CC BY
45
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКОГО ФУНГИЦИДА КРЕПТАНА
Н.А.ДРОЖЖИНА, А.И.ГУРОВА, Л.В.МАКСИМЕНКО
Кафедра социальной гигиены и организации здравоохранения,
Российский университет дружбы народов Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Медицинский факультет
Крептан - новый фунгицид широкого спею ра действия, представляющий собой металлоорганическое соединение анилина с хлоридом меди Токсические свойства крептана изучались с целью решения вопроса о безопасности его применения в сельском хозяйстве и гигиенической регламентации его аэрозоля в воздухе рабочей зоны.
Крептан представляет собой кристаллическое вещество, растворимое в воде, этиловом спирте и некоторых органических растворителях. В воздухе производственных помещений может присутствовать в виде аэрозоля со средним диаметром частиц 22,7 нм. В сельском хозяйстве предполагается применять крептан в виде 50 % смачивающегося порошка.
Поскольку крептан синтезирован на основе анилина, можно ожидать у него проявления некоторых токсических свойств последнего. Известно, что анилин - высокотоксичный яд, угнетающий тканевое дыхание как за счет образования метгемоглобина в крови, так и путем прямого блокирования внутриклеточных дыхательных ферментов. Среднесмертельная доза (ЛД-50) при введении анилина внутрижелудочно белым мышам составляет 460 мг/кг, крысам - 440 мг/кг. Среднесмертельная концентрация (ЛК-50) паров анилина для лабораторных животных находится на уровне 400-700 мг/м1; пороговая концентрация по действию на центральную нервную систему кролика - 20 мг/м! [1]. Яд легко проникает через неповрежденную кожу, оказывая кожно-резобтивное действие [6]. Описано много случаев острого и хронического отравления анилином у человека. Предельно допустимая концентрация (ПДК) анилина в воздухе рабочей зоны составляет 0,1 мг/м’.
Высоко токсична и вторая составляющая крептана - хлорид меди. При введении этой соли в желудок белых мышей ЛД-50 = 140 мг/кг [2]. Хроническое ингаляционное поступление хлорида меди в концентрации 5,2 мг/м’ вызывает у самцов белых крыс нарушение репродуктивной функции [3], а при воздействии на самок крыс в течение всей беременности в концентрациях 8,0 и 20,0 мг/м1 аэрозоль хлорида меди оказывает эмбриотоксическое действие [4].
Методика изучения характера токсического действия крептана на экспериментальных животных и определения его токсикометрических параметров соответствовала Методическим указаниям АМН и Минздрава СССР по обоснованию ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны [7].
Результаты исследований показали, что при внутрижелудочном введении белым мышам и крысам крептан относится к умеренно токсичным соединениям: ЛД-50 для мышей составляет 235 (1754-314) мг/кг, для крыс - 780 (678-г-897) мг/кг. После 2-часовой ингаляции аэрозоля крептана в концентрациях 270 и 782 мг/м3 наблюдалась частичная гибель белых мышей в течение двух суток, белые крысы не погибли. У всех животных отмечалась адинамия, а также гиперемия не покрытых шерстью участков кожи. Ориентировочная величина ЛК-50 для мышей составляет 1200 (706-^2040) мг/м3, что свидетельствует о высокой токсичности крептана при ингаляционном воздействии, сопоставимой с токсичностью анилина (II класс) [5].
При определении пороговых концентраций аэрозоля крептана изучалось воздействие трех концентраций вещества после 2-часовой экспозиции мышей и 4-часовой экспозиции крыс по изменению показателей состояния центральной и периферической нервной системы, интенсивности окислительных процессов в организме, морфологическому составу крови, состоянию сердечной деятельности (ЭКГ) и динамике массы тела. Получены
статистически достоверные отклонения от контроля в показателях нервно-мышечной возбудимости, спонтанной двигательной активности, ЭКГ и массы тела животных обоих видов при концентрациях: 48,0 мг/м3 для мышей и 42,2 мг/м1 для крыс, которые и являются порогом острого действия аэрозоля крептана, т.к. при концентрациях порядка 15-18 мг/м3 никаких существенных отклонений от контроля не отмечено.
