CC BY
460ЛЕКЦИЯ
© САРМАНАЕВ С.Х., ИВАНОВ В.Б., АХМЕТОВ И.Р.
ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕТИЛОВОГО СПИРТА: ЭКСТРЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ
С.Х. Сарманаев, В.Б. Иванов, И.Р Ахметов ФГБУ ФНКЦ ФХМ ФМБА России, Москва, РФ
Адрес для переписки:
Московская обл., г. Одинцово, Красногорское шоссе, 15 E-mail: ssarm@bk.ru
Резюме. В лекции представлены современные подходы к диагностике и экстренной медицинкой помощи при отравлении метиловым спиртом. Сделан акцент на этапах оказания помощи населению с этой ургентной патологией.
Ключевые слова: метиловый спирт, отравление, патогенез, клиника, экстренная помощь, лекция.
Актуальность острого отравления метиловым спиртом. Экстренная обращаемость лиц, пострадавших в результате токсического действия метилового спирта, требует от медицинских учреждений постоянного поддержания готовности к экстренному оказанию специализированной помощи. Обращают на себя внимание периодические сообщения о массовых поражениях метиловым спиртом в России, Эстонии, Судане, Чехии, Ливии, Кении, Норвегии и др. странах [1-6] в последнее двадцатилетие. Так, 1 апреля 1994 года на железнодорожную станцию Сызрань (Самарская обл.) поступила для профилактического ремонта железнодорожная цистерна, снабженная маркировкой «Осторожно, яд!». По документам она значилась как порожняя. Однако на станции, где ее должны были промыть перед ремонтом, рабочие обнаружили на дне около 300 л жидкости со спиртовым запахом. Решив, что это питьевой спирт, рабочие разлили жидкость по канистрам и банкам, унесли домой и распили. В результате погибли 20 человек и еще 44 человека пострадали [7]. Самый крупный в мире по числу жертв, из описанных в печати, случай отравления токсичными спиртами произошел в 9-10 сентября 2001 года в эстонском Пярну. Незадолго до трагедии рабочие местного комбината Baltfet похитили с предприятия 20 канистр
с метиловым спиртом и разлили их содержимое в водочные бутылки с этикетками дорогих марок. В результате отравления погибли 68 человек, 43 человека стали инвалидами [3].
Патогенез отравления метиловым спиртом. Токсическое действие метилового спирта (751.1) остается актуальным для практического здравоохранения уже более 100 лет. Метанол - первичный одноатомный спирт, производимый в промышленных масштабах, широко применяемый для хозяйственных нужд [8]. Токсичен для человека при пероральном, ингаляционном и перкутанном путях поступления [9, 10]. В процессе токси-фикации метанол окисляется алкогольдеги-дрогеназой (АДГ) до формальдегида, метабо-лизируемого формальдегиддегидрогеназой (ФДГ) в муравьиную кислоту, которая угнетает активность цитохромоксидазы и непосредственно повреждает n. opticus [11] Кроме этого, накопление её и других продуктов трансформации метилового спирта в кровотоке становится причиной декомпенсированного метаболического ацидоза. В последующем муравьиная кислота подвергается детоксици-рующему действию фермента - формилте-трагидрофолат дегидрогеназы (ФТГФДГ) с образованием диоксида углерода и воды, либо элиминируется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом и через почки (рис. 1).
Рис. 1. Токсификация метанола и антидотная терапия (обозначена большими стрелками). ФТГФДГ - формилтетрагидрофолат дегидрогеназа, син. 10-формилтетрагидрофолат синтетаза.
Рис. 2. Структура летальности при токсическом действии алкоголя [12].
Исходы токсического действия этанола и токсичных спиртов не столь безобидно - летальность при отравлениях токсичных спиртов (МКБ Х - Г51-Г52) составляет от 3,8 до 24 %. Больничная летальность среди пациентов с диагнозом «Токсическое действие этанола» - в пределах 2,1-7,4 %, однако в наиболее тяжелых случаях может достигать 40 % [12]. Обращают на себя внимание высокие показатели летальности при токсическом действии неустановленных токсичных спиртов - на рис. 2 показано, что каждый третий летальный случай, связанный с отравлением суррогатами алкоголя, приходится на токсическое действие неустановленных токсичных спиртов (приведена структура летальности при токсическом действии этанола и его суррогатов).
