CC BY
4
УДК 615.917:547.07].076.9
Ю. Н. Талакин, Н. В. Животникова, М. П. Байдалин
ТОКСИЧНОСТЬ НОВЫХ КРАСИТЕЛЕЙ — ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРАЗОЛОНА И ОКСИНАФТОЙНОЙ КИСЛОТЫ И ИХ РАСТВОРИТЕЛЯ ИЗОАМИЛФТАЛИМИДА
Донецкий медицинский институт им. М. Горького
В результате развития отечественной кинофотопромыш-ленности появляются новые красители кинопленок, для внедрения которых необходимо располагать данными о токсичности. В литературе имеются сведения о развитии анемии и метгемоглобинообразовании при действии красителей— производных ароматических аминов и нитросо-единений бензольного ряда [3, 8, 10]. Для оценки токсичности новых красителей — производных пиразолона и ок-синафтойной кислоты проведены экспериментальные исследования на крысах при однократном и хроническом воздействии.
Животные подвергались ингаляционному, интратрахе-альному, кожно-раздражаюгцему, внутрижелудочному или внутрибрюшинному действию исследуемых соединений: ЗП7, ЗП10М, ЗП24, ЗГ2 и ЗГ4М. Растворителем перечисленных выше красителей служит изоамилфталимид (ИАФ). Изучаемые вещества, за Исключением ИАФ, представляют собой гидрофобные кристаллические порошки с молекулярной массой от 425 до 730 (ИАФ — 217). Интратрахе-ально вещества вводили в количестве 50 мг в виде суспензии в 1 мл физиологического раствора, внутрижелудоч-но — по 2 г на 1 кг массы тела в виде суспензии в 5 мл физиологического раствора с твином-80, ингаляционно — в концентрации 100 мг/м3 в течение 4 ч, внутрибрюшин-но — около У2 LD50; аппликации на кожу наносили в смеси с ланолином. В крови подопытных животных определяли активность аргиназы по окрашиванию образующегося орнитина нингидрином по методу Порембской [11], аце-тилхолинэстеразы по [9], каталазы по [1], аланин- и ас-па ртатаминотрансферазы по методу Умбрайта [9], а также содержание метгемоглобина по [5], гемоглобина и эритроцитов на эритрогемометре, общего билирубина по [9], концентрацию общего белка по [7], мочевины по реакции с диацетилмоноксимом, глюкозы по методу Франка и Кир-бергера [2], р02 и рСОг, насыщенность крови кислородом и рН ее плазмы по методу Аструпа [12] на биологическом микроанализаторе, содержание лейкоцитов и ретикулоци-тов по окрашиванию с эозином н метиловым синим. В ткани легких после интратрахеального введения вещества определяли содержание коллагена [4] и аскорбата [9]. В суточной моче определяли рН, содержание и выведение хлоридов на биологическом микроанализаторе и уробилин [9]. Контрольные и опытные группы состояли не менее чем из 8 животных с массой тела 150—180 г. Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики [6] с помощью микроЭВМ «Электроника B3-34».
Исследование биохимического статуса крыс проведено при различных путях введения и разных по длительности сроках воздействия производных пиразолона и оксинаф-тойной кислоты. После интратрахеального введения ЗП10М исследования проводили через 1, 3 и 6 мес, при накожном нанесении — после 10 и 20 аппликаций, при ежедневном внутрижелудочном введении вещества — через 1,8, 15 и 30 сут, после однократного ингаляционного воздействия— через 1, 4 и 8 сут, после внутрибрюшинного введения — через 24 ч. По аналогичной схеме проведены исследования действия ЗП7, ЗП24, ЗГ2 и ЗГ4М. Последнее соединение испытывалось при ингаляционном воздействии в течение 1 мес.
Как показали исследования, через 3 мес после интратрахеального введения изучаемых веществ у крыс произошло снижение р02 и насыщенности крови кислородом. Так, при введении ЗП10М эти показатели снизились соответст-
венно с 40±1,31 до 36±2,30 мм рт. ст. (р<0,05) и с 73± ±1,6 до 60±2,2 % (/?<0,001), при введении —ЗП7 с 37=+= 1,0 до 32±0,9 мм рт. ст. (р<0,002) и с 95±0,6 до 88±2,8 % (р<0,05). Отмечено усиление метгемоглобино-образования при интратрахеальном воздействии ЗП10М (через 1 мес) — количество метгемоглобина увеличилось с 24=1,3 до 9±2,4 % (р<0,05) и ЗГ2 — с 2±1,4 до 12± ±1,3% (Р<0,001), ЗП7 (через 3 мес)—с 3=Ы,8 до 10± ±2,4 % (р<0,05). Через 1 нед после ежедневного внутри-желудочного введения ЗП10М содержание метгемоглобина возросло с 1 =±=0,8 до 5=4=1,3 % (р<0,02).
