CC BY
13
Реферат
ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СТРУКТУРНЫХ КОМПОНЕНТОВ КОСТИ У КРЫС СО СКЕЛЕТНОЙ ТРАВМОЙ ПРИ КОРРЕКЦИИ НАНОЧАСТИЦАМИ Панасюк Я. В.
Ключевые слова: остеорегенерация, остеорезорбция, костный дефект, наноаквахелаты, ловастатин, наночастицы.
В статье изложены результаты полученных гистологических исследований большеберцовой кости у крыс, которым создан травматический костный дефект в проксимальном отделе на фоне лечения ловастатином, наночастицами ловастатина, наноаквахелатами и их комбинацией. Отметили четкую тенденцию к содействию развития инфильтративно-продуктивного воспалительного процесса на начальных этапах остеорегенерации именно при применении смеси наноматериалов и формирование костной мозоли в соответствующие сроки у животных с предложенной комбинацией препаратов.
Summary
HISTOMORPHOLOGICAL ASSESSMENT OF STRUCTURAL BONE COMPONENTS IN RATS WITH SKELETAL TRAUMA UNDER CORRECTION WITH NANOPARTICLES Panasiuk Ya. V.
Key words: osteoregeneration, osteoresorption, bone defect, nanoaquachelates, lovastatin, nanoparticles.
The article presents the results obtained by histological study of tibial bone in rats that were subject to traumatic bone defect in the proximal part with following treatment with lovastatin, lovastatin nanoparticles, nanoaquachelates and their combination. A pronounced trend in promoting the development of productive infiltrative-inflammatory process in the early stages of osteoregeneration is observed under the combined application of nanomaterials. This approach promotes callus formation in the animals within the normal terms.
УДК 615.217.017: 611.664
Самура 1.Б., Григор'ева Л.В., Романенко М.1. ТОКОЛ1ТИЧНА АКТИВН1СТЬ 8-ЗАМ1ЩЕНИХ 7-В-Г1ДРОКСИ-у-(2'-МЕТИЛФЕН1ЛОКСИ) ПРОП1ЛКСАНТИНУ
3anopÍ3bK^ державний медичний уыверситет Харшсыкий нацюналыний ушверситет ÍMeHÍ В.Н. Каразша
Серед найважливших проблем сучасного акушерства одне з перших мсць посдае проблема неви-ношування вагтностi, що складае 10-25% в'д усх вагтностей. З метою пошуку нових нетоксич-них токолтичних лiкарських засоб/'в та вивчення певних механ1'зм1в Ух дп, здшснили досл'дження го-стро'У токсичностi та впливу 8-замщених 7ф-г/дрокси-у-(2'-метилфентокси)проптксантину на скорочувальну функщю мометрю. Проведен досл'дження виявили, що бтьшють досл'джуваних сполук володють токолiтичною активнстю, яка знаходилась в д'апазонi в'д 10,2 до 41,6%. Най-бльш перспективна сполука в даному ряду, 7-р-г'1дрокси-у-(2'-метилфен'токси) пропт-8-амноксантин в дозi 59,8 мг/кг, зменшувала амплтуду i частоту скорочувань мометрю на 41,6 та 22,8% в'дпов'дно. Токолтична активнсть 7-р-г'1дрокси-у-(2'-метилфен'токси) пропт-8-амноксантину перевищувала референс-препарати - гiнiпрал, еуфлн та нстенон в гострих умо-вах експерименту in vivo, що св'дчить про наявнсть у ц!'еУ сполуки прямо! спазмол'тичноУ да та зна-чно'У терапевтично'У ширини. 7-в-Пдрокси-у-(2'-метилфентокси) проп'т-8-ам'1ноксантин, як нетоксична речовина з токолiтичними властивостями, може стати джерелом для створення нового висо-коефективного токолтичного препарату для лкування невиношування вагтностi. Ключов1 слова: похщнл ксантину, бюметрш, Ыстенон, еуфтш, пнтрал.
Дана робота е фрагментом НДР ЗДМУ «Синтез, фiзико-хiмiчнi i 6/олоз/чнi властивостi ксантинових ксенобiотиков», № держ. реестрацп 1H15.00.02.01.
Вступ впливае на фiзичне й пс^чне здоров'я жшок,
и ... стан |'х амейного благополуччя, працездатнюты.
