CC BY
6
ной токсикологии.—Тбилиси, 1976. — Т. 15.—С. 49—
52.
17. Тарасенко Н. Ю., Пронин О. А.. Силаев А. А.// Журн. гиг., эпидемиол., микробиол.— 1977. — Т. 21, № 4. — С. 313—323.
18. Fisher A. Contact Dermatitis. — Philadelphia, 1967.
19. Maihur А. К. et al.//Bull Environ. Contam. Toxicol.— 1977, —Vol. 12.— P. 241—248.
20. Seth P. К.. Nogar N.. Husain R„ Chandra S. V. // Envi-
ron. Physiol. Biochem. — 1973. — Vol. 3. — P. 263—267. 21. Sing J. et al. // Ibid. — 1974. — Vol. 4. — P. 16—23.
Поступила 16.07.86
Summary. Characteristics of the methodological approach to the preliminary toxicological assessment and regulation of ferrite compounds contained in ambient air of the residential zone are presented. It is summarized that oxiierrites should be standardized by the most toxic metal.
УДК 615.917:547.586.71.033.076.9
В. А. Стельмах, А. Л. Перцовский, В. И. Талапин
ТОКСИКОКИНЕТИКА ОРТО-1,4-МЕНТАДИЕНА В ОРГАНИЗМЕ
БЕЛЫХ КРЫС
Белорусский научно-исследовательский санитарно-гигиенический институт, Минск
Синтетический ментановый углеводород о-1,4-ментадиен является стимулятором роста ряда сельскохозяйственных растений [1] и относится к умеренно опасным химическим соединениям [5, 6], что делает его перспективным с гигиенических позиции для широкого использования в практике интенсивного растениеводства. Данная работа посвящена изучению процессов всасывания, распределения и элиминации из организма белых крыс о-1,4-ментадиена при однократном введении его субтоксических доз в желудок и в вену.
Эксперименты выполнены на 108 белых нелинейных крысах массой 190—210 г. Нативный препарат вводили внутрижелудочно или в хвостовую вену. Проведены 3 серии опытов: I — изучение кинетики о-1,4-ментадиена в крови при однократном внутривенном введении максимально переносимой дозы (86 мг/кг); II — изучение кинетики препарата в организме при внутрижелудочном введении в дозе, кратной 0,1 до LD50 (430 мг/кг), и III — изучение процессов распределения в органах и тканях организма крыс через 2 ч после однократного введения в желудок препарата в дозах, кратных 0,2, 0,1 и 0,05 от LDso (соответственно 860, 430 и 215 мг/кг). На каждую временную точку в I и II сериях опытов анализировали результаты исследования 3—4, а в III серии — 5—6 животных. Для изучения экскреции препарата крыс помещали в общеобменные клетки и периодически собирали мочу от отдельных особей. Содержание стимулятацэ в биосубстратах определяли по ранее оТгптсаяной методике [3].
Расчет токсико-кинетических параметров о-1,4-ментадиена проводили, используя камерные модели анализа [4], «эффект первичного происхождения» ксенобиотика оценивали по Н. Н. Каркищенко и В. В. Хоронько [2], о степени всасывания вещества из желудочно-ки-шечного тракта судили по формуле, предложенной М. Gibaldi и соавт. [7], с применением приведенных в работе R. Lutz и соавт. [8] значений физиологических параметров белых крыс.
о-1,4-Ментадиен достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта белых крыс (табл. 1; см. рисунок). После его однократного введения в желудок животных в дозе 430 мг/кг максимальная концентрация в крови достигается через 52,8 мин, в мозге—через 48,7 мин и в жировой ткани — через 348,0 мин. Поведение препарата в крови, мозге и жировой ткани (паранефральная клетчатка) укладывается в рамки одночастевой модели со всасыванием и описывается для каждого органа в отдельности двухэкспоненциальными уравнениями:
С(/)|(Ровь=50,Ме-°-0'16-' _е-°-°289./);
С (/) М03г = 31.6- (е-о.очгв.« _е0.0578./);
С(/) ж„р = 398,1. (е-°.°°1'б-< _е-0.00578./).
Таблица 1
Показатели токсикокинстики о-1,4-ментадиена в условиях однократного внутрижслудочного (430 мг/кг) и внутривенного (86 мг/кг) введения белым крысам
Показатель Способ введения препарата
внутривенный внутри желудочный
кровь кровь мозг жиоовая ткань
Константа всасыва-
ния. мнн-1 — 0,0289 0,0578 0.00578
Период полунасыще- 12,0 120,0
ния ткани, мнн — 24,0
Максимальная кон-
центрация препара- 213.0
та в ткани, мкг/г — 16,3 23,8
Время достижения
максимальной кон-
центрации препара- 52.8 48,7 348,0
та в ткани, мнн —
Константа элимина-
ции, мин-1 0,222 0.0116 0.00428 0,001 16
Период полувыведе- 3,13 60,0 162,0 600,0
ння, мнн
Общий клиренс. 10.98 0. 105
мл/мнн 20,04 4,15
Площадь. ограни-
ченная кривой кон-
центрации, 6838.6 274202,9
мкг/(мл мин) 858.3 2585,4
Кажущийся объем 90,3 946,3 969.0 89,2
распределения, мл
Токсикокннетика о-1,4-ментадисна в крови после однократного внутривенного (а) введения в дозе 86 мг/кг и однократного внутрнжелудочного (б) введения в дозе 430 мг/кг.