Осуществление экстренных медико-санитарных мероприятий должно быть хорошо спланированным, при групповых и массовых поражениях необходима организация проведения медицинской сортировки и этапной медицинской помощи в соответствии с «Порядком оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями» [13] и стандартами оказания скорой медицинской помощи.
В клиническом течении острого поражения метанолом различают [12,14] три периода клинического течения:
I. Опьянение (30-90 минут);
II. Период формирования метаболического ацидоза;
III. Нарушение деятельности ЦНС.
Лабораторная диагностика токсического
действия метилового спирта, включает в себя газохроматографическую оценку сывороточного уровня метанола, определение осмо-лярного и анионного интервалов [11; 15]. При невозможности точно идентифицировать токсичный спирт и принятую дозу, информация о типе и времени отравления может оказаться полезной для проведения симптоматического лечения.
Терапия отравления метиловым спиртом. При установлении диагноза «Токсическое действия метанола. Т51.1» на дои госпитальном этапах медицинской помощи осуществляется безотлагательный комплекс терапевтических мероприятий, обязательно включающий в себя: мониторинг витальных функций, антидотную, посиндромную и симптоматическую терапию, с обеспечением мониторинга состояния витальных функций пациентов. Особое место занимает кардио-респираторная поддержка и искусственная детоксикация на фоне динамического контроля и коррекции кислотно-щел очного состояния (КЩС).
Догоспитальный период. В соответствии с требованиями п.6 приказа МЗ РФ №925н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями» [13] в догоспитальном периоде возможна организация первичной медико-санитарной помощи в трех вариантах: 1) первичная доврачебная медико-санитарная помощь медицинскими работниками со средним
медицинским образованием; 2) первичная врачебная медико-санитарная помощь (врачом общей практики, семейным врачом, врачом-терапевтом, врачом-терапевтом участковым, цеховым врачом и др.); 3) первичная специализированная медико-санитарная помощь, оказываемая врачами специалистами.
Экстренная медицинская помощь в догоспитальном периоде включает в себя:
1. Прекращение воздействия токсичного вещества и его ускоренное выведение из организма (методы активной детоксикации):
- ингаляционное поражение - вынос пострадавшего из загрязненной атмосферы;
- перкутанное действие яда - санитарная обработка пациента мыльным раствором или водой (двухкратная помывка);
- при пероральном пути поражения - ла-важ желудка (промывание желудка)1.
Известно, что до 50 % метанола, введенного в организм, удаляется легкими [16], и около 10 % элиминируется в неизменённом виде с мочой [17]. Остатки метилового спирта (30 %) после окисления с образованием формальдегида, муравьиной и молочной кислот выделяются с мочой. Абсорбировавшийся метанол и продукты его окисления в течение 10 дней выделяются слизистой оболочкой желудка в концентрации, в 5-12 раз превышающей сывороточную [18], и вновь всасываются в кишечнике (энтеро-гепатическая циркуляция). Поэтому рекомендуется повторный ла-важ желудка или непрерывное его промывание с помощью 2-х ходового зонда.
2. Стабилизация состояния больного. В большинстве случаев токсического действия метанола медицинская помощь носит интенсивный характер - направлена на защиту и поддержание жизненно важных функций организма2:
- кардио-респираторное пособие для стабилизации деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, коррекцию водно-электролитных расстройств;
1 Активированный уголь при поражении метанолом мало эффективен [19], поэтому проведение гастро-интестинальной сорбции в данном случае - не показано.
2 Началом терапии любого больного с токсическим действием алкоголя (Т51.0), либо при поражении спиртсодер-жащей жидкостью неясного состава, является стабилизация артериального давления, функции внешнего дыхания, проведение инфузионной терапии. При судорожном синдроме, рекомендуется введение антиконвульсантов (бензодиазепины).
- борьба с метаболическим ацидозом (назначение бикарбонатов, препаратов трис-буфера - трисамина и пр.);
- купирование судорог и восстановление нарушенного сознания.
3. Борьба с ацидозом. Ацидоз может достигать высоких значений, быстро истощая буферную емкость крови [20]. В связи с продолжающейся продукцией кислот последствия поражения метанолом нарастают со временем, что определяет важность ранней диагностики отравления и применение с ан-тидотной целью этанола.
