CC BY
6
2. Каркищенко Н. //., Хоронько В. В. Основы клинической фармакологии: Фармакокинстнка: Учебное пособие. — Ростов н/Д., 1981.
3. Перцовский А. Л.. Стельмах В. А. // Фармакол. и ток-сикол. — 1985. — № 17. — С. 55—56.
4. Соловьев В. Н„ Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинстнка.—М„ 1980.
5. Стельмах В. А. // Здравоохр. Белоруссии. — 1983.—
12._с. 26_29.
6. Стельмах В. А.// Гиг. труда. — 1985. — № 12.— С. 26— * 29.
7. Gibaldi IМ.. Boues R. N.. Feldman S. // J. pharm. Sei. — 1971, — Vol. 60. N 9, —P. 1338—1440.
8. Lutz R. ].. Dedrick R L.. Matthews H. B. et al.//Drug Metab. Disposit. — 1975. — Vol. 3. — P. 386—396.
Поступила 10 10.86
Summary. Experimental results of the analysis of ortho-1,4-menthadiene toxicokinetics carried out by means of its single intravenous and intragastric administration to white rats are presented. This xenobiotic is quickly eliminated from the blood and slowly from fatty tissue. Ortho-l,4-men-thadiene concentration in rats' brain and p.iranephral fatty tissue is found proportional to the intragastric-administered dose.
УДК 613.632:678.41:613.155.3
Н. И. Шумская, В. В Мельникова, Л. П. Петрова
ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, МИГРИРУЮЩИХ ИЗ РЕЗИН
НИИ резиновых и латексных изделий, Москва
Гигиеническая регламентация токсичных веществ, мигрирующих из резин, является трудной задачей. Трудности нормирования заключаются в том, что в настоящее время сложно учесть присутствие в вытяжках веществ, образующихся в процессе изготовления материала или изделия из него. Роль же этих соединений в формировании биологической активности резин показана нами неоднократно при исследовании деталей доильных аппаратов и резин, предназначенных для контакта с кожей человека [2—4].
Отсутствие полной качественной и количественной идентификации состава мигрирующих из резин веществ и ограниченная информация о характере их комбинированного действия не позволяют в настоящее время в полной мере прогнозировать биологические свойства готовых резиновых материалов.
Зависимость токсичности сложного комплекса веществ, мигрирующих из резин, от пути поступления в организм диктует необходимость разработки различных методических подходов к проведению исследований по гигиенической регламентации резин для медицины, пищевой промышленности и предназначенных для контакта с кожными покровами человека.
В исследованиях по гигиеническому нормированию веществ, мигрирующих из резин, выделяются следующие этапы.
1. Установление факта миграции из резин токсичных соединений и определение их уровня.
2. Получение количественной оценки токсичности мигрирующих веществ, включая уровни миграции их из резин.
3. Определение ориентировочного допустимого уровня миграции для отдельно взятого вещества.
4. Проведение гигиенической апробации ориентировочного санитарного норматива на гото-
вой резине с; целью получения окончательной величины допустимого количества миграции (ДКМ), учитывающей одновременную миграцию из резин комплекса токсичных веществ не полностью расшифрованного состава.
Получение количественной оценки токсичности соединения, обнаруженного в экстрактах из резин, и предварительное установление гигиенического норматива содержания его в вытяжках и модельных средах проводится по схеме, принятой в коммунальной и промышленной токсикологии.
Для расчета норматива используются формулы, позволяющие получить допустимую величину миграции веществ в стандартном объеме вытяжки из резины (1 л). Анализируемая поверхность резины соответствует ее назначению и указана в «Методических указаниях по санитарно-гигиенической оценке резин, контактирующих с продуктами питания», утвержденных Минздравом СССР.
Расчет ДКМ (в мг/л) веществ из резин, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами, осуществляется по формуле:
а-Ь
ДКМ-7—,
где а — значение порога хронического или специфического действия вещества для животного (выбирается наименьшее из них, в мг/л), Ь — средняя масса человека (50 кг) с учетом детей, ], — коэффициент запаса, V — стандартный объем вытяжки из нормируемой резины, равный 1 л.