Метгемоглобинообразование является причиной снижения количества гемоглобина. Например, после внутрибрюшинного введения ЗП10М содержание гемоглобина составило 130±3,0 г/л против 149=4=4,0 г/л в контроле (р<0,01) при снижении рОг.
Среди изменений других показателей отмечено увеличение активности аргиназы в сыворотке крови после однократной ингаляции ЗП7 с 1,06±0,071 до 1,29± ±0,044 мкмоль/л-ч (р<0,02) и при хронической ингаляции в течение 1 мес ЗГ4М —с 2,01 ±0,641 до 5,44±1,290 и 4,99±1,085 мкмоль/л-ч (р<0,05). При действии изучаемых соединений характерна гипохлорурия. Так, содержание хлоридов в моче при ингаляционном воздействии ЗП7 составило 57=+= 14,1 г/л против 181 ±28,6 г/л в контроле (р<0,002), а их выведение — 25± 15,0 мг/сут против 150±38,0 мг/сут в контроле (р<0,01), при интратрахеальном воздействии ЗГ4М — соответственно 70±8,25 мг/сут против 130±26,9 мг/сут (р<0,05), после внутрижелудоч-ного введения ЗГ4М введение хлоридов составляло 150± ±53,5 мг/сут против 305±35,2 мг/сут (р<0,05), после 4 нед внутрижелудочного введения ЗП7 — 116=1=36,2 мг/сут против 343±82,3 мг/сут (р<0,02).
Наибольшее число отклонений показателей крови и мочи подопытных крыс отмечалось при действии ЗП7. Исходя из этого, производные пиразолона и оксинафтой-ной кислоты по их токсичности можно расположить в возрастающем порядке: ЗП24, ЗГ2, ЗГ4М, ЗГЙ0М, ЗП7. Вместе с тем исследованные соединения нельзя отнести к сильнодействующим веществам. Принимая во внимание большие дозы (до 1/2 Ь05Э), длительные сроки воздействия (до 1 мес), достаточное количество анализируемых биохимических показателей крови и мочи по характеру изменений, не отличающихся от контрольных показателей, производные пиразолона (ЗП7, ЗП24, ЗП10М) и оксинафтой-ной кислоты (ЗГ2 и ЗГ4М) следует отнести к малотоксичным соединениям.
При внутрижелудочном введении ИАФ отмечалось снижение насыщенности крови кислородом, увеличение активности аргиназы, содержания хлоридов и уробилина в моче. Более выраженное токсическое действие растворителя ИАФ по сравнению с порошкообразными красителями ЗП7, ЗП10М, ЗП24, ЗГ2, ЗГ4М объясняется лучшей растворимостью ИАФ в липофильных соединениях организма и лучшим распространением его в организме вследствие меньших, чем у производных пиразолона и оксинафтойной кислоты, размеров молекулы.
Выводы. 1. Производные пиразолона и оксинафтойной кислоты при различных путях их поступления в организм и длительности воздействия оказывают сходное действие; снижение насыщенности крови кислородом, метгемоглобинообразование, повышение активности аргиназы в сыворотке крови и гипохлорурию. Растворитель ИАФ, кро-
ме того, вызывает повышение содержания в моче уробилина.
2. Изменения биохимического статуса крови и мочи крыс возникали при введении лишь больших доз (до У2 ЬО50) и при длительном воздействии ксенобиотиков (1 мес и более). Производные пиразолона и оксинафтой-ной кислоты являются малотоксичными соединениями. Среди них наибольшей токсичностью обладает ЗП7.
Литература
1. Асатиани В. С. Ферментные методы анализа. — М., 1969.
2. Балаховский С. Д., Балаховский И. С. Методы химического анализа крови.— М., 1953.
3. Василенко Н. М. Токсикология ароматических аминов и нитросоединений бензольного ряда — продуктов ами-нокрасочной промышленности: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Киев, 1980.
4. Гельфон И. А. //Гиг. труда. — 1969. — № 10.— С. 56— 57.
5. Горн Л. Э., Ревнова Н. В. Клинико-биохимические методы исследования при диагностике профессиональной патологии. — Л., 1981. —С. 114—131.
6. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.— Л., 1978.
7. Кочетов Г. А. Практическое руководство по энзимо-
логии. — М., 1980.
8. Кузьменко H. М., Ларионова В. Г. // Врач. дело. — 1982. —№ 10. —С. 110—112.
