CC BY
11
ОБЗОРЫ
ТОКСИКОЛОГИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ПЕРЕКИСЕИ
Доктор мед. наук Л. А. Тиунов (Ленинград)
Широкое развитие производства синтетических материалов повлекло за собой внедрение в промышленность целой серии новых веществ. К их числу относятся и органические перекиси. Они находят применение в качестве катализаторов в реакциях полимеризации [Лефо (Lefaux, I960)]. В частности, органические перекиси используют в производстве полиэфирных смол [Ейх (Eich, 1960), Стефенсон, Фосдик (Stephenson, Fosdick, 1960), Харпер (Harper, 1961)], полиэфирных лаков [Кноп (Кпор, 1959)], эпоксидных смол [Зильхейс (Zielchuis, I960)]. Перекиси используют для осветления растительных масел и жиров (цит. В. А. Каянович, С. М. Кавалерова, С. А. Троицкий, 1962) и для отбелки [Жерард (Gerarde, I960)]. Органические перекиси находят применение для вулканизации каучука; их используют в органическом синтезе (В. Карножицкий, 1961). Органические перекиси входят в состав атмосферных загрязнений [Стокингер (Stokinger, I960)].
Несмотря на все возрастающие контакты различных категорий людей с органическими перекисями, данные о токсическом действии последних ограничены и не обобщены. Наиболее подробно исследовалось местное действие органических перекисей на кожу и слизистые оболочки. Было показано, что большинство органических перекисей характеризуется местным раздражающим действием. Так, Беннет (Bennett, 1950) сообщил о дерматитах, вызванных перекисью третичного бутила. Дерматит развивался у людей через 24 часа после контакта с перекисью. Продолжительность заболевания составляла в среднем 3 недели. О раздражающем действии органических перекисей на кожу, слизистые оболочки и глаза рабочих, занятых в производстве полиэфир-. ных смол, пишет Ейх. Кноп указывает, что органические перекиси разъедают глаза и кожу рабочих, приготовляющих полиэфирные лаки. Лефо в большом обзоре по токсикологии пластмасс в разделе «Ингаляционные отравления» отмечает, что мелкая пыль перекиси бензоила, используемая в качестве катализатора в реакциях полимеризации, вызывает раздражение кожи и дыхательных путей.
Экспериментальные исследования местного действия органических перекисей проводили в опытах на кроликах [Кюхле (Küchle, 1958), Флойд, Стокингер (Floyd, 1958)]. Кюхле в опытах на 80 кроликах исследовал действие на глаз 7 органических перекисей в различном агрегатном состоянии: лауриновой кислоты и бензоила, третичного бутила» циклогексенона, гидроперекись кумола, перекиси диацетила и метил-этилкетона. В качестве растворителей использовали пропиленгликоль и диметилфталат. Оказалось, что перекись бензола вызывает легкое временное повреждение глаз. Другие перекиси оказывали при закапывании в конъюнктивальный мешок значительно более выраженное действие, вызывая необратимые изменения (помутнение роговой оболочки, появление перфораций и полное разрушение роговицы). По силе своего-
действия гидроперекись третичного бутила и гидроперекись кумола (гипериз) оказались примерно равными. Наибольшие повреждения вызывала перекись метилэтилкетона. Перекись циклогексенона по силе своего действия занимала примерно промежуточное положение между гиперизом и перекисью метилэтилкетона.
Аналогичное исследование было проведено Ван Реес и Бейнсдорп (1958) [цит. Зилхейс (Zielchuis, i960)]. Эти авторы, исследуя действие на глаза кролика 5, 10, 15 и 20% растворов различных перекисей, пришли к выводу, что по признаку возрастания действия перекиси можно расположить в следующем порядке: перекись третичного бутила — перекись циклогексенона — перекись метилизобутилкетона — перекись метилэтилкетона. В этих опытах так же, как и в цитированной выше работе Кюхле, Флойда и Стокингера, наиболее выраженное действие оказала перекись метилэтилкетона. Интересным является сообщение о том, что соединения типа КООН (гидроперекиси) реже приводят к смерти, чем соединения типа КООК (перекиси).
