CC BY
6
УДК 614.72:669.112.227.312
Т. П. Ермаченко
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИКОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ФЕРРИТОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ КОМПОНЕНТОВ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ
Донецкий медицинский институт
В условиях возрастающего производства и широкого применения ферритовых соединений создается реальная опасность загрязнения атмосферного воздуха населенных мест промышленными выбросами указанных производств, а следовательно, и возможность неблагоприятного влияния их на здоровье людей. Нормирование таких многокомпонентных соединений — задача чрезвычайно сложная, отражающая комбинированное действие различных сочетаний окислов металлов^ Поэтому изучение всех встречающихся комбинаций (а количество выпускаемых ферритов исчисляется десятками) на ближайшую перспективу малореально. Кроме того, определенную трудность представляет контроль за содержанием пыли оксиферов в воздухе промышленных районов, так как методы определения их в атмосфере населенных мест основаны на обнаружении входящих в их состав соединений металлов.
Таким образом, возникла необходимость разработки методического подхода к гигиеническому нормированию пыли таких комплексных соединении, как ферриты- Для достижения указанной цели нами была проведена сравнительная оценка токсичности бариевого, никель-цинкового, марганец-цинкового ферритов и их компонентов по результатам собственных исследований и данным литературы.
Опыты выполнены на белых крысах-самцах, подвергавшихся ингаляционному воздействию оксиферов в концентрациях, представленных в таблице.
Динамическая круглосуточная ингаляционная затравка животных производилась в течение 4 мес в 200-литровых камерах. Заданные концентрации аэрозолей в камерах обеспечивались дозаторами пневмовибрационного типа, а содержание ферритов определялось фотометрическим методом.
В ходе эксперимента установлено, что аэрозоли оксиферов в трех наиболее высоких из взятых в опыт концентрациях оказывали непосредственное действие на органы дыхания, о чем свидетельствовали морфологические нарушения в точке приложения патогенного фактора (в трахее и легких — явления гиперсекреции, сосудистые расстройства, слабо выраженные воспалительные реакции). Полученные результаты согласуются с данными С. С. Кискачи и соавт. [8], Л. Э. Жислина и соавт. [6], уста-новших, что пылевые частицы ферритов способны длительно находиться в легочной ткани.
Наряду с прямым воздействием на те или иные клеточные структуры органов и тканей оксиферы оказывали и опосредованное влияние через нейрогуморальные механизмы, связывающие в первую очередь органы дыхания (место приложения фактора) с другими системами организма.
По данным литературы [4, 20], все входящие в состав изучаемых ферритов металлы (барий, никель, марганец, железо, цинк) оказывают токсическое действие на ЦНС, но наиболее характерно оно для марганецсодержащих веществ. При анализе результатов собственных исследований выявлено токсическое действие ферритов на ЦНС. При этом наиболее выраженные изменения суммационно-порогового показателя и морфологической картины коры головного мозга обнаружены у животных, вдыхавших аэрозоль марганец-цинкового оксифера. Сравнивая пороговые концентрации по данному показателю, нам удалось установить, что они гораздо ниже для марганец-цинкового и никель-цинкового ферритов, чем для бариевого оксифера — соответственно 0,060, 0,063 и 0,41 мг/м3. Вместе с тем, несмотря на то что минимально действующие концентрации первых двух пылей находятся практически на одном уровне, статистически достоверные отклонения
Концентрация (в мг/м3) пыли оксиферов в затравочных камерах (М±т)
Группа животных
Изучаемый феррит 1-я 2-я 3-я 4-я
Бариевый Марганец- ци н коны й Никель-цинковый 0,76±0,013 0,61 ±0,015 0,75±0,0332 0,41 ±0,006 0,24±0,008 0,30 ±0,0223 0,095±0,004 0,06±0,002 0,06±0,0044 ООО ООО — ю СЛ 00 н-н-н- о о о ООО ООО о — — С> ОО
от контроля при действии аэрозоля марганец-цинкового феррита проявлялись раньше, чем никель-цинкового.