Невиношування ваптност е не ттыки медич- „ ■ ~ ■■ w ■■ ■
- 3 Згщно з даними офщшно' статистики, в Укра'ш ною, але й важливою сошалыною та демографн ^ ^ .. . ,
^ ■ ^ склалася серйозна демографмна ситуашя (зага-
чною проблемою, що зумовлено низыким рiвнем ^ „и- ■ ■
народЖуваност та^ттс™ зниження чОстоти лын на^ональн' коеф^енти ^од^^ол, к м 3 м 3 .» ... смертност у 2015 р. дорiвнювали 10,72 та 14,46
невиношування як в нашш кра'ы, так i за кордо- ■ ■ и ■ -
ном [2,6,10,12]. Понад 30-40% ви падк в пер^а- вiдп0вiдн0). На теперiшнiй час придiляетыся ве-
L .. J ... . Г лика увага до виршення актуалыних питаны дiа-
талыно' патологi' та смертностi пов язаш або зу- 3 . ^ Л
„„^г,..гностики, лiкування та профтактики еклампсi'. мовленi передчасними пологами. Актуалынюты : 3 ^ ^
^ . 3 Еклампсiя, провiдна причина материнсыко' за-
невиношування вагiтностi зумовлена не лише . ^ ^
медичними, але в соцалыними факторами, оск!- хворюваност та перинаталыно' смертно^, що м ^ ^ шщше як неналежну iмунну вiдповiдь на iмплан-
лыки призводиты до зниження народжуваност та м 3 3 3
тацш трофобласту, порушуе iмплантацiю та плацентарну циркуляцю Погiршення перфузп плаценти генеруе супероксид-анюни, а також анти-ангюгенш фактори i цей ланцюг подш веде до порушення ендотелiальноТ функцп, та мате-ринськоТ захворюваностi, такоТ як гiпертензiя, пошкодження нирок та протеТнурiя [14]. Втрата нирками антикоагулянтних протеТшв та подаль-ший пперкоа^улянтний стан, поряд з ендотелiа-льною дисфункцiею, прискорюе подальше про-гресування хвороби до розвитку еклампсп. У зв'язку з великою значнютю ^е'Т проблеми про-довжуеться пошук ефективних i безпечних для матерi та плода способiв обфунтованоТ профн лактики та лкування рiзних форм ^е'Т патологи [1,4,8,10].
Одним iз прюритетних напрямкiв фармаколо-гiчного пошуку нових високоефективних бюлоп-чно активних речовин для лкування захворю-вань рiзноТ етiологiТ i патогенезу е розробка ль карських засобiв метаболiчноТ природи. Похщш пурину е природними метабол^ами та прийма-ють активну участь в регулюванш рiзноманiтних фiзiологiчних процеав [5,10]. В рядi дослiджень показано, що деяк похiднi пурину, зокрема еу-фiлiн, iнстенон, проявляють токол^ичну актив-нiсть [2], iншi, зокрема пентоксифтш, покращу-ють ендотелiальну функцш [7,9,11,13] та змен-шують продукцш багатьох запальних цитокiнiв, рiвень яких збтьшуеться при еклампсiТ [6]. Те-рапевтичнi ефекти метилксантинiв, зокрема пен-токсифiлiну, пов'язанi зi зменшенням пошкодження iшемiя - реперфузiя, посиленням вазо-дилатацiТ та ендотелiальноТ функци, послаблен-ням протеТнурiТ, пригнiченням агрегацп тромбо-цитiв та зниженням ризику передчасних полопв. Так, деякi метилксантини, зокрема пентоксифн лiн, попереджують розвиток еклампси та галь-мують прогресування захворювання. Головну роль в релаксаци мiометрiю, викликаноТ похщ-ними ксантину, в^грають iони Са2+ [2,3,8,13]. Слщ також зазначити iнгiбування метилксанти-нами фосфодiестерази та накопичення в цьому зв'язку цАМФ та цГМФ, що призводить до галь-мування скорочувальноТ активностi гладкоТ мус-кулатури [2,5,10].
Вищеперерахованi властивостi похiдних ксантину обумовили проведення подальших дослi-джень цих сполук.
Мета дослщження
Вивчити гостру токсичнiсть, токолiтичну акти-внiсть та провести порiвняльний аналiз специфн чноТ фармаколопчноТ дм вперше синтезованих на кафедрi б^мп Запорiзького державного ме-дичного ушверситету професором Романенко М.1. (зав. кафедри професор Александрова К.В.) 8-замщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфешлокси) пропiлксантину на скорочувальну активнiсть мь ометрiю.