Данные относительно резорбтивного действия органических перекисей более ограничены. Стокингер (Stokinger, 1960) указывает, что токсикология органических перекисей определяется их радиомиметическими свойствами, иммуногенной и канцерогенной активностью. Радиомиметическим свойствам органических перекисей посвящено значительное количество исследований, выполненных радиобиологами в связи с попытками выяснить роль эндогенно образующихся органических перекисей в развитии радиационного поражения. Из комплекса радиомиметических свойств наиболее подробно исследовалось мутагенное действие органических перекисей. Первые работы по этому вопросу относятся к 1947—1948 гг. [Стоун (Stone, 1947), Уисс, Кларк, Хасс, Стоун (Wyss, Clark, Haas, Stone, 1948)]. Впоследствии в опытах с Neurospora crassa было обнаружено, что мутагенное действие перекиси третичного бутила близко к мутагенному действию рентгеновых лучей [Дикей, Клеланд, Лотц (Dickey, Cleland, Lotz, 1949)]. Аналогичные результаты были получены с перекисью третичного бутила и на Drosophila [Алтенбург (Altenburg, 1954)]. Перекись янтарной кислоты проявила мутагенные свойства в опытах с Escher. coli [Люццати, Шеваль (Luzzati, Chevallier, 1957)]. Перекись диоксидиметила усиливала мутагенное действие рентгеновых лучей на Drosophila melanogaster [Собелс (Sobels, 1957)]. Данные о мутагенном действии органических перекисей приводятся также в работе Бойланда (Boyland, 1954). Эти работы получили развитие в исследованиях Латарже (Latarjet) и его сотрудников. Было установлено, что перекись дисукцинила в малых концентрациях действует на бактерии и «фактор трансформации» подобно радиации [Латарже, 1958; Латарже, Ребейрот, Демерсман (Rebeyrotte, Demersman, 1958)].
Органические перекиси вызывали угнетение роста и остановку митозов у Vicia faba [Каррикес (Carriques, 1957)]. Отмечено повреждение хромосом гидроперекисью третичного бутила и перекисью диоксиметила [Ловлесс (Loveless, 1951)]. Все эти опыты свидетельствовали о наличии радиомиметического действия органических перекисей.
Исследования радиомиметического действия органических перекисей на млекопитающих проводились в ограниченных масштабах и не позволяют пока сделать каких-либо определенных выводов [Фильпо, Ру-дин (Philpot, Roodyn, 1959), Хорган, Фильпот, Портер, Рудин (Horgan, Phylpot, Porter, Roodyn, 1958)].
Сведения относительно острого воздействия органических перекисей при внутрибрюшинном введении их мышам различных линий имеются в работе Хоргана, Фильпот, Портера и Рудина (Horgan, Phylpot, Porter, Roodyn, 1957). Эти авторы исследовали в связи с изучением радиомиметических свойств острое воздействие перекисей янтарной кислоты, бензоила, третичного бутила и гидроперекисей тетролина, гид-
6*
83
роксициклогексила и третичного бутила. В качестве растворителя использовали этилпальмитат.
Острое воздействие органических перекисей при внутрибрюшинном введении белым мышам исследовала также О. И. Смирнова (О. И. Смирнова, 1961; Л. А. Тиунов и др., 1962). Сводные данные по острому действию органических перекисей представлены в таблице.
Токсичность органических перекисей для мышей при внутрибрюшинном введении
Соединение
Вид животных
Автор
Перекись бензоил
» метилэтил-кетона
Перекись янтарной кислоты
Гидроперекись изо
пропилбензола Гидроперекись ги дроксициклогек-
сила
Гидроперекись тре тичного бутила
Белые мыши
Мыши линии
СВА
Белые мыши
Мыши линии
СВА Белые мыши
Белые мыши
•.
Мыши линии
Мыши линии
СВА
Мыши линии Мыши линии
СВА
1£0 мг/кг
20 jaM на мышь 200 мг/кг
10—12 (лМ
4—6 {лМ на мышь
265,5 мг/кг 15 (J.M на мышь
18—20 /лМ на
мышь 58 fxM на мышь
60—70 [лМ на мышь
300 мг/кг
350 мг/кг
392 мг/кг
15 (лМ на мышь
О. И. Смирнова (см. Л. А. Тиуноз и др.. 1962)
Хорган, Фнльпот, Портер, Рудин (1957) О. И Смирнова (см. Л. А. Тиунов и др., 1962)
Хорган, Фильпот, Портер, Рудин (1957)
О. И. Смирнова (1961)
Хорган, Фильпот, Портер, Рудин (1957)
Те же (1957)
Те же (1957)
Данные об острой токсичности органических перекисей при других путях введения яда более ограничены. Известно, что при подкожном введении гидроперекиси изопропилбензола белым мышам DLs0 и DLioo соответственно равны 490 и 980 мг/кг. При ингаляционном воздействии 0,1 мг/л гипериза токсические эффекты у белых мышей отмечались после двухчасовой затравки (О. И. Смирнова, 1961). Шестимесячная ингаляционная затравка белых крыс гидроперекисью изопропилбензола в концентрации 0,01 мг/л приводила к гибели часть из них (Н. А. За-бежинская, 1961). При внутривенном введении гидроперекиси третичного бутила смерть белых крыс наступала от дозы 8 мг на 400 г веса тела [Эндрюс, Мэд, Гриффит (Andrews, Mead, Grieffith, 1956)].