При оценке биологического действия изучаемых соединений по данным ЭКГ отмечено, что все они обладают способностью оказывать неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую » систему животных. При этом пыль бариевого и марганец-цинкового ферритов была токсичнее пыли никель-цинкового феррита, поскольку отрицательное действие последнего установлено на более высоком уровне, минимально действующие концентрации по данному показателю соответственно равны 0,095, 0,06 и 0,30 мг/м3. По-видимому, в основе нарушений сердечно-сосудистой системы, возникающих при поступлении указанных веществ в организм, лежат токсические эффекты марганца, бария, никеля, цинка и железа на различные клеточные структуры и ткани сердца и его сосудов, приводящие к изменению функций автоматизма, проводимости, возбудимости и сократимости сердца.
Хроническое респираторное поступление окси-феров в организм животных сопровождалось отрицательным влиянием на кроветворную систему, которое проявилось изменениями лейко-грамм, морфологической картины селезенки, содержания эритроцитов и гемоглобина и было » характерно в основном для белых крыс 1-й и
2-й групп, в меньшей степени — для животных
3-й группы. Действие бариевого и ннкель-цин-кового ферритов сопровождалось изменением содержания палочкоядерных нейтрофилов и эозинофилов, тогда как поступление в организм марганец-цинкового оксифера наряду с перечисленными выше нарушениями вызывало снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и моноцитов, причем действие его проявилось при более низких концентрациях. Несмотря на то что изменения морфологического состава белой крови, содержания гемоглобина и эритроцитов у животных, затравлявшихся пылью ба-
» риевого феррита, были минимальными, данный аэрозоль по сравнению с двумя другими оказывал выраженное токсическое действие на синтез нуклеиновых кислот, свободных нуклеоти-дов и белков в лейкоцитах. Выявленные изменения были стойкими и определялись на всех этапах исследования. Сопоставляя полученные результаты с данными других авторов о влиянии составных компонентов ферритов на кроветворение [4, 7, 14], мы установили, что токсическое действие марганца, бария, цинка, никеля и железа на морфологический состав крови сохраняется и при поступлении их в организм в составе комплексных ферритовых соединений.
Действие на белых крыс аэрозолей изучаемых оксиферов сопровождалось нарушением активности каталазы и холинэстеразы. В результате сопоставления недействующих уровней и времени наступления первого токсического эффек-
та выявлено, что наиболее выраженное патогенное действие оказывал марганец-цинковый феррит. Поскольку дезорганизация ферментных систем является одним из основных механизмов биологического действия металлов [13], можно считать, что установленные нами нарушения ка-талазной и холинэстеразной активности обусловлены металлами, входящими в состав ферритов.
Токсическое действие пыли оксиферов на бе-локсннтезирующую функцию печени характеризовалось дисбалансом белка в сыворотке, крови, гомогенатах легкого и печени. Причем, если пороговые концентрации всех исследуемых аэрозолей были практически на одном уровне, то по времени наступления токсического эффекта ферриты распределялись следующим образом: марганец-цинковый < бариевый < никель-цинковый.
Общим в механизме действия изучаемых нами соединений и входящих в их состав металлов является блокирование ими активных функциональных групп белковых молекул. Различия с контролем в содержании тноловых групп в крови зафиксированы на всех этапах исследования у животных, вдыхавших марганец-цицковый феррит в концентрациях 0,61 и 0,24 мг/м3. В конце эксперимента данный показатель был соответственно на 16,5 и 8,0% ниже такового при действии никель-цинкового и на 22,9 и 22,1 % — бариевого ферритов.
Выявленные нарушения минерального обмена при действии бариевого оксифера по сравнению с другими аэрозолями ферритов (стойкая гипокальциемия, колебание содержания фосфора и калия в крови) относятся к «специфическим» проявлениям токсического действия бария на организм [17].