Для обеспечения адекватной медицинской помощи на догоспитальном этапе, приказом МЗ РФ № 549н от 07.08.2013 г. «Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи» [21] предписывается комплектование антидотами бригад службы скорой медицинской помощи: специализированная реанимационная бригада -бикарбонатом натрия, этанолом; аварийной токсикологической укладки ССМП - этанолом (2 кг).
Категорически запрещается оставлять больных даже с легкими формами токсического действия метанола (или с подозрением на отравление) для продолжающегося лечения на догоспитальном этапе! Все пациенты с объективными признаками токсического действия метанола нуждаются в госпитализации. Поскольку, метиловый спирт относится к соединениям, индуцирующим отсроченный токсический эффект пострадавших, желательно госпитализировать, даже при хорошем самочувствии. В сомнительных случаях рекомендуется экстренное обращение в ближайший информационно-консультативный токсикологический центр.
Госпритальный период.
1. Борьба с ацидозом путем введения ощелачивающих растворов, желательно осуществлять под контролем резервной щелочности крови, каждые 15 минут вводить по 4 грамма соды (за 30 минут 200 миллилитров 4% раствора соды). Если это невозможно, то внутрь дают каждые 2 часа по 2 грамма соды, пока моча не станет щелочной. Возможен ориентир по реакции мочи пациента: при добавлении фенолфталеина к биопробе щелочной мочи появляется её покраснение (рН 7,8).
2. Ускорение выведения из организма уже всосавшегося яда (форсированный диурез, плазмаферез, гемодиализ, перитонеальный диализ и пр.). Наиболее эффективным методом выведения метилового спирта из кровотока является применение искусственной де-токсикации - гемодиализа [22-24]. При этом показатели токсикокинетики метанола имеют определяющее значение в ходе принятия решения о проведении гемодиализа. Среди этих показателей ориентирами проведения мер детоксикации являются: объем распределения (УсС)3, концентрация метанола в крови, периоды полувыведения метилового спирта и его токсичных метаболитов, а также показатели клиренса. Основные показания для проведения экстренного гемодиализа - перо-ральный прием более 30 мл метанола, сывороточный уровень метанола более 20 мг/100 мл, развитие зрительных нарушений, декомпенсация метаболического ацидоза, несмотря на повторные инфузии бикарбоната натрия [25, 26]. Решение о проведении гемодиализа рекомендуется принимать при наличии хотя бы одного из перечисленных критериев. При наличии 2-х критериев гемодиализ является неотложным.
3. Срочное проведение специфической (антидотной4) терапии, благоприятно меняющей метаболизм токсичного вещества в организме или снижающей его токсичность. Имеются указания о том, что высокое содержание этилового спирта в крови препятствует формированию клиники отравления метанолом (в силу оппозитного отношения к алко-гольдегидрогеназе с аффинитетом последней в сторону этанола). По этой причине рекомендуется при подозрении на отравление метанолом применять этанолотерапию. Образование токсичных метаболитов метанола (рис. 1, 4) блокируется ингибиторами активности ал-когольдегидрогеназы - этанолом и пр. (фоме-пизол, дериваты изовалериановой кислоты). Применяя этиловый спирт5 в качестве антидота необходимо поддерживать его постоянную
3 Объем распределения Vd соотносит общий объем токсиканта в организме с его концентрацией в плазме.
4 Антидот (противоядие, «даваемое против») - это фармакологическое средство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта [27]
5 этанола = 0.6 л/кг
концентрацию 1,0 г/л в сыворотке крови пациента (около 1 %о). Этанол применяется при отравлениях метанолом из расчета 1 г/кг веса пациента (per os или внутривенно) (табл. 1) с последующей его инфузией на 5% растворе глюкозы. Возможно добавление этанола в жидкость для перитонеального диализа в концентрации 1-2 г/л диализата [28].
Возможно назначение этилового спирта per os (200 мл 30 %-го раствора, затем - в течение 5-8 дней поддержание состояния легкого этанолового опьянения дачей внутрь по 60 мл этанола 8-микратно в сутки). Этиловый спирт конкурирует с метанолом за ферменты (алкогольдегидрогеназа, каталаза), вследствие чего нарушается токсификация метилового спирта и образование более токсичных метаболитов (формальдегида и муравьиной кислоты). Клиническим критерием достаточности дозы этанола является поддержание состояния легкого алкогольного опьянения. Этиловый спирт приходится применять на протяжении всего времени, пока метиловый спирт определяется в крови.