При исследовании острого воздействия органических перекисей было отмечено, что воздействие абсолютно смертельных доз приводит к гибели подопытных животных в различные сроки после затравки. На 2—3-й день гибнет 80% животных, к 4-му дню смертность составляет 90—95% и лишь к 8-му дню — 100%. При этом сколько-нибудь заметного падения веса у животных не отмечается (Фильпот, Рудин, 1959).
При нанесении смертельных доз гидроперекиси изопропилбензола (1200 мг/кг) на кожу кроликов у них появляются беспокойство, сменяющееся вялостью, одышка, нарастающая со временем. Развиваются гемолиз и метгемоглобинемия (J1. А. Тиунов, Н. В. Грохольская, Н. А. Ка-чурина и др., 1962). Исследование гемолитического действия органических перекисей проводила О. И. Смирнова методом химических (кислотных) эритрограмм (И. А. Терсков, И. И. Гетельзон, 1957). Было установлено, что гемолитическое действие наиболее выражено у гидроперекиси изопропилбензола, несколько слабее оно у перекиси метил-этилкетона и практически отсутствует при действии перекиси бензоила.
Определение метгемоглобина в крови белых крыс, отравленных смертельными дозами органических перекисей, производила Н. В. Грохольская по методу Горна (1951). Было показано, что гидроперекись изопропилбензола и перекись метилэтилкетона вызывают интенсивное образование метгемоглобина — до 70—80%.
Острая интоксикация органическими перекисями сопровождается падением кровяного давления. В опытах на кошках И. А. Раппопорт (1962) показал, что выраженным гипотензивным действием обладают гидроперекись изопропилбензола, перекись метилэтилкетона, перекись янтарной кислоты и водорастворимая натриевая соль гипериза. С этими данными согласуются результаты исследования свойств липооксидазы из соевых бобов. Липооксидаза — фермент, катализирующий образование перекисей жирных кислот [Таппел, Бойер, Лундберг (Tappel, Boyer, Lundberg, 1952)].
В серии работ французских исследователей по изучению фармакологических свойств липоксидазы было показано, что она обладает выраженным гипотензивным действием за счет образования в организме под ее влиянием гидроперекисей жирных кислот [Вальдеказаз, Лапорт, Пюи-Мюзе (Valdecasas, Laporte, Puig-Muset, 1960), Эстев, Вальдеказаз, Лапорт, Пюи-Мюзе (Esteve, 1960), Фернандез (Fernandez, I960)].
Биохимическими исследованиями было установлено, что органические перекиси действуют на SH-группы белков, подавляя активность некоторых сульфгидрильных энзимов. Так, Льюис и Уилле (Lewis, Wills, 1961) отметили разрушение SH-групп белков и аминокислот перекисями ненасыщенных жирных кислот. Действие перекисей липидов на тиоловые группы белков описано Дюбуло и Фондаре (Dubouloz, Fondarai, 1953). Перекись янтарной кислоты в концентрации 10~3 М тормозила активность уреазы, панкреатической липазы и холинэстеразы соответственно на 100, 58 и 40%. Перекись бензоила оказывала значительно более слабое действие (Уилле, 1959). Эти исследования проводили in vitro. Исследования in vivo, проведенные в нашей лаборатории Н. А. Качуриной, показали, что и в этих условиях проявляется действие органических перекисей на SH-группы.
Определение содержания сульфгидрильных групп в гомогенатах тканей белых крыс, отравленных смертельными дозами органических перекисей, производили амперометрическим титрованием по методу Кольтгофа и Хорриса. Оказалось, что перекись метилэтилкетона вызывает снижение содержания SH-групп в печени, селезенке и мозгу, гидроперекись изопропилбензола — в крови и мозгу. Перекись бензоила действует значительно слабее, вызывая лишь некоторое снижение содержания SH-групп в мозгу.
' Описано тормозящее действие перекисей жирных кислот на активность сукциноксидазы [Бэрнхейм, Вильбур, Кенастон (Bernheim, Wilbur, Kenaston, 1952)], холиноксидазы и сукциноксидазы митохондрий [Отто-ленгхи, Бернхейм, Вильбур (Ottolenghi, Bernheim, Wilbur, 1955)], ксан-тиноксидазы кишечника [Эндрюс, Мэд, Гриффт (Andrews, Mead, Grief-fith, 1956)].