Об'ект i методи дослщження
Об'ектом дослiджень були 5 сполучень в ряду 8-замщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфешлокси) прошлксантину (сполуки №№ 1-5). Структура синтезованих речовин шдтверджена за допомо-гою сучасних фiзико-хiмiчних методiв елемент-ного аналiзу, УФ-, 1К-, ПМР- i мас-спектрометричних методiв, а чистота контролю-валась методом тонкошаровоТ хроматографп. Вивчення загальноТ дм i гостроТ токсичностi до-слiджуваних сполук проведено на бтих нелшш-них щурах обох статей, вагою 180-240 г., по шють тварин у кожнш груш. Дослщжуваш речо-вини у виглядi тонкодисперсноТ водноТ суспензiТ, стаб^зованоТ Твiн-80, об'емом не бiльше 1 мл, вводили одноразово внутршньочеревно. Контрольна групi тварин аналогiчним шляхом у вщ-повiдному об'eмi рщини вводили iзотонiчний розчин натрiю хлориду та Твш-80. Тварин утри-мували на стандартному кормовому рацюнк Спостереження проводили протягом 14-ти дшв, звертали увагу на поведiнковi реакцiТ, нервово-м'язову збудливiсть, стан шкiрного покриву, змн ну маси тiла, характер видтень i тривалiсть життя [1]. ЛД50 обчислювали за методом Л^чфн лда i Уiлкоксона з застосуванням критерш %2.
Токолiтичну активнiсть дослщжуваних 7-р-гiдрокси-y-(2'-метилфенiлокси) пропiлксантину вивчали на бтих статево зрiлих щурах-самках лжи Вютар вагою 180-220 г. Рухову активнють матки оцiнювали за величиною ампл^уди i час-тоти бiопотенцiалiв мiометрiю. Дослiджуванi ре-човини у виглядi тонкодисперсноТ водноТ суспен-зп, стабiлiзованоТ Твiн-80, уводили в дозi 0,05 ЛД50 внутрiшньочеревно. Дози препара^в порiв-няння (iнстенон, еуфiлiн, пнтрал) розраховува-ли так, щоб вони були адекватш терапевтичним дозам в перерахуванш на 1 кг маси тта вагiтноТ жiнки. Усi дослщжуваш сполуки та препарати порiвняння уводили внутршньочеревно протягом 5 дшв з 16-17 по 20-21 день ваптностк
Дослiджували 9 груп по 7 тварин в кожнш. Першi п'ять груп - ваптш щури, яким уводили дослщжуваш речовини, шоста група - вагiтнi щури, яким уводили шстенон в дозi 0,1 мл на тварину, сьома група - ваптш щури, яким уводили еуфтш в дозi 20 мг/кг, восьма група - ваптш щури, яким уводили пнтрал в дозi 2,5 мкг/кг. Дев'ята група - контрольш ваптш щури, як отримували щоденш ш'екци iзотонiчного розчину хлориду натрiю в дозi 0,1 мл на протязi 5 дшв (з 16-17 по 20-21 день ваптносп).
Реeстрацiю бiопотенцiалiв бюметрш здшс-нювали за допомогою 4-канального електроен-цефалографу ЕЕГП4-02 в гострих умовах експе-рименту in vivo згщно з методикою, розробле-ною В.В. Корховим i спiвавт. [4]. Електроди роз-ташовували унiполярно, срiбний електрод для реeстрацiТ бiопотенцiалiв уводили в р^ матки на 1,0-1,5 см латеральшше тiла матки. 1ндиферен-тний сталевий електрод уводили в лапку (пщ-
шкiрно). Щурiв наркотизували нембуталом (50 мг/кг внутршньочеревно). Пiсля уведення дослн джуваних препара^в пiдраховували амплiтуду (в мкВ) i частоту бiопотенцiалiв дм' на в^зку с^ч-ки, пройденому за 20 сек. Швидкють руху стрiчки була постшною i дорiвнювала 7,5 мм/с.
При статистичнш обробцi даних в групах пщ-дослiдних тварин враховували фiзiологiчнi коли-вання бiопотенцiалiв мюметрш у тварин контро-льних груп.