Расчет ДКМ веществ из резин, предназначенных для контакта с кожными покровами человека, проводится по другой формуле, разработанной нами:
2 Гигиена и санитария № 12
— 33 —
Таблица I
Расчет Js для ингредиентов резин
Класс опасности
Показатель 1-й 2-й 3-й 4-й
LD60, МГ/КГ Linch, мг/кг Zb. et КВЧ Zgp Zimac, мг/кг Zimch, мг/кг ZCh КВЧ ZSp Менее 50 (8) Менее 1 (8) 100 000-10 001 (8) Более 9(8) Более 10(8) Менее 10(8) Менее 1 (8) 501—1 000 (8) Более 9 (8) Более 10 (8) 500—200 (6) 1—10 (6) 10 000—1001 (6) 9—3 (6) 10-4 (6) 11 — 100 (6) 1,1 — 10(6) 101—500 (6) 9-3 (6) 10-4 (6) 201 — 1000 (4) 11 — 100 (4) 1000—101 (4) Менее 3(4) 3-1 (4) 101 — 1000 11 — 100 (4) 10—100 (4) Менее 3(4) 3-1 (4) Более 1000(2) Более 100(2) Менее 100(2) 0,9—0.1 (2) Более 1000(2) Более 100 (2) Менее 10(2) 0,9—0,1 (2)
П римеча ни е. КВЧ — коэффициент видовой чувствительности; в скобках—баллы.
где S — поверхность резины для приготовления стандартного объема вытяжки (500 см2); V — объем рабочего раствора вытяжки, используемый в эксперименте (0,1 мл); С—рабочая концентрация вещества (в %); Р — поверхность испытуемого участка кожи животного (6,5 см2); J, — коэффициент запаса; 100 — коэффициент для перевода испытуемой процентной концентрации вещества в концентрацию, выраженную в миллиграммах на 1 л; 1000 — коэффициент для перевода граммов в миллиграммы.
Комитет экспертов ФАО — ВОЗ предлагает в качестве 1, для загрязнителей пищевых продуктов величины от 100 до 500 и даже до 1000 в зависимости от токсичности изучаемого вещества. В «Инструкции по токсикологической оценке полимерных материалов, применяемых в пищевой промышленности» №2395—81 в качестве коэффициентов запаса предложены 4 величины — 30, 50, 100 и 200 в зависимости от токсичности и опасности соединения. Однако в связи с тем что в соответствии с указанной инструкцией дкм уменьшается во всех случаях в 3 раза (с учетом возможного поступления вещества с суточным рационом потребления жидкости, равным 3 л), коэффициент запаса фактически возрастает до 90, 150, 300 и 600 соответственно.
Использование больших коэффициентов запаса связано с проведением опытов обычно на одном виде животных (белых крысах) и трудностями экстраполяции данных с животных на человека, с ответственностью рекомендации норматива для людей разных возрастных групп с разным состоянием здоровья.
Для расчета коэффициента запаса при нормировании ингредиентов резин, контактирующих с продуктами питания, нами была использована система обоснования коэффициента запаса при установлении ПДК летучих веществ в воздухе рабочей зоны [1], модифицированная применительно к энтеральному поступлению ве-
ществ в организм (табл. 1). Для расчета учитывается комплекс количественных токсико-метрических показателей опасности веществ в баллах: 8 баллов — чрезвычайно опасные вещества, 6 — высокоопасные, 4 — умеренно опасные и 2 балла — малоопасные. Сумма баллов по всем показателям острой или хронической токсичности (на усмотрение экспериментатора) определяет У». При сумме баллов менее 12 У, равен 100, при сумме 13—18 баллов — 200, 19—24 балла — 300, 25—30 баллов — 400, бо- ' лее 30 баллов — 500.
При нормировании химических аллергенов, мигрирующих из резин, величина ДКМ всего в 3—5 раз меньше порога аллергенного действия или остается на уровне недействующей дозы, как это рекомендуется методическими рекомендациями «Постановка исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов» №2121—80.
С целью проверки возможности использования стандарта, установленного в опытах с изолированно взятым веществом, для гигиенического контроля за безопасностью сложной композиции, мигрирующей из резин, проводится ' гигиеническая апробация норматива на готовых резинах.
Апробации подлежат модельные или серийно выпускаемые резины, рецептура которых имеет существенные различия (тип каучука, ускорителя вулканизации, пластификатора, ан-тиоксиданта). Обязательным условием проведения гигиенической апробации норматива является соблюдение его в вытяжках из испытуемых резин. При этом другие вещества, обнаруженные в экстрактах, также не должны превышать установленных для них ДКМ (если таковые имеются). <
Резины испытываются в тех же условиях, что и нормируемое вещество (пути и длительность воздействия, сроки наблюдения, объекты исследования и т. д.).