По осн абсцисс — врем* (в мин); по оси ординат — 1ц концентрации препарата в кровн крыс (в мкг/мл); сплошная линия — содержание препарата в биосубстратах: пунктирная линия — графическое изображение определения параметров кинетики препарата методом последовательного логарифмирования [4].
В печени крыс в течение 9 ч после введения препарата в желудок обнаруживается практически постоянная концентрация ксенобиотика на уровне 20—40 мкг/г, что не позволяет провести математическую формализацию и анализ кинетики препарата в этом органе.
Оценка биодоступности ксенобиотика через желудочно-кишечный тракт проведена путем сравнительного изучения токсико-кинетических характеристик о-1,4-ментадиена при внутрисо-судистом и внутрижелудочном путях поступления в организм (см. табл. 1). После внутривенного введения о-1,4-ментадиена отмечено быстрое снижение концентрации препарата в цельной крови (см. рисунок), что в рамках од-ночастевой модели можно описать моноэкспоненциальным уравнением:
С(/) = 190,5-е-0222'.
Немногим более трети введенного в желудок о-1,4-ментадиена достигает системного кровотока, так как «эффект первичного прохождения» (метаболизм в печени и возможная биотрансформация в просвете кишечника, его стенках и мезентериальных венах) составляет 0,61.
Для о-1,4-ментадиена, как и для других углеводородов ментановой структуры, характерна высокая степень сродства к жиросодержа-щим органам и тканям организма. Так, максимальная концентрация о-1,4-ментадиена в богатом липидами мозге крыс в 1,5 раза превышает аналогичный показатель в крови и в 13,1 раза — в жировой ткани. Жировая клетчатка значительно медленнее, чем кровь, насыщается о-1,4-ментадиеном и очищается от него. При внутрижелудочном введении ксенобиотика в дозе 430 мг/кг его элиминация из крови происходит в течение 6 ч, из могза и печени— 12 ч, из паранефральной жировой клетчатки — 96 ч. Характер данных процессов свидетельствует о способности изучаемого вещества к депонированию в организме крыс. Кажущийся объем распределения о-1,4-ментадиена значительно пре-
Таблица 2
Содержание (в мкг/г) о-1,4»ментадиена в крови и внутренних органах белых крыс через 2 ч после однократного внутрнжелудочного введения (Л1 ±т)
Доза о-1.4-ментаднена
Биологический
субстрат '/.ьэ..
Цельная кровь 29,9±6,6 28,2±5,4 5,9±1,5
Печень 92,0±38,0 72,0±17,7 24,2±3,6
Почки 28,0±11,5 24,0± 11,5 5,8±1,0
Селезенка 24,0±6,5 13,3±7,3 1,9±0,9
Мозг 42,7±13,4 23,5±6,2 9,3±1,2
Парансфральная
жировая клет-
чатка 302,5±37,7 171,6±63,8 99.9±8,3
вышает таковой внеклеточной жидкости, что свидетельствует об интенсивном внутриклеточном проникновении препарата.
о-1,4-Ментадиен обнаруживается через 2 ч во всех исследованных органах и тканях, причем для крови, печени, почек и селезенки характерны близкие уровни содержания вещества при однократном внутрижелудочном введении в дозах 860 и 430 мг/кг (табл. 2). При дозе 215 мг/кг отмечено снижение концентрации препарата. По-видимому, поступление о-1,4-ментадиена в дозах, равных 0,1 ЬО50 или превышающих ее, создает в крови и хорошо васкуляри-зированных органах состояние насыщения, тогда как концентрация препарата в жировой ткани и мозге (наиболее богатых липидами) возрастает практически пропорционально количеству введенного в организм ксенобиотика.
В моче крыс о-1,4-ментадиен в нативном виде не обнаружен, что может свидетельствовать о наличии метаболических процессов при элиминации препарата из организма.
Выводы. 1. о-1,4-Ментадиен после однократного внутрнжелудочного введения в количестве, равном 39 % от поступившей дозы, проникает в системный кровоток, быстро насыщает кровь и хорошо васкуляризированные органы. Способен к депонированию в тканях, богатых липидами. Период полувыведения ксенобиотика из жировой ткани составляет 10 ч, из мозга — 162 мин, из крови — 60 мин. Поведение препарата в этих органах описывается двухэкспонен-циальными уравнениями и формализуется рамками одночастевой модели со всасыванием.