9. Покровский А. А. Биохимические методы исследования в клинике. М., 1969. —С. 170; 383; 469; 604.
10. Okonek S. //Brit. J. clin. Pharmacol. — 1980. — Vol. 10, N 2. — P. 385—390.
11. Porembska L., Barannik P.// Diagnost. Lab. — 1974.— Vol. 10, N 3. —P. 239—245.
12. Siggaard-Andersen O. // Scand. J. clin. Lab. Invest. — 1962. —Vol. 14. —P. 598—615.
Поступила 10.06/86
УДК 615.917:547.561.076.9
И. А. Сытник, Н. И. Ткачук, В. Г. Островерхое, Э. И. Козакова,
Л. Р. Фалендьии, А. Р. Прихидько
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОКСИЭТИЛИРОВАННОГО ДИИЗОНОНИЛФЕНОЛА
Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР, Киев; Тернопольский медицинский институт
Оксиэтилированный диизононилфенол (ОДНФ-20) является новым синтезированным продуктом, который предполагается использовать в качестве эмульгатора для системы вода — масло в области нефтедобычи, что способствует повышению нефтеотдачи пластов, а также диспергированию некоторых материалов. Возможная область применения — тяжелое машиностроение, где ОДНФ-20 может использоваться в качестве смазочно-охлаждающей жидкости для повышения стойкости режущих инструментов, уменьшения шероховатости поверхностей деталей.
ОДНФ-20 — пастообразное вещество желтоватого цвета, в его состав входит полиэтиленгликоль (до 20%). Температура застывания около 30°С, удельная масса 1,03 г/см3, упругость паров ничтожно мала, растворимость
в воде около 30 %.
По данным литературы, при обследовании рабочих, связанных с производством фенолформальдегидных смол, выявлены повышение содержания фенола, его метаболитов — фенилглюкоронидазы, фенилсульфата и пировино-градно'й кислоты в моче и крови, а также нарушение тканевого метаболизма [4. 6].
Установлена корреляционная зависимость заболеваемости дыхательной, пищеварительной, нервной и выделительной систем, крови и кожи рабочих от продолжительности
стажа работы [2].
Для оценки токсичности и характера вредного действия на организм ОДНФ-20 проведены экспериментальные исследования на лабораторных животных: мышах, крысах, морских свинках, кроликах.
Определение острой токсичности ОДНФ-20, его кумулятивного, местно-раздражающего, кожно-резорбтивного и аллергенного действия проводили в соответствии с «Методическими указаниями к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (1980 г.).
При однократном внутрижелудочном введении ОДНФ-20 в виде водных эмульсий гибель животных отмечалась на 2-е сутки после введения. Данные о сроках гибели животных представлены в таблице.
LD50 ОДНФ-20 для белых мышей, рассчитанная по методу графического пробит-анализа I. Т. Litchfield и
Р. I. \Vilcoxon [5], составила 1350,0 (828,22±2200,5) мг/кг, что позволяет отнести препарат к 4-му классу опасности согласно ГОСТа 12.1.007—76.
Исследуемое вещество не обладает местно-раздражаю-щим действием при однократном и повторном населении в чистом виде на кожные покровы белых крыс и морских свинок.
Однократное погружение 2/з хвоста белых крыс в пробирки с ОДНФ-20 и повторная 10-кратная экспозиция не приводили к изменению кожных покровов и общего состояния животных.
Внесение двух капель нативного вещества в конъюнк-тивальный мешок глаза кролика в течение первых суток вызывает выраженный конъюнктивит (слизистая оболочка гиперемирована, кровеносные сосуды расширены, отделяемое слизисто-гнойное). При наблюдении в динамике отмечено, что у 60 % животных явления конъюнктивита исчезали к 7—8-му дню, у остальных они сохранялись в течение 2 нед.
При изучении сенсибилизирующих свойств ОДНФ-20 на морских свинках и белых крысах путем 20-кратных на-
Динамика гибели белых крыс при однократном внутрижелудочном введении ОДНФ-20
1 É- <и о с Гибель Число погибших животных о; ¡S Л I
u г CQ С животных D.
Доза, мг/кг S >> tf ex fS u время гибели, ч « а-<1> -
° CQ \ Ъ V X S 3 У se % пробит 24 48 72 96 1 20 Средне гибели
16 000 6 100 0 3 3 0 0 # 0 36,0
14 000 6 100 0 3 1 2 0 0 44,0
12 000 6 83,3 5,79 3 2 0 0 0 33,6
10 000 6 50 5,0 0 0 0 2 0 96
Ü000 6 33,3 4,57 0 0 0 0 2 120
6 000 6 16,7 4,03 0 0 0 0 1 120