Таблица 1
Применение этилового спирта в качестве антидота при поражении метиловым спиртом (по K. Olson, 1991).
Показатель Внутривенно Внутрь
Концентрация 5% раствор 10% раствор 5% раствор
Насыщающая доза (мл/кг) 15 7,5 15
Поддерживающая доза (мл/кг^ч) 2-3 1-1,5 2-3
Поддерживающая доза во время гемодиализа (мл/кг/ч) 3-5 1,5-2,5 3-5
Лицам, страдающим хроническим алкоголизмом, рекомендовано введение этанола из расчета 110 мг/кг/ч, а лица, не употребляющие этанол - 66 мг/кг/ч. При введении внутрь назначают 20-30 % концентрацию, в вену вводят 5-10 % этанола. Во время диализа поддерживающую дозу увеличивают до 7,2 г/ч (250-350 мг/кг/ч). Большинство авторов придерживаются того, что содержание этанола в крови должен составлять не менее 1 г/л.
При отравлении метиловым спиртом этанол вводят до тех пор, пока уровень метанола в крови станет неопределяемым [28]. Метанол, на фоне проведения антидотной терапии этиловым спиртом, циркулирует в организме не менее 8 дней, следовательно больной нуждается в проведении интенсивной терапии в течение не менее 8-10 дней. Этанолотера-пия иногда приводит к развитию гипогликемии, особенно у детей. Обязательным компонентом терапии является гидрокорбонат натрия, расчет количества которого проводят по уровню рН и содержанию ВЕ. Наряду с этанолом конкурентным ингибитором АДГ является 4-метилпиразин (не допущен к применению в России), который замедляет образование муравьиной кислоты.
4. Препараты фолиевой и фолиниевой кислот. При серьезных или потенциально опасных поражениях метиловым спиртом R.J. Flanagan и A.L. Jones (2002) рекомендуют добавлять к терапии производное фолиевой кислоты (рис. 3) - лейковорин (фолиниевую кислоту) - производное 5-формилтетрагидрофо-лата (фармацевтический препарат представляет собой смесь 6-S и 6-Я-стереоизомеров 5-формилтетрагидрофолата). Фолиниевая кислота, являющаяся восстановленной формой фолиевой кислоты, легко превращается в др. восстановленные производные фолиевой кислоты (дигидро-, а затем в тетрагидрофо-лиевую), необходимые для синтеза тимина и пуринов, а следовательно, ДНК, РНК и белков. Способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты.
н
Рис. 3. Структурная формула лейковорина (фолиновой кислоты) и фолиевой кислоты (по R.J. Flanagan и A.L. Jones (2002).
Считается что лейковорин (1 мг/кг перо-рально или внутривенно, каждые 6 часов) способен снизить токсичность метилового спирта и муравьиной кислоты (метаболита метанола) за счет влияния через фолат-зависимый монокарбоновый цикл. Но имеется небольшое число практических наблюдений, свидетельствующих о неизменном метаноле и его метаболитах эффективно выводимых с мочой или при гемодиализе, несмотря на применение лейковорина. Так, работой M. Moghadami et al., 2008 [29] - эффективность препаратов фолиниевой кислоты при остром отравлении метанолом была поставлена под сомнение. Хотя, ранее описаны случаи успешного лечения тяжелых отравлений метанолом с применением лейковорина и алкалинизации мочи [Moore et al., 1994], всего было введено внутривенно 7 доз лейковорина каждые 4 часа по 1 мг/кг веса пациента.
Проведение экстренной терапии при токсическом действии метилового спирта суммировано нами на рисунке 4.
Рис. 4. Терапевтическая тактика при токсическом действии метанола.
Заключение. Таким образом, оказание экстренной медицинской помощи при токсическом действии метилового спирта строится, исходя из представлений об его специфической и неспецифической терапии: специфическая терапия (блокаторы ал-когольдегидрогеназы, фолиевая кислота); неспецифическая терапия (усиление естественной и искусственная детоксикация - ла-важ желудка, гемодиализ и перитонеальный диализ; посиндромная терапия - стабилизация гемодинамики, оксигенотерапия, триса-мин и бикарбонат натрия, антиконвульсивная терапияи пр.; симптоматическая терапия).
Литература:
1. Козычева О.П. и соавт. Отравления метанолом: диагностика, терапия и исходы. Вестник клинической больницы № 51. 2012; 5(1-2): 27-32.