В литературе имеются работы [10, 12, 21], указывающие на отрицательное влияние марганца, никеля, бария, цинка и железа на процессы репродукции. При анализе результатов влияния ферритовых соединений на гонады крыс-самцов, эмбрион и потомство отмечено, что бариевый, никель-цинковый и марганец-цинковый оксиферы обладают гонадо- и эмбрио-токсическнм действием, которое проявлялось практически на одном уровне с общетоксическим и было обусловлено действием металлов, входящих в состав ферритов.
С помощью методов специфической аллерго-диагностнкн выявлен сенсибилизирующий эффект бариевого, марганец-цинкового и никель-цинкового ферритовых порошков при затравке морских свинок пылью оксиферов в концентрациях, соответственно равных 0,56 ±0,0129, 0,38±0,021 и 0,35±0,021 мг/м3. Изучаемые ферриты не оказывали раздражающего действия на кожу. Однако у животных, подвергавшихся эпи-кутанному воздействию никель-цинкового феррита, повысился иммунолейколиз (12,52±
±0,989 % против 9,13±0,746 % в контроле), тогда как при аппликациях бариевого и мар-ганец-цинкового ферритов показатели реакций специфической агломерации лейкоцитов и специфического лизиса лейкоцитов были на уровне контрольных. На основании результатов проведенных исследований установлено, что по степени выраженности аллергенного действия на
1-м месте стоит никель-цинковый феррит, на
2-м — марганец-цинковый, на 3-м — бариевый, что согласуется с многочисленными данными литературы об аллергенном действии соединений никеля [5, 9, 19], марганца [2, 15, 16] и цинка [1]. Что же касается бария и железа, то в литературе имеются единичные работы, в которых приводятся данные о развитии аллергического дермитата при контакте кожи с солями железа [3, 18], а также о раздражающем действии солей бария на верхние дыхательные пути, глаза и кожу [11].
Таким образом, проведенная сравнительная оценка действия ферритов и их компонентов позволила установить, что токсичность изучаемых соединений определяется в основном токсичностью входящих в их состав металлов и занимает промежуточное положение между железом, с одной стороны, и наиболее токсичным металлом — с другой. Об этом свидетельствуют и пороговые концентрации пыли ферритов, которые были ниже, чем для железа, но выше, чем для определяющего токсичность компонента — марганца, никеля, бария. Исходя из этого, гигиенические регламенты ферритов в атмосферном воздухе установлены по наиболее токсичному металлу для каждого из оксиферов и составили для бариевого феррита (в пересчете на барий) 0,004 мг/м3, марганец-цинкового (в пересчете на марганец) 0,002 мг/м3 и никель-цинкового (в пересчете на никель) 0,003 мг/м3. Сравнивая ПДК ферритов в пересчете на соответствующий каждому из них наиболее токсичный металл и ПДК этих металлов, нами установлено, что они находятся практически на одном уровне.
Аналогичная картина наблюдалась и при анализе ПДК ферритов, разработанных в промышленной гигиене.
Следовательно, выявленная закономерность сохраняет с&эю силу не только при изучении биологического действия низких уровней аэрозолей оксиферов, присутствующих в атмосферном воздухе населенных мест, но и при более высоких концентрациях ферритов, встречающихся в рабочей зоне.
Все изложенное выше позволяет рекомендовать апробированный методический подход к проведению предварительной токсикологической оценки и регламентирования комплексных металлсодержащих соединений в атмосферном воздухе населенных мест, заключающийся в том, что гигиеническое нормирование ферритов
надо проводить по наиболее токсичному металлу. Предлагаемый методический подход использован при разработке ОБУВ магний-марганцевого и никель-медного ферритов в атмосферном воздухе.
Преимуществами данного методического подхода являются: 1) ОБУВ ферритов, установленные таким путем, базируются на токсикологи- в ческих параметрах и биологических эффектах, выявленных при обосновании ПДК металлов, и более надежны по сравнению с ОБУВ, рассчитанными по физическим константам; 2) в соответствии с инструкцией «О порядке разработок ориентировочно безопасных уровней воздействия (ОБУВ) вредных веществ в атмосферном воздухе населенных мест» (1978 г.) стоимость одного регламента оценивается в 5 тыс. руб., поэтому экономическая целесообразность применения данного методического приема очевидна; 3) использование предлагаемого подхода к нормированию позволит сократить сроки установления гигиенических регламентов, что имеет существенное значение, поскольку уже в настоящее время выпускается несколько десятков ферритов и производство их в последующие годы будет увеличиваться.