Таблица 2
Состав (в масс, ч.) модельных резин
Номера образцов резни
Компонент
1 2 3 4 5 6 7 8 9
СКН-26 100 100 100 100 100 100 _
НК «светлый креп» _ — — — — — 100 100 100
Тиурам Д 0,4 0,4 0,4 — — — 0,4 0.4 0,4
Сульфенамид Ц — — 0,8 0,8 0,8 — — —
Вулкацит ПЭН — — — 0,4 0,4 0,4 — — —
Белила цинковые 5,0 3.0 1,5 5,0 3,0 1.5 5,0 3,0 1,5
Стеарин 1,0 1,0 1,0 1,0 1.0 1.0 1,0 1.0 1,0
Сера 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2.0 2.0 2.0 2.0
Сажа ПГМ-33 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0
Вазелиновое масло 3,0 3.0 3.0 3,0 3.0 3,0 3.0 3,0 3,0
В случаях совпадения биологических эффектов резин и ингредиента гигиеническая регламентация проводится по нормативу, установленному для отдельно взятого вещества.
При усилении токсичности и аллергенных свойств готовой резины необходимо снижение установленного норматива. Новая величина ДКМ, гарантирующая безопасность не только данного вещества, но и всей сложной композиции, мигрирующей из эластомера, может быть , получена в экспериментах с типовыми или модельными резинами.
Приведем примеры. Многочисленные химические анализы обнаружили миграцию ионов цинка практически из всех резин, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами. Уровень миграции колебался в широких пределах: от 0,03 до 5—6 мг/л.
Из-за отсутствия достаточных данных литературы о токсичности и опасности соединений цинка в указанных концентрациях были проведены токсикологические исследования окиси цинка (используемого в качестве ингредиента резин) и хлористого цинка (в качестве активно-( го источника образования в организме ионов цинка) по полной программе (см. табл. 1). Расчеты позволили установить в качестве ДКМ ионов цинка в вытяжках и модельных средах величину 1 мг/л.
Для проведения гигиенической апробации данного норматива предварительно были проанализированы рецептуры резин (около 15), используемых в пищевой промышленности, в частности для изготовления деталей доильных аппаратов. Было найдено, что все они очень близки по составу и различаются главным образом ускорительной группой и типом каучука.
С учетом этих наблюдений в опытном производстве НИИ резиновых и латексных изделий были изготовлены 9 образцов модельных резин, в том числе 6 на основе каучука марки СКН-26 и 3 на основе НК «светлый креп». В качестве ускорителей вулканизации использовались тиу-
рам Д или сочетание вулкацита-П-экстра-Н с сульфенамидом Ц. Миграция ионов цинка из модельных резин пе превышала допустимого уровня и колебалась в пределах 0,31—0,78 мг/л1. Для хронического токсикологического эксперимента были отобраны образцы № 1, 4 и 7 (табл. 2) с уровнями миграции ионов цинка из них 0,47, 0,53, 0,78 мг/л соответственно.
Наряду с изучением биологической активности модельных резин проводили оценку токсичности водного раствора хлорида цинка в концентрации 0,87 мг/л (т. е. также несколько ниже величины ДКМ).
Токсический эффект вытяжки из 2 резин (№4 и 7) практически совпадает с токсичностью водного раствора соединения цинка. Частота статистически достоверных отклонений показателей интоксикации у подопытных животных по сравнению с контрольными в этих случаях составляла 7—10 %, при этом наблюдавшиеся изменения не выходили за пределы физиологических колебаний. Один из этих образцов (№4) синтезирован на основе каучука СКН-26 с использованием сульфенамида Ц и вулкацита-П-экстра-Н, другой (№7) — на основе НК «светлый креп» с тиурамом Д.
Модельная резина № 1 из резиновой смеси, включающей каучук СКН-26 и тиурам Д, оказалась почти в 2 раза активнее. Число отклонений используемых показателей от контроля у подопытных животных составляло 17%. Изменения касались содержания эритроцитов в крови, церулоплазмина и БН-групп в сыворотке крови, хлоридов в моче. Следует подчеркнуть, что миграция ионов цинка из этой резины составляла в среднем 0,6 мг/л. Следовательно, для резин на основе каучука СКН-26 и содержащих в своем составе тиурам Д гигиенический норматив миграции ионов цинка должен быть снижен, так как он не гарантирует безвредно-
1 Определение ионов цинка выполнено сотрудником НИИ резиновых и латексных изделий Э. 3. Ольпинской.
2*
— 35 —
сти сложной композиции, одновременно мигрирующей из резин такого рода.