При проведены експериментальних дослн джень щури знаходилися в стандартних умовах вiварiю у вщповщносп з положеннями i вимога-ми «Европейской конвенции защиты позвоночных животных, которых используют для экспериментальных и научных целей» (Страсбург, 1986 г.) i «Общими этичными принципами экспериментов на животных» (Киев, 2001) [1].
Отримаш результати обчислювали з викори-станням методiв варiацiйноï статистики на персональному комп'ютерi iз застосуванням комп'ютерних програм «Microsoft Excel 2003», «STATISTICA for Windows 6.0». Розраховували середш значення показникiв та стандартну по-хибку середньо!'. Статистичну значущють внут-рiшньогрупових вiдмiнностей розраховували за критерieм Стьюдента [5].
Результати дослщжень та ïx обговорення
Первинну оцшку фармаколопчно!' активностi усiх синтезованих 7^-гщрокси-у-(2'-
метилфенiлокси) пропiлксантину проводили в альтернативнш формi: враховували змiну пове-дiнки, соматичну збудливiсть, деякi вегетативш реакцп рухово'1 активностi, положення тта, ходи, стану шкiрного покриву та тривалють життя. Проведенi дослiдження показали, що ознаки токсично!' дм виявлялися через 10-30 хвилин пюля введення токсичних доз дослщжуваних речовин. Спостер^алась пiдвищена чутливiсть на зовшш-нiй подразник (больовий, звуковий), настороже-нiсть, збережений рефлекс задирання голови при дотику до вуав. Зазначалося також незнач-не почастiшання дихання, зблщнення шкiри на вiдкритих дтянках (хвiст, вуха). Рогiвка очей за-лишалася прозорою i вологою, зшиц звичайного дiаметру, рогiвковий рефлекс збережений. У де-яких тварин хвют був пiднятий догори, що свщ-чило про порушення рефлекторно!' функци со-матичних спинальних мотонейронiв. По™ через 20-40 хвилин збудження змшювалося пригшчен-ням. Тварини ставали малорухливими. Згодом розвивалася м'язова гiпотонiя, i мишi гинули вiд зупинки дихання та припинення серцево'Г дiяль-ностк Дослiдженi сполуки №№ 4 i 5 мали дещо шшу характеристику центрально!' дм. Пiсля Тх введення рухова активнють тварин знижувала-ся, температура тта знижувалася в середньому на 1-2°С, колiр шкiри на вщкритих дiлянках ставав синюшним, зменшувалися рогiвковi рефлек-си та швидкють реагування на зовшшш подраз-ники. Це свiдчило про наявнють седативного
ефекту в cneKTpi фармаколопчноТ' дм цих речовин. Менш виражену заспокiйливу дiю виявляла сполука № 3. При ТТ введены спостер^алося зниження руховоТ активностi, у деяких тварин була ослаблена реак^я на звуковий та больовий подразник. Загибель наступала в рiзнi перн оди часу - вщ 15 хвилин до 48 годин пюля введення дослщжуваних сполук. Однак, бтьша час-тина тварин загинула в першi 2-6 годин. Тварин, як загинули, препарували та проводили пато-морфолопчш дослiдження, як не виявили у мишей достовiрних змiн маси серця, нирок i селе-зiнки пiсля одноразового введення дослщжуваних речовин. Згщно з класифка^ею К.К. Сидорова, вс дослiджуванi сполуки вiдносяться до малотоксичних та практично нетоксичних речовин (ЛД50 = 475,0-1195,0 мг/кг). Таке значення ЛД50 дозволяе вщнести вказаш сполуки при до-слщженому шляху введення за загальноприйня-тою класифiкацiею К.К. Сидорова до IV i V класiв токсичностi - практично нетоксичш речовини вiдповiдно.
Результати комп'ютерного прогнозу видiв фармакологiчноТ активност за програмою PASS свiдчать, що з високим ступенем ймовiрностi вперше синтезованi 8-замiщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфенiлокси) проптксантину (сполуки №№ 1-5) можуть проявляти токол^ичы власти-востi, що стало пщставою для проведення даних дослщжень. Згiдно результатiв дослiджень, на-ведених у таблица встановлено, що бтьшють 8-замiщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) пропiлксантину проявили токол^ичну активнiсть, яка знаходилась в iнтервалi вiд 10,2 до 41,6%.