Обследование рабочих, имевших контакт в течение 12—24 месяцев с гидроперекисью метилэтилкетона, позволило обнаружить у них снижение содержания ^-глобулинов в плазме крови [Зильхейс (Zielchuis,
1961)].
Морфологические исследования на млекопитающих проводили при интоксикации перекисью янтарной кислоты, гидроперекисью изопропилбензола и перекисями жирных кислот. При внутрибрюшинном введении мышам перекиси янтарной кислоты в сублетальных дозах Дюплан обнаружил пикнонекротические изменения в селезенке и мезентериальных ганглиях (цит. Хорган, Фильпот, Портер, Рудин, 1958). Ю. А. Медведев (1962) провел патологоанатомические исследования кроликов, погибших
после накожного нанесения смертельной дозы гипериза, и белых крыс, получивших смертельную дозу этого яда внутрибрюшинно. При накожном нанесении гидроперекиси изопропилбензола на месте нанесения развивается некроз, а в подкожной жировой клетчатке — обширный отек. При внутрибрюшинном введении гипериза имеет место серозно-гемор-рагический перитонит. Общетоксические проявления характеризуются интенсивным гемолизом, развивающимся в первые часы после затравки. Наиболее характерные изменения отмечаются в почках, где встречаются типичные для гемолитических состояний морфологические картины, связанные с выведением гемоглобина и продуктов его распада из организма. В паренхиматозных органах развивается зернистая дистрофия.
При длительном введении перекисей жирных кислот белым крысам с питьевой водой морфологические изменения регистрируются в тонком кишечнике и печени [Эндрюс, Грифит, Мэд, Стейн (Stein, I960)].
Меры оказания первой помощи и лечения при отравлении органическими перекисями разработаны недостаточно. Лучшим средством первой помощи при поражении кожи считается обильное промывание пораженного .участка сильной струей воды в течение 10 мин. Промывание необходимо производить немедленно (Зильхейс, 1960).
В литературе имеются данные относительно экспериментальной профилактики отравлений некоторыми органическими перекисями. Так, отмечен защитный эффект резерпина, вводившегося мышам перед затравкой перекисью циклогексенона — 30—40 мг/кг внутрибрюшинно [Мейер (Meier, I960)]. 5,р-аминоэтилизотиуроний бромид, вводившийся мышам в дозе 22,5 \лмоль за 10—20 мин. до затравки, не оказал профилактического действия при отравлении перекисями линолевой кислоты, дисук-цинила, дибензоила и гидроперекисями третичного бутила, циклогекси-ла, тетралина (Фильпот, Рудин, 1959). Однако этот препарат проявил выраженный профилактический эффект при отравлении перекисью ме-тилэтилкетона и гидроперекисью изопропилбензола (О. Й. Смирнова, 1962). Хороший профилактический эффект был получен от применения аскорбиновой кислоты при интоксикации перекисями дибензоила, дисук-цинила, гидроперекисью гидроксициклогексила, но не при действии гидроперекисей тетралина и третичного бутила.
Аскорбиновую кислоту вводили из расчета 60 \хмоль на мышь за 30 мин. до затравки (Фильпот, Рудин, 1959). О. И. Смирнова (1962, 1962а) исследовала профилактическое действие при отравлении некоторыми органическими перекисями ряд противолучевых препаратов. Оказалось, что 5,р-аминоэтилизотиуроний бромид, резерпин и 2-амино-4-метил-5-6-оксидиазолпиримидин оказывают профилактическое действие при отравлении перекисью метилэтилкетона и гидроперекисью изопропилбензола. Цистамин оказался неэффективным. Возможно, это объясняется тем, что цистамин вызывает значительное падение кровяного давления, которое при отравлении органическими перекисями резко снижается.
Акклиматизация к гипоксии повышает устойчивость белых крыс к токсическому действию перекиси метилэтилкетона, но не гидроперекиси изопропилбензола (Л. А. Тиунов и др., 1962а),
Подводя итог, необходимо отметить, что токсикология органических перекисей разработана крайне недостаточно. Совершенно отсутствуют материалы о хроническом действии перекисей, недостаточно изучены клиника, механизм действия, патологическая анатомия отравлений отдельными органическими перекисями. Не разработана патогенетическая терапия.