2. Содержание о-1,4-ментадиена в жировой ткани и мозге крыс находится в пропорциональной зависимости от его количества, введенного в организм животного.
Литература
1. Базыльчик В. В.. Смирнов П. С.. Федоров П. И. и др.
А. с. 818584 СССР. Стимулятор роста растений семейств крестоцветных и коноплевых.
2. Каркищенко Н. //., Хоронько В. В. Основы клинической фармакологии: Фармакокинстнка: Учебное пособие. — Ростов н/Д., 1981.
3. Перцовский А. Л.. Стельмах В. А. // Фармакол. и ток-сикол. — 1985. — № 17. — С. 55—56.
4. Соловьев В. Н„ Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинстнка.—М., 1980.
5. Стельмах В. А. // Здравоохр. Белоруссии. — 1983.—
12._с. 26_29.
6. Стельмах В. А//Гиг. труда. — 1985. — № 12.— С. 26— * 29.
7. Gibaldi IМ.. Boues R. N.. Feldman S. // J. pharm. Sei. — 1971, — Vol. 60. N 9, —P. 1338—1440.
8. Lutz R. ].. Dedrick R L.. Matthews H. B. et al.//Drug Metab. Disposit. — 1975. — Vol. 3. — P. 386—396.
Поступила 10.10.86
Summary. Experimental results of the analysis of ortho-1,4-menthadiene toxicokinetics carried out by means of its single intravenous and intragastric administration to white rats are presented. This xenobiotic is quickly eliminated from the blood and slowly from fatty tissue. Ortho-l,4-men-thadiene concentration in rats' brain and p.iranephral fatty tissue is found proportional to the intragastric-administered dose.
УДК 613.632:678.41:613.155.3
Н. И. Шумская, В. В Мельникова, Л. П. Петрова
ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, МИГРИРУЮЩИХ ИЗ РЕЗИН
НИИ резиновых и латексных изделий, Москва
Гигиеническая регламентация токсичных веществ, мигрирующих из резин, является трудной задачей. Трудности нормирования заключаются в том, что в настоящее время сложно учесть присутствие в вытяжках веществ, образующихся в процессе изготовления материала или изделия из него. Роль же этих соединений в формировании биологической активности резин показана нами неоднократно при исследовании деталей доильных аппаратов и резин, предназначенных для контакта с кожей человека [2—4].
Отсутствие полной качественной и количественной идентификации состава мигрирующих из резин веществ и ограниченная информация о характере их комбинированного действия не позволяют в настоящее время в полной мере прогнозировать биологические свойства готовых резиновых материалов.
Зависимость токсичности сложного комплекса веществ, мигрирующих из резин, от пути поступления в организм диктует необходимость разработки различных методических подходов к проведению исследований по гигиенической регламентации резин для медицины, пищевой промышленности и предназначенных для контакта с кожными покровами человека.
В исследованиях по гигиеническому нормированию веществ, мигрирующих из резин, выделяются следующие этапы.
1. Установление факта миграции из резин токсичных соединений и определение их уровня.
2. Получение количественной оценки токсичности мигрирующих веществ, включая уровни миграции их из резин.
3. Определение ориентировочного допустимого уровня миграции для отдельно взятого вещества.
4. Проведение гигиенической апробации ориентировочного санитарного норматива на гото-
вой резине с; целью получения окончательной величины допустимого количества миграции (ДКМ), учитывающей одновременную миграцию из резин комплекса токсичных веществ не полностью расшифрованного состава.
Получение количественной оценки токсичности соединения, обнаруженного в экстрактах из резин, и предварительное установление гигиенического норматива содержания его в вытяжках и модельных средах проводится по схеме, принятой в коммунальной и промышленной токсикологии.
Для расчета норматива используются формулы, позволяющие получить допустимую величину миграции веществ в стандартном объеме вытяжки из резины (1 л). Анализируемая поверхность резины соответствует ее назначению и указана в «Методических указаниях по санитарно-гигиенической оценке резин, контактирующих с продуктами питания», утвержденных Минздравом СССР.
Расчет ДКМ (в мг/л) веществ из резин, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами, осуществляется по формуле:
а-Ь
ДКМ-7—,
где а — значение порога хронического или специфического действия вещества для животного (выбирается наименьшее из них, в мг/л), Ь — средняя масса человека (50 кг) с учетом детей, ], — коэффициент запаса, V — стандартный объем вытяжки из нормируемой резины, равный 1 л.
Расчет ДКМ веществ из резин, предназначенных для контакта с кожными покровами человека, проводится по другой формуле, разработанной нами:
2 Гигиена и санитария № 12
— 33 —