2. Hovda K.E. et al. Methanol outbreak in Norway: 2002-2004: epidemiology, clinical features, and prognostic signs. J Intern Med. 2005;258(2):181-190.
3. Paasma R. et al. Methanol mass poisoning in Estonia: Outbreak in 154 patients. Clin Toxicol. 2007;45(2): 152-157.
4. Abdul Rahim F.A.A. et al. Substance abuse and homelessness: mass methanol poisoning in Khartoum. Sudan Med J. 2012;48(1): 1-6.
5. Pelclova D. et al. Methanol outbreak in the Czech Republic in 2012: epidemiology and clinical features. Clin Tox. 2013;51(4):252-253.
6. Rostrup M. et al. The Methanol Poisoning Outbreaks in Libya 2013 and Kenya 2014. PLoS ONE. 2016. 11(3):e0152676.
7. http://tass.ru/info/3886567 (дата доступа: 19 декабря 2016, 16:56 ).
8. Wechsler H. et al. College binge drinking in the 1990s: a continuing problem. Results of the Harvard School of Public Health 1999 College Alcohol Study. J Am Coll Health 2000;48: 199-210.
9. Frenia M.L. et al. Methanol inhalation toxicity. Ann Emerg Med 1993;22: 1919-23.
10. Kostic M.A. et al. Rethinking the toxic methanol level. J Toxicol Clin Toxicol 2003; 41: 793-800.
11. Hathaway G.J. et al. Chemical hazards of the workplace. 4th ed. New York: Van Nostrand Reinhold Company; 1996.
12. Симоненко В.Б. и соавт. Острые отравления: неотложная помощь. М.: Экономика и информатика, 2008:269.
13. Приказ МЗ РФ №925н от 15.11.2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми химическими отравлениями»
14. Бережной РВ. и соавт. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений. М., 1980:424.
15. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Н.Тица. М., 1997: 960.
16. Asser E. Über die Änderung der methylalkoholoxydation durch andere alkohole. Z. exp. Path. 1914;15, 322-334.
17. Lund A. Metabolism of methanol and formic acid in dogs. Acta Pharmacol. Kbh. 1948; 4(99):108-21.
18. Bennett J.L. et al. Acute methyl alcohol poisoning: a review based on experiences in an outbreak of 323 cases. Medicine. 1952;32: 431-463.
19. Mokhlesi B., et al. Adult toxicology in critical care. Part I: General approach to the Intoxicated patient. CHEST. 2003;123(2):577-592.
20. Freed C.R. Тгеаtable drug overdoses. Cleve-lend Clin. J. Меd. 1987;54(4):255-258.
21. Приказ Минздрава России от 07.08.2013 № 549н "Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи».
22. Gupta N. et. al. A rare presentation of methanol toxicity. Ann Indian Acad Neurol. 2013; 16:249-51.
23. Tephly T.R. The toxicity of methanol. Life Sci. 2006;48:1031-41.
24. LoVecchio F. et al. Outcomes following abuse of methanol-containing carburetor cleaners. Hum Exp Toxicol. 2004;23:473-5.
25. Sharma R. et al. Methanol poisoning: ocular and neurological manifestations. Optom Vis Sci 2012; 89:178-82.
26. Rathi M. et al. Visual blurring and metabolic acidosis after ingestion of bootlegged alcohol. Hemo-dial Int 2006;10:8-14.
27. Указания по военно-полевой терапии. Под ред. А.Л. Ракова. М., 2003:271.
28. Flanagan R.J. et al. Antidotes. Taylor & Francis. London,2002: 326.
29. Moghadami M. et al . Theurapeutic response to folinic acid in methanol poisoning epidemic in Shi-raz. Iran J Med Sci. 2008; 33:22-6.
TOXIC EFFECT OF METHYL ALCOHOL: EMERGENCY MEDICAL CARE
S.H. Sarmanaev, V.B. Ivanov, I.R. Akhmetov
FNCC FCM of FMBA of Russia, Moscow, RF
Abstract. The lecture presents modern approaches to diagnostics and emergency care in case of poisoning with methyl alcohol. Emphasis is placed on the stages of rendering assistance to the population with this serious pathology.
Key words: methanol, poisoning, pathogenesis, clinic, first aid, lectures.
Статья поступила в редакцию 12 мая 2017 г.