Литература
1. Белостоцкая Е. С.. Рейзина Р. Е.Ц Гиг. труда. — ' 1969. — № 10.— С. 51—52.
2. Василов Б. Г. // Вопросы гигиены труда, профессиональной патологии, промышленной и сельскохозяйственной токсикологии. — Тбилиси, 1976, — Т. 15.—С. 176— 178.
3. Вермель А. Е. Профессиональная бронхиальная астма,—М„ 1966.
4. Г агара В. Ф„ Пазынич В. М., Подлозный А. В. // Гигиена окружающей среды. — Киев, 1984. — С. 94—95.
5 Гузей Т. Н. // Вопросы экспериментальной и клинической медицины. — Красноярск, 1973. — Вып. 4. — С. 173—175.
6. Жислчн Л. Э.. Черных Л. В., Иванова Л. А.. Нижерад-зе М. 3. // Всесоюзная учредительная конф. по токсикологии: Тезисы докладов.—М„ 1980.—С. 41—42.
7. Капрон Р. Г. Значение бария в развитии лейкозов. — * Киев, 1963.
8. Кискачи С. С., Марченко Ф. И., Узун Г. В. //Жури, ушн., нос. и горл. бол. — 1974. — № 4. — С. 33—37.
9. Колпаков В. В.// Пат. физиол. — 1970. — № 6. — С. 64—65.
10. Красовский Г. Н. и др. // Гиг. и сан, — 1977. — № 7.— С. 11—17.
11. Лазарев Н. В.// Вредные вещества в промышленности,—Л., 1977.—Т. 3. —С. 607.
12. Манджгаладзе Р. Н. Влияние соединений марганца на процессы репродукции: Автореф. дне.... д-ра мед. наук. — Тбилиси, 1969.
13. Меркурьева Р. В.. Красовский Г. Н.. Бирмантова Н. П. //Гиг. и сан,— 1980. —№ I, —С. 25—28.
14. Русин В. Л. // Вредные вещества в промышленности. — ' Л., 1977.—С. 524—531.
15. Саакадзе В. П., Алексеева О. Г., Манджгаладзе Р. Н. // Гиг. труда,— 1973. — № 1 — С. 10—12.
16. Саакадзе В. П. // Вопросы гигиены труда, профессиональной патологии, промышленной и сельскохозяйствен-
ной токсикологии.—Тбилиси, 1976. — Т. 15.—С. 49—
52.
17. Тарасенко Н. Ю., Пронин О. А.. Силаев А. А.// Жури, гиг., эпидемиол., микробиол.— 1977. — Т. 21, № 4. — С. 313—323.
18. Fisher A. Contact Dermatitis. — Philadelphia, 1967.
19. Maihur А. К. et al.//Bull Environ. Contam. Toxicol.— 1977, —Vol. 12.— P. 241—248.
20. Seth P. К.. Nogar N.. Husain R„ Chandra S. V. // Envi-
ron. Physiol. Biochem. — 1973. — Vol. 3. — P. 263—267. 21. Sing J. et al. // Ibid. — 1974. — Vol. 4. — P. 16—23.
Поступила 16.07.86
Summary. Characteristics of the methodological approach to the preliminary toxicological assessment and regulation of ferrite compounds contained in ambient air of the residential zone are presented. It is summarized that oxiierrites should be standardized by the most toxic metal.