Аналогичные результаты были получены при гигиенической оценке вновь разработанных резин для изготовления деталей доильных аппаратов (шифр 52-1156 и 52-1157). Обе резины были на основе каучука СКН-26, но содержали в рецептуре разные ускорители вулканизации: 52-1156 — тиурам ЭФ, 52-1157 — тиурам Д. В первом случае резина была инертной, во втором признана неудовлетворительной.
Результаты проведенных исследований диктуют необходимость изучения причин повышения биологической активности резин на основе каучука СКН-26 и содержащих в рецептуре одновременно тиурам Д и цинк с целью корректировки ДКМ ионов цинка.
Результаты токсикологических опытов на морских свинках с отдельно взятым тиурамом Д позволили определить Limai при повторных аппликациях на кожу, равный 3 мг/л.
При гигиеническом нормировании тиурама был использован максимальный коэффициент запаса 6 и ориентировочный стандарт составил 0,5 мг/л.
Для проверки норматива нами были отобраны серийно выпускаемые резины (массажные коврики, подкладные круги, бинты Мартииса и др.), изготовленные из натурального и других видов каучука, из которых тиурам мигрировал на уровне гигиенического стандарта или ниже, а именно 0,08—0,5 мг/л. Сенсибилизирующего действия резин на кожу не наблюдали ни в эксперименте на животных, ни при обследовании людей-добровольцев. Следовательно, используемый коэффициент запаса 6 и рекомендуемый нами норматив для тиурама Д, равный
0.5.мг/л, обеспечивают безопасный уровень миграции его из резин, контактирующих с кожей, при отстутствии в вытяжках других ненормированных аллергенов.
Таким образом, разработан новый принцип гигиенического регламентирования сложной смеси химической композиции не полностью расшифрованного состава, который состоит в установлении ориентировочного санитарного норматива для индивидуального вещества и последующей его апробации на готовых вулканизатах. При гигиеническом нормировании веществ, мигрирующих из резин «пищевого» назначения, рекомендуется использовать коэффициент запаса, рассчитанный по основным токсикометри-ческим показателям. ДКМ, установленное для отдельно взятого ингредиента, служит для отбраковки резин по результатам санитарно-хими-ческих исследований. В качестве гигиенического норматива используются ДКМ, полученные после апробации его на резинах.
Литература
1. Сидоров К. К. //Гиг. труда —1980.—№ 3. — С. 17—20.
2. Чикишев Ю. Г.. Шумекая Н. И., Сироткина И. С. и др.//Гиг. и сан. — 1980. — № 5. — С. 34—36.
3. Шумская Н. И.. Хорошилова Н. В. //Там же. — 1978. — ЛЪ 12.-С. 27—29.
4. Шумская Н. И., Петрова Л. П. // Всесоюзная учредительная конф. по токсикологии. — М„ 1980. — С. 89.
Поступило 14.10.86
Summary. The technique of hygienic regulation of chemical substances released by rubbers is developed. Using design equations the established sanitary norm tor a separate substance is proposed to be hygienically tested on model rubbers which differ mainly by the rubber base and accelerator's type.
УДК 612.6.052-06+816-055.5/7]-02:814.7
Ю. И. Гаврилюк
ИССЛЕДОВАНИЕ МУТАГЕННЫХ НАГРУЗОК В ПОПУЛЯЦИИ
ЧЕЛОВЕКА
Институт медицинской генетики АМН СССР, Москва
В комплексе задач гигиенического нормирования токсических воздействий факторов среды обитания человека в широком смысле слова (коммунальные, производственные, медикаментозные и т.п.) важное место занимает проблема защиты наследственности человека от мутагенных влияний. Экспериментальные данные отчетливо показывают, что воздействие таких факторов, как ионизирующие излучения, химические вещества, способно вызывать патологические изменения (мутации) в наследственном материале клеток млекопитающих и человека. Если носителем мутации окажется гамета, то это может привести к внутриутробной гибели или рожде-
нию ребенка с наследственной патологией в первом или последующих поколениях. В связи с этим для генетиков и гигиенистов очевидна актуальность мероприятий, направленных на ограничение и регламентирование контактов человека с генотоксическими факторами окружающей среды, производства и других сфер человеческой деятельности.
Вопрос о мутагенных нагрузках в популяциях специально не исследовался. Имеются данные об оценке популяционных контактов лишь с отдельными мутагенными факторами [1—5]. Определение мутагенных нагрузок на популяцию в целом должно складываться из выявления