В першш серiТ експериментiв пюля курсового уведення сполуки 1 в дозi 36,6 мг/кг ампл^уда бiопотенцiалiв мiометрiю знижувалась на 10-й хвилиш на 23,7% при стабiльнiй частой скорочу-вань. Через 30 хвилин ампл^уда була мiнiмаль-ною, що супроводжувалось зниженням показни-кiв частоти. Вщновлювання показникiв частоти бiопотенцiалiв наставало на 60-й хвилиш, а ам-плiтуди - на 80-90 хвилиш вiд моменту остан-ньоТ ш'екцп сполуки.
В другiй серiТ експеримен^в зниження амплн туди скорочувань спостер^али вже на 5-й хвилиш пiсля останньоТ iн'екцiТ сполуки № 2 при стабтьнш частотi скорочувань. Статистично вь рогiднi змiни ампл^уди реестрували на 10-й хвилинi пюля початку спостереження. Дiя сполуки продовжувалась на протязi 30 хвилин i вияв-лялась тiльки в зниженш амплiтуди при стабтьнш частотi скорочувань мiометрiю.
В серп експеримен^в виявлено, що сполука № 5, що мютить у положены 8 амшогрупу в дозi 59,8 мг/кг, проявляе значну токол^ичну активнють. Аналiз динамiки депресiТ величини амплн туди показав, що вже на 5-й хвилиш пюля ш'екцп ампл^уда бiопотенцiалiв мiометрiю знижувалась на 8,5%. Максимальна депреая - на 41,6% за-реестрована на 30-й хвилиш пюля уведення (р<0,001). Частота скорочувань знижувалась в
середньому на 22,8% (р<0,01). Необхщно вщ-значити, що за токол^ичноТ активност сполука № 5 перевершувала препарат порiвняння ß2-адреномiметик пнтрал на 12,8% (р<0,05) i була
порiвнювана з iншими похiдними ксантину - еу-фiлiном та шстеноном.
Таблиця
Вплив 8-замщених 7-ß-aiдрокси-y-(2'-меmилфенiлокси) проплксантину
на скорочувальну актившсть мюметрю
№№ сполуки, доза Бюпотен^али матки Час реестрацп з моменту останнього введення препарату, хвилини
5 10 30 60 90
1 36,6 мг/кг I 97,2±3,1 78,5±2,3** 75,4±3,5** 89,6±5,2* 98,3±3,5
II 97,2±4,5 96,0±2,5 79,8±4,2* 93,0±3,3 99,6±4,7
2 29,5 мг/кг I 93,2±2,5 84,3±4,1* 78,5±2,3* 95,7±3,4 101,5±4,8
II 98,2±3,1 101,2±5,1 102,8±5,3 98,9±5,4 101,7±5,2
3 23,8 мг/кг I 90,2±2,1 78,7±3,8* 60,8±4,2*** 78,1±2,3** 97,3±2,7
II 95,5±4,2 92,5±4,1 78,8±5,0** 80,4±5,8* 96,3±5,8
4 42,3 мг/кг I 92,1±2,7 70,2±5,4** 62,4±2,5*** 82,4±4,0** 96,5±4,9
II 95,2±5,1 91,4±6,1 70,2±4,3** 80,5±5,7* 98,2±4,0
5 59,8 мг/кг I 91,5±2,4 64,1±5,2** 58,4±3,4*** 80,2±3,7* 98,2±5,1
II 94,2±3,2 92,2±2,7 78,2±3,9* 84,2±5,1* 97±2,9
1нстенон 0,1 мл I 92,2±4,0 78,5±4,2* 67,2±3,9*** 98,4±3,8 100,4±3,6
II 96,7±4,0 94,2±5,1 75,2±3,0*** 90,3±4,2 101,2±5,4
Еуфтш 20 мг/кг I 90,2±4,2 68,4±5,4** 64,8±4,4*** 78,3±5,8* 95,2±3,0
II 97,5±5,2 102,4±6,2 85,6±1,7** 92,4±5,7 103,2±4,5
Пнтрал 2,5 мкг/кг I 93,2±4,6 75,8±5,0** 70,2±5,2*** 86,5±6,1* 98,5±6,5
II 92,6±2,8 73,6±4,7** 70,5±6,2*** 85,6±4,5* 98,3±4,2
Контроль I 98,3±4,1 99,5±1,8 99,1±3,4 97,4±2,8 100,3±4,5
II 99,7±4,4 99,7±2,4 100,5±2,9 99,5±5,2 98,5±2,0
Примтка: I - амплтуда, II - частота бiопотенцiалiв мюметрю.
