CH2CI2), карбоновые кислоты и карбонильные соединения (с КМПО4 в кислой среде). Восстановление по двойной связи в присутствии катализаторов идет до алканов.
Моллюски из рода Murex, точнее, их бронхиальные железы давно известны как источник пурпура. Однако, помимо пурпура, их секреты содержат вещества, опасные как для теплокровных, так и для холоднокровных животных.
Мурексин (уроканилхолин) (C12H21N3O2, молярная масса 323,8 г/моль) - яд небелковой природы, содержащийся в гипобронхиальных железах брюхоногих моллюсков Murex brandaris [1].
Мурексин (рис. 2) и ему подобные яды являются аналогами ацетилхолина, М-холин-миметиками, что и определяет их патологическое действие на организм жертвы, а именно: спастические судороги, падение АД, брадикардию, стимуляцию дыхания и моторики кишечника, усиление слюноотделения, гастроэнтерит. Летальная доза для человека неизвестна [1, 2].
Физические свойства: мурексин представляет собой бесцветные или белые кристаллы, расплывающиеся на воздухе, легко растворимые в воде и спирте, при кипячении и длительном хранении растворы разлагаются [4].
Синтез мурексина In Vivo: сначала внутри брюхоногих моллюсков Murex происходит дезаминирование аминокислоты гистидина под действием фермента гистидазы; по-
155
Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015
сле уроканиновая кислота способна присоединить холин в составе соли с образованием сложноэфирной связи.
In Vitro мурексин синтезируют из уроканиновой кислоты и холина. Уроканиновую кислоту можно получить из гистидина внутримолекулярным дезаминированием при нагревании, предварительно защитив карбоксильную группу. Холин синтезируют из триметиламина и хлоргидроксипропанола [4, 5].
Химические свойства мурексина определяются строением и набором функциональных групп. Как видно из структурной формулы, мурексин - производное имидазола и холина, четвертичное амониевое основание, так как содержит группу Ы-№(СНз)з , сложный эфир, так как содержит группу -СООК
Мурексин вступает в реакции по атому азота имидазольного кольца: ацилирования и алкилирования - с образованием N-алкил и N-ацилпроизводных. Замещение по атомам углерода в имидазоле при действии минеральных кислот (азотной и олеума) ведет к образованию нитро- и сульфоимидазолпроизводных. Галогенирование имидазола в нейтральной среде приводит к образованию тризамещенного продукта [5].
Мурексин содержит двойные С=С связи в радикале и проявляет себя как алкен [4]: способен гидратироваться с образованием спирта. При взаимодействии с серной кислотой образуются сульфоновые кислоты, а при галогенировании двойной связи образуются дигалогенпроизводные. По двойной связи мурексин вступает в реакции нуклеофильного и радикального присоединения.
В реакциях окисления в зависимости от окислителя продуктами могут быть карбоновые кислоты, кетоны, диолы, эпоксиды, озониды. Восстановление по двойной связи в присутствии катализаторов идет до алканов.
Как сложный эфир мурексин вступает в реакции: 1) гидролиза сложноэфирной связи, кислотнокатализируемого по механизму Аас2 (обратимо), а в щелочной средах - по механизму Вас2 (необратимо); 2) сложноэфирной конденсации в присутствии основного катализатора; 3) восстанавления в первичные спирты, реже в альдегиды или простые эфиры, с алюмогидридом лития [4].
Мурексин содержит четырехзамещенную аммониевую группу и проявляет себя как четвертичное аммониевое основание, способное вступать в обменные реакции с галогенометаллами и щелочами [4].
Биохимические свойства мурексина проявляются в том, что мурексин - холиноми-метик, но так как он имеет структурные отличия от ацетилхолина, то способен создавать пространственный блок как для анионного центра, так и для эстеразного центра ацетилхолинэстеразы, что вызывает ее инактивацию. В результате фермент не может гидролизировать ацетилхолин и в синапсах создается гиперконцентрация нейромедиатора [2, 6, 7].
Таким образом, изучение токсинов необходимо как для совершенствования знаний в области оказания медицинской помощи пострадавшим от действия зоотоксинов, так и для создания новых фармпрепаратов, улучшения качества и безопасности фармацевтической продукции.
Список литературы
1. Орлов, Б. Н. Зоотоксинология (ядовитые животные и их яды) / Б. Н. Орлов, Д. Б. Гелашвили. -М. : Высш. шк., 1985. - 280 с.
2. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов : учеб. пособие / под ред. проф. Н. И. Калетиной. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с. : ил.
3. Антонов, Н. С. Химическое оружие на рубеже двух столетий / Н. С. Антонов. - М. : Прогресс, 1994. - 175 с.
4. Органическая химия : учеб. для вузов: в 2 кн. / В. Л. Белобородов, С. Э. Зурабян, А. П. Лузин, Н. А. Тюкавкина ; под ред. Н. А. Тюкавкиной. - 2-е изд., стереотип. - М. : Дрофа, 2003. - Кн. 1: Основной курс. - 640 с. : ил.
156
Актуальные вопросы естествознания
5. Органическая химия. Специальный курс : учеб. для вузов : в 2 кн. / Н. А. Тюкавкина, С. Э. Зура-бян, В. Л. Белобородов [и др.] ; под ред. Н. А. Тюкавкиной. - М. : Дрофа, 2008. - 592 с. : ил.
6. Биохимия : учеб. / под ред. чл.-корр. РАН, проф. Е. С. Северина. - 5-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 768 с. : ил.
7. Патологическая физиология и биохимия : учеб. пособие для вузов / И. П. Ашмарин, Е. П. Ка-разеева, М. А. Карабасова [и др.]. - М. : Экзамен, 2005. - 480 с.
Савоськин Олег Васильевич
студент,
Пензенский государственный университет E-mail: [email protected]
Ванина Галина Евгеньевна
кандидат химических наук, доцент, кафедра химии,
Пензенский государственный университет E-mail: [email protected]
Рашевская Ирина Владимировна
кандидат технических наук, доцент, кафедра химии,
Пензенский государственный университет E-mail: [email protected]
Savos'kin Oleg Vasil'evich
student,
Penza State University Vanina Galina Evgen'evna
candidate of chemical sciences, associate professor, sub-department of chemistry,
Penza State University
Rashevskaya Irina Vladimirovna
candidate of technical sciences, associate professor, sub-department of chemistry,
Penza State University
УДК 547-3 Савоськин, О. В.
Токсины некоторых морских беспозвоночных / О. В. Савоськин, Г. Е. Ванина, И. В. Рашевская // Вестник Пензенского государственного университета. - 2015. - № 3 (11). - C. 153-157.