Одновременно было выявлено наличие у крептана раздражающих свойств: увеличение слизистых выделений из носа при затравке, урежение дыхания, наличие паранекротических изменений легочной ткани у крыс, о чем свидетельствовало усиление адсорбции красителя легкими. Порогом раздражающего действия оказалась концентрация 200,2 мг/м3, значительно превышающая порог острого общетоксического действия, т.е. раздражающий эффект неизбирателен. Раздражающее действие крептана на кожу и слизистые оболочки исследовалось на разных видах животных: хвосты белых мышей погружались на 2 часа в подогретую до 30°С 25% водную суспензию крептана; препарат в дозе 150 мг/кг наносился на депиллированные участки кожи белых крыс и светлых морских свинок, на внутреннюю поверхность ушной раковины кроликов. Выявлен умеренно выраженный эффект: небольшая гиперемия, в редких случаях - отек. В последующем у отдельных животных на месте аппликации отмечалась сухость кожи, образование трещин и корочек. По-видимому, раздражающие свойства крептана связаны с наличием в молекуле хлорида меди.
Сенсибилизация морских свинок после аппликаций водных суспензий крептана в разных разведениях не выявлено.
Двухмесячный подострый опыт с ежедневным внутрижелудочным введением возрастающих доз крептана по схеме К.С. Лима белым мышам выявил умеренно выраженную кумуляцию: коэффициент кумуляции = 3,0.
В хронических экспериментах на белых мышах (2,5 месяца по 2 часа 5 раз в неделю) и белых крысах (4 месяца гю 4 часа в день) исследовалось действие аэрозоля крептана в концентрациях: 1,43±1,109; 6,88±0,501 и 3!,9±2,11 мг/м3. Проводились ежемесячные обследования подопытных и контрольных животных. По окончании затравочного периода половина животных каждой группы (10 особей) была забита с целью патологоморфологического и гистологического изучения их внутренних органов, а вторая половина (10 животных от каждой группы) оставлена на 1 месяц для наблюдения в восстановительном периоде. Аэрозоль крептана в концентрациях, близких к 1,5 мг/м3, не вызвал каких-либо существенных отклонений от параллельного контроля в функции и структуре систем и органов подопытных животных, в то время как концентрации препарата, близкие к 7,0 мг/м3, при длительном воздействии привели к различным функциональным изменениям фазового характера. Так, у животных обоих видов в первые дни эксперимента имело место замедление прироста массы тела, а после 1,5-2 месяцев - излишнее по сравнению с контрольными животными увеличение массы; отклонение от контроля в ритме и силе сердечных сокращений; снижение в первые дни, а в последующем - значительное повышение порогов нервно-мышечной возбудимости; снижение температуры тела к концу опыта у мышей в среднем на 0,5°С, а у крыс - на 1,3°С, снижение потребления кислорода у мышей. Отмечено существенное повышение активности в сыворотке крови органоспецифических ферментов: аланинаминотрансферазы и псевдохолинэстеразы
(последняя снижалась через 2-4 месяца), что может рассматриваться как свидетельство нарушения проницаемости мембран гепатоцитов. К концу опыта и в течение всего восстановительного периода в гомогенатах головного мозга и печени содержание аскорбиновой кислоты было снижено, а в надпочечниках - увеличено.
У животных, перенесших 4-месячную ингаляцию крептана в концентрациях, близких к 32 мг/м3 наряду с изменениями, аналогичными описанным, наблюдалось также повышенное образование в крови метгемоглобина: в конце затравочного периода отличие от контроля было весьма большим:/? <0,01.
Гистологическое исследование препаратов органов выявило у животных, находившихся под действием наибольшей из указанных концентраций, умеренно выраженный токсический гепатит, проявляющийся в эозинофилии, снижении гликогена в гепатоцитах, дискомпяексации балок, инфильтрации портального тракта лимфоцитами. У отдельных животных из группы, подвергавшейся затравкам крептаном в концентрации 6,88 мг/м3, также наблюдались признаки слабо выраженного гепатита. В почках у ряда животных большие концентрации крептана вызвали дистрофические изменения эпителия извитых канальцев, в сердце - дистрофию миокарда (неравномерное прокрашивание кардиомиоцитов эозином, очаги базофилии, отек интерстиция). В легких животных, получавших крептан в средних и больших концентрациях, наблюдалась неравномерная вентиляция, умеренное полнокровие; у отдельных животных - очаговая эмфизема с начинающимся склерозом стенок альвеол на фоне посткапиллярной гипертензии. Все изложенное указывает на то, что концентрация крептана около 7 мг/м’ является порогом хронического общетоксического действия данного препарата.