ВихiднийpieeHb 100%. Розрiзнення статистично eipoaidHi при *- р<0,05; **- р<0,01;
В III и IV серiях експеримен^в noMipHy токолн тичну активнють проявили 8-замщеы 7-ß-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) проптксантину -сполуки №№ 3 и 4. Ампл^уда бiопотенцiалiв Mi-ометрш на фонi ix дм зменшувалась на 37,6 и 39,6% вщповщно. Частота скорочувань зменшувалась пюля уведення сполуки 3 на 29,8%, сполуки 4 - на 21,2%.
Пюля курсового уведення шстенону депреая амплiтуди i частоти бiопотенцiалiв мiометрiю спостерiгалась на 5-й хвилин пiсля останньо' ш'екцп i досягала максимуму на 30-й хвилинк Амплп"уда бiопотенцiалiв в цьому перiодi спо-стережень знизилась на 33,8%, а частота - на 24,8% порiвняно з вихщним рiвнем.
Токолiз еуфшшом призводив до зниження амплiтуди бiопотенцiалiв на 5-й xвилинi при ста-бiльнiй частотi. Через 30 хвилин реестрували максимальне зниження показникiв ампл^уди i частоти - на 35,2% и 14,4% вщповщно.
Пюля уведення пнтралу спостер^али зниження ампл^уди i частоти бiопотенцiалiв мюме-трш на 5-й xвилинi дослiдження. Через 30 хвилин показники ампл^уди i частоти були м^ма-льними. Вщновлення амплiтуди i частоти бюпо-тенцiалiв мiометрiю до виxiдного рiвня наставало на 80-90-й хвилин пiсля останньо' ш'екцп.
Аналiзуючи мехаызм дй дослiджуваниx спо-лук, необхщно вщзначити участь декiлькоx ме-xанiзмiв в реалiзацil i'x ефектiв. Поперед усе, блокада фосфодiестерази, накопичення цАМФ i зниження внаслiдок цього концентрацп повтьно-го Са2+ в мюцитах матки (цАмФ-залежний ефект), що притаманне для класу метилксанти-нiв. ^м того, антиаритмiчна активнiсть деяких
р<0,001.
8-замщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) на моделях хпоридкалы^евих i аконiтинових аритмiй свiдчить про шпбування Na+/Ca2+ обмiну (цАМФ-незалежний ефект).
Обговорюючи мехашзм дй' метилксантинiв, неможливо не згадати, що лiкарськi засоби L¡ei групи являютыся на тепершнш час единим кла-сом сполук, що чиняты антагонiстичну дiю на пу-риновi рецептори. Встановлено, що в бшышосл випадкiв скорочувалыний ефект пуриыв (АТФ, аденозину та ш.) мае простагландин-опосереднюваний механiзм, а деяк похiднi ксантину шпбуюты бiосинтез простагландинiв [3,11].
Таким чином, резулытати дослiдження свщ-чаты про наявнюты у дослiджуваних 8-замiщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) проптксан-тину специфiчноl' токолiтичноl активностк
Висновки
1. Похiдне пурину 8-замщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфенiлокси) пропiлксантину, що мютиты у восымому положеннi амшогрупу (сполука № 5), при внутршныочеревному введеннi у дозi 59,8 мг/кг пригшчувало скорочувалыну активнiсть матки, що проявлялося зниженням ампл^уди та частоти бiопотенцiалiв мiометрiю на 41,6% (р<0,001) та 22,8% (р<0,01) вiдповiдно.
2. Токолiтична активнiсть 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) пропiл-8-амiноксантину пере-вищувала референс-препарати пнтрал, еуфтш та iнстенон в гострих умовах експерименту in vivo, що свщчиты про наявнюты у ^еТ сполуки прямо' спазмол^ично''' дiТ та значно' терапевти-чно' ширини.