УДК 615.917:547.586.71.033.076.9
В. А. Стельмах, А. Л. Перцовский, В. И. Талапин
ТОКСИКОКИНЕТИКА ОРТО-1,4-МЕНТАДИЕНА В ОРГАНИЗМЕ
БЕЛЫХ КРЫС
Белорусский научно-исследовательский санитарно-гигиенический институт, Минск
Синтетический ментановый углеводород о-1,4-ментадиен является стимулятором роста ряда сельскохозяйственных растений [1] и относится к умеренно опасным химическим соединениям [5, 6], что делает его перспективным с гигиенических позиций для широкого использования в практике интенсивного растениеводства. Данная работа посвящена изучению процессов всасывания, распределения и элиминации из организма белых крыс о-1,4-ментадиена при однократном введении его субтоксических доз в желудок и в вену.
Эксперименты выполнены на 108 белых нелинейных крысах массой 190—210 г. Нативный препарат вводили внутрижелудочно или в хвостовую вену. Проведены 3 серии опытов: I — изучение кинетики о-1,4-ментадиена в крови при однократном внутривенном введении максимально переносимой дозы (86 мг/кг); II — изучение кинетики препарата в организме при внутрижелудочном введении в дозе, кратной 0,1 до LD50 (430 мг/кг), и III — изучение процессов распределения в органах и тканях организма крыс через 2 ч после однократного введения в желудок препарата в дозах, кратных 0,2, 0,1 и 0,05 от LDso (соответственно 860, 430 и 215 мг/кг). На каждую временную точку в I и II сериях опытов анализировали результаты исследования 3—4, а в III серии — 5—6 животных. Для изучения экскреции препарата крыс помещали в общеобменные клетки и периодически собирали мочу от отдельных особей. Содержание стимулятацэ в биосубстратах определяли по ранее отписанной методике [3].
Расчет токсико-кинетических параметров о-1,4-ментадиена проводили, используя камерные модели анализа [4], «эффект первичного происхождения» ксенобиотика оценивали по Н. Н. Каркищенко и В. В. Хоронько [2], о степени всасывания вещества из желудочно-ки-шечного тракта судили по формуле, предложенной М. Gibaldi и соавт. [7], с применением приведенных в работе R. Lutz и соавт. [8] значений физиологических параметров белых крыс.
о-1,4-Ментадиен достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта белых крыс (табл. 1; см. рисунок). После его однократного введения в желудок животных в дозе 430 мг/кг максимальная концентрация в крови достигается через 52,8 мин, в мозге—через 48,7 мин и в жировой ткани — через 348,0 мин. Поведение препарата в крови, мозге и жировой ткани (паранефральиая клетчатка) укладывается в рамки одночастевой модели со всасыванием и описывается для каждого органа в отдельности двухэкспоненциальными уравнениями:
С(/)|(Ровь=50,1.(е-°-0116-' _е-°-°289./);
С (/) М03г = 31 ,6. (е-0.0428.» _е0.0578.<);
С(/) ж„р = 398,1- (е-°.°°1'б-< _е-о.оо578./).
Таблица 1
Показатели токсикокинстики о-1,4-ментадиена в условиях однократного внутрижелудочного (430 мг/кг) и внутривенного (86 мг/кг) введения белым крысам
Показатель Способ введения препарата
внутривенный внутри желудочный
кровь кровь мозг жиоовая ткань
Константа всасыва-
ния. мни-1 — 0,0289 0,0578 0.00578
Период полунасыще- 12,0 120,0
ния ткани, мин — 24.0
Максимальная кон-
центрация препара- 213.0
та в ткани, мкг/г — 16,3 23,8
Время достижения
максимальной кон-
центрации препара» 52.8 48.7 348,0
та п ткани, мин —
Константа элимина-
ции, мни-1 0,222 0.0116 0.00428 0,001 16
Период полувыведе- 3,13 60,0 162,0 600,0
ния, мин
Общий клиренс. 10.98 0. 105
мл/мнн 20,04 4,15
Площадь. ограни-
ченная кривой кон-
центрации. 6838.6 274202,9
мкг/(мл мин) 858.3 2585,4
Кажущийся объем 90.3 946,3 969.0 89,2
распределения, мл