Изучение отдаленных последствий хронического действия крептана показало, что в испытывавшихся концентрациях он не вызывает изменений генеративной функции самцов и самок белых крыс. Мутагенный эффект в клетках костного мозга крыс, который изучался методом метафазного цитогенетического анализа, был выявлен после хронического воздействия 32 мг/м3 крептана и выражался в увеличении числа метафаз с аберрациями: кольцевидными хромосомами, центрическими транслокациями и делениями.
Эмбриотоксическое и тератогенное действие крептана изучалось в условиях ингаляции аэрозоля самками белых крыс по 4 часа ежедневно на протяжении всей беременности (21 день) с последующим обследованием плодов или новорожденных. Под действием крептана в концентрациях 15,3±0,96 и 72,9± 3,24 мг/м1 показатели эмбриональной смертности плодов не превышали контрольного уровня. Никаких отклонений от контроля в массе тела плодов и потомства при рождении и последующих измерениях не наблюдалось. Не отмечено и каких-либо нарушений в формировании плодов.
ВЫВОДЫ
1. Аэрозоль металлорганического фунгицида крептана высоко токсичен и при высоких концентрациях раздражает кожу и слизистые оболочки. При работе с крептаном в чистом виде или с 50% смачивающимся порошком необходимы меры предосторожности и применение спецодежды, непроницаемой для мелкодисперсного аэрозоля; респираторов для защиты орг анов дыхания и очков для защиты глаз.
2. Токсические свойства крептана обусловлены свойствами его составляющих: как и анилин, крептан вызывает метгемоглобинообразование, а раздражающее действие крептана связано с присутствием в его составе хлорида меди. Однако оба указанных эффекта у крептана выражены слабее, чем у исходных продуктов.
3. Крептан, в отличие от анилина и хлорида меди, не обладает гонадотропным и эмбриотоксическим действием, а мутагенное действие проявляется лишь при относительно высоких концентрациях препарата. Тем не менее, наличие мутагенного эффекта требует увеличения коэффициента запаса при обосновании ПДК вещества в воздухе рабочей зоны до 10-кратного.
4. Учитывая изложенное, можно рекомендовать в качестве ПДК для воздуха рабочей зоны концентрацию крептана около 0,7-1 мг/м’ . После обсуждения материалов в Секции ПДК проблемной комиссии "Научные основы гигиены труда и профзаболеваний” ПДК крептана утверждена на уровне 1 мг/м3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вредные вещества в промышленности -JI. Химия. 1976. 2. С. 281-283.
2. Вредные вещества в промышленности - Л. Химия. 1977. 3. С. 330-331.
3. Габучан В.В. К механизму нарушения репродуктивной функции белых крыс-самцов под влиянием хлорида меди//Гиг. труда. 1987. № 9. С. 28-31.
4. Гринь Н.В., Говорунова Н.Н. Изучение эмбриотоксического действия хлорида меди в эксперименте // Гиг и сан. 1986 № 8 С. 38-34
5. Измеров Н.Ф., Саиоцкий И.В., Сидоров К К Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. - М.: Медицина. 1977
6. Кондратов В.А. О токсическом влиянии паров хлоранилинои и анилина на организм при воздействии на неповрежденную кожу // Г иг. труда. 1969. № 5. С. 29-32.
7. Методические указания к постановке исследований'для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. - М. 1980.
TOXIC CHARACTERISTICS OF KREPTANE - A NEW METALLO - ORGANIC FUNGICIDE
N.A. DROJJINA. A.i. GUROVA, L.V. MAXIMENKO
Department of social hygiene and organization of health protection, Russian Peoples' Friendship University.
IMoscow, / / 7198, Miklukho-Makiaya St., 8. Medical faculty.
Krepthanc is a new fungicide with wide-range action chemically, a compound of aniline with copper chloride. Toxic properties of kreptane were studied with an aim to solve the question if its safe use in agriculture and for hygienic reglamention of its aerosol’s in atmosphere of working zones.