3. Мехаызм токолiтичноТ дiТ 7-р-гщрокси-у-(2'-
метилфенiл0кси) пропт-8-амшоксантину обумо- 6. ТемЩьк<а U. Невиношування гапттсл у рюш терм^ як ре-
J 71 J . зультат впливу супутньо! екстрагенiтальнol патологи / 1.1. Темн
влений прямою спазмолггичною Дiею внаслiд0к цька, А.В. Семеняк // Медичний форум. - 2016. - № 7 (07). -
блокади специфiчнoТ фoсфoдiестерази IV, бло- С.187-1эо.
.,„„. ..:„„„-„ —„.,., —„ .........„....„.. „..:„ 7. Acharya S. The use of a combination of Pentoxifylline and Toco-
куванням кальЦiев0г0 току Т+а зменшенням вмiс- pherolin women with a, thin endomeMum undergoing assisted con-
ту внутр^ньокл^инного Са . ception therapies a report of 20 cases / S. Acharya, E. Yasmin,
A.H. Balen // Human Fertility. - 2009. - № 4 (12). - P. 198-203. Перспективи п°дапьших Д°сЛЩЖень 8. Azimi A. Hypothesis: Pentoxifylline explores new horizon in the
-7 о I-;______________/и .:„„.,„..\ „„„„:„ о treatment of preeclampsia / A. Azimi, S.M. Ziaee, P. Farhadi, M.M.
7-р-Пдрокси-у-(2'-метилфентокси) пропт-8- Sagheb // Medical hypotheses. - 2015. - № 4 (85). - P. 468-474.
амшоксантин, як нетоксична речовина з токолн 9. Borea PA. The A3 adenosine receptors: history and perspectives /
............. ono^-ruon^-rrini,! unwo /.totu nwanannin P.A. Borea, K. Varani, F. Vincenzi, P.G. Baradeli [et al.] // Pharma-
тичними властивостями, може стати джерелом cologicial reviews.-20 115- №И ((37). - P. 7a-102l ]
для створення нового високоефективного неток- 10. Katzung Bertram G. Basic and Clinical Pharmacology. Textbook /
сичного токол^ичного препарату для лкування Bertram G Kaizung., Susan. (M. .Ma-sier®,1, Antho^y.Trevor.. -
J [13ed.]. - San-Francisco, California, The McGraw-Hill Companies,
невиношування ваптносп. 2015. - 1245 p.
11. Ledee-Bataille N. Combined treatment by pentoxifylline and toco-Л^ература pherol for recipient women with a thin endometrium enrolled in an
1. Докл^чш дослщження лкарських засoбiв / За ред. О.В. Сте- ^f. donati°n pr°gramme ' dR .Oa^l И фанона. - д. : Видавничий др "Авiцена", 22001. - 528 с. al ] // Human Reproduction. - 2002. - № 5 (17). - P. 1249-1253.
2. Жук С.И. Регуляция родовой деятельности и профилактика ее 12. L^-Kornrech H. S^f pregnanciesafter combined f^tod-
,, ' ________- iV,; ww„ // d;„.m.„ „„„..;„..;■.■ „.„,.м„.Х, ________r;„ fylline-Tocopherol treatment in women with premature ovarian fail-
нарушений / С И. Жук // Вiсник асо^ацм aкушeрiв-гiнeкoвoгiв ¿re who arep resistant to hormone repl acempnt therapy / H. I^tur-
укра!'ни. - 2001. - № 4 (14). - С. 58-70. Konirsch, S. Delanian // Fertility and Sterility. - 2003. - № 2 (79). -
3. Зиганшин А.У. Фармакологическая характеристика Р2- p 439.441
рецепторов в матке человека / А.У. Зиганшин, А.П. Зайцев, .. . „ „ , , л,,д . . . ,
13. Mohammadi A. Adenosine deaminase G22A polymorphism and re-
А.ф. Шамсутдинов // Бюл. эксперим. биол. - 2002. - № 3 (133). current spontaneous abortions / A. Mohammadi, M. Bonyadi, M.
- С 298-300 Khalajkondori, S. Taghavi // Iranian Journ. Reproductive Medicine.
- 2015. - № 4. - P. 64-64.
4. вмВтВи В™ иимнеснттеен ТВ Ва Кор/пи" Т^ГЛ" 14. Teh W.T. The Impact of Uterine Radiation on Subsequent Fertility ность матки в эксперименте / В В. Корхов, ЕВ. Менгал, Е.А. anti Pregnancy Outcomes / W.T. Teh, S. Stern, S.Ch^der, m' Лесик, MA Петросян // Эксперим. и клин. фармакол. - 2000. - Hickey // Biomed. Res. Int. - 2014. - № 8. - P. 482-490.