Особенно необходимо подчеркнуть почти полное отсутствие работ по гигиеническому нормированию органических перекисей, используемых в промышленном производстве. Все эти вопросы настоятельно требуют внимания токсикологов и гигиенистов.
ЛИТЕРАТУРА
i
Горн Л. Э. Фармакол. и токсикол., 1951, т. 14, № 4, стр. 37.—3 а б е ж и н с к а я Н. А. В кн.: Материалы научной конференции, посвящ. вопросам гигиены труда профессиональной патологии и промышленной токсикологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1961, стр. 69.—К а р н о ж и ц к и й В. Органические перекиси. М., 1961.—К а я н о в и ч В. А., Кавалёрова С. М., Троицкий С. А. Гиг. труда, 1962, N9 1, стр. 46.—Смирнова О. И. Гиг. и сан., 1961, № 12, стр. 22—Те рек о в И. А., Гетельзон И. И. Биофизика, 1957, № 2, стр. 259.—'Т и у н о в Л. А., Васильев Г. А., Грохольская Н. В. и др. В кн.: Материалы конференции по проблеме адаптации, тренировке и другим способам повышенной устойчивости организма. Винница, 1962, стр. 162—А 1 t е n b и г g L. S., Ргос. nat. Acad. Sei. (Wash.), 1954, v. 40, p. 1037.—Andrews J. S., Mead J. F., Grieffith W. H., Fed. Proc., 1956, v. 15, p. 918.—Andrews J. S., Grieffith W. H., Mead J. et al., Nutr., I960, v. 70, p. 199.—Be rnheim F., Wilbur К. M., Kenaston С. В., Arch. Biochem., 1952, v. 38, p. 177.—Boyland E., Pharmacol. Rev., 1954, v. 6, p. 345.—G а г г i g и e s R-, Rev. Cytol. Paris, 1957, v. 18, p. 105.—Dickey F., С lei and G., Lötz С., Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), 1949, v. 35, p. 581.—D ubouloz P, Fondarai J. Bull. Soc. Chinr biol., 1953, v. 35, p. 819.—Eich J., Zbl. Arbeitsmed., 1960, Bd. 10, S. 205.—P и i g-M и s e t P.. Floyd E., Stoking er H. E., Am. industr. Hyg. Assoc. J., 1958, v. 19, p. 205.—»H a r-per P., S. P. E. J., 1961, v. 17, p. 225.—H о г g a n V. J., Phil pot J. H. L., Porter B. W. et al., Biochem. J., 1957, v. 67, p. 551.—Horgan V. J., Phil pot J., Porter В. В кн.: Organic Peroxides in Radiobiology. London, 1958, p. 50.—J a q и e s R., Meier R., Experientia (Basel), 1960, v. 16, p. 75.—К n о p W., Dtsch. Farben Z., 1959, Bd. 13, S. 441.—Küchle H. J., Zbl. Arbeits med., 1958, Bd. 8, S; 25.—Л а т a p ж e P. В кн.: Ионизирующие излучения и клеточный метаболизм. М., 1958, стр. 334.—L a t а-rjet R., Rebeyrotte N., Demersman R. В кн.: Organic Peroxide in Radiobiology. London, 1958, p. 61.—Loveless A., Nature, 1951, v. 167, p. 338.—L u z z a t i D., Chevallier M., Ann. Inst. Pasteur, 1957, v. 93, p. 306.—О 11 о 1 e n g h i A., Bern-heim F., Wilbur К. M., Arch. Biochem., 1955, v. 56, p. 157.—Phil ßot J., R о o-dyn D., Intern. J. Radiat. Biol., 1959, v. 1, p. 372.—S о b e 1 s F. H. В кн!: Advances Radiobiology. Edinburgh, 1957, p. 449.—S t e p h e n s о n R. W., Fosdic R. В., Am. industr. Hyg. Ass. J., 1960, v. 21, p. 522.—Stokinger H, Fed. Proc., 1960, v. 19, p. 543.—Stone W., Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), 1947, v. 33, p. 56.—T a p p e 1 A., В oyer P. D., Lundberg W. O., J. biol. Chem., 1952, v. 199, p. 267.—P u i g-M u-set P., Wills E. D., Biochem. Pharmacol., 1959, v. 2, p. 276.—W у s s O., Clark J. В., Haas F. et al., J. Bact., 1948, v. 56, p. 51.—Z i e 1 с h u i s R. L., Plastica, 1960, Bd. 13, S. 1122.—Idem, J. occup. Med., 1961, v. 3, p. 25.
Поступила 26/IX 1962 г.
* * Ъ
f •
i 0