№ 4 (63). - С. 32-34.
5. Лапач С.Н. Статистика в науке и бизнесе / С.Н. Лапач, А.В. Чу-бенко, П.Н. Бабич. - К. : «Морион», 2002. - 640 с.
Реферат
ТОКОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 8-ЗАМЕЩЕННЫХ 7-р-ГИДРОКСИ-у-(2'-МЕТИЛФЕНИЛОКСИ) ПРОПИЛКСАНТИНА Самура И.Б., Григорьева Л.В., Романенко Н.И.
Ключевые слова: метилксантин, миометрий, инстенон, эуфиллин, гинипрал.
Проблема невынашивания беременности остается чрезвычайно актуальной в современной аку-шерско-гинекологической практике, составляя 10-25% от всех желанных беременностей. С целью поиска новых нетоксичных токолитических лекарственных средств и изучения некоторых механизмов их действия, провели исследование острой токсичности и влияния 8-замещенных 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропилксантина на сократительную функцию миометрия. Исследования показали, что большинство изучаемых соединений проявляют токолитическую активность, которая находилась в диапазоне от 10,2 до 41,6%. Наиболее перспективное соединение в данном ряду, 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантин в дозе 59,8 мг/кг, уменьшало амплитуду и частоту сокращений миометрия на 41,6 и 22,8% соответственно. Токолитическая активность 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантина превышала референс-препараты - гинипрал, эуфиллин и инстенон в условиях острого эксперимента in vivo, что указывает на наличие у данного соединения прямого спазмолитического действия и значительной терапевтической широты. 7-р-Гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантин, как нетоксичное соединение с токолитическими свойствами, может стать источником для создания нового высокоэффективного нетоксичного препарата для лечения невынашивания беременности.
Summary
TOCOLYTIC ACTIVITY OF 8-SUBSTITUTED 7-p-HYDROXY-y-(2'-METHYLPHENYLOXY) PROPYLXANTHINES
Samura I.B., Grigorieva L.V., Romanm^ N.I.
Key words: mnthylxanthinns, myometrium, aminophylline, gynipral.
Noncarrying of pregnancy is still extremely urgent challenge in modern obstetric and gynaecologic practice, making up 10-25% of all cases of desired pregnancies. The research was carried out find out new nontoxic tocolytic agents among 8-substituted 7-p-hydroxy-y-(2'-mnthylphnnyloxy) propylxanthines, to study the mechanism of their action, and to investigate their acute possible toxicity, influence on the contractile activity of myometrium in experiments in vivo. Our results have shown that the compounds under the study demonstrate tocolytic activity that ranges from 10,2 to 41,6%. The most perspective compound in this series, 7-p-hydroxy-y-(2'-mnthylphnnyloxy) propyl^-aminox^^^ in a dose of 59,8 mg/kg, results in a decrease in both amplitude and frequency of contractile activity of the rats by 41,6 and 22,8% respectively. Tocolytic activity of 7-p-hydroxy-y-(2'-mnthylphnnyloxy) propyl^-aminox^^^ has exceeded the reference drugs aminophylline, gynipral and instenon under in vivo condition of acute experiment that suggests the studied
compound has direct spasmolytic action and significant therapeutic spectrum. 7-p-Hydroxy-y-(2'-methylphenyloxy) propyl-8-aminoxanthine as a nearly non-toxic compound with tocolytic properties can be a perspective compound for the synthesis of new effective medicines for prevention and treatment of threat of premature birth.
УДК 616.831 - 001:575.1 Стародубська О. О.
ЕФЕКТИВН1СТЬ ВИКОРИСТАННЯ КАРБАЦЕТАМУ ДЛЯ В1ДНОВЛЕННЯ КОГН1ТИВНИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬН1Й ЧЕРЕПНО-МОЗКОВ1Й ТРАВМ1
Нацюнальний медичний ушверситет iM. О. О. Богомольця, м. Кив, Укра'ша
Чисельн!' досл'дження св'дчать про розвиток когштивних порушень при черепно-мозковш травмi (ЧМТ) не тльки в гострому пер'юдi, але й на протяз1 рок'т пюля ушкодження. Ушкодження вищих функц1й мозку спостергаеться у третини пац1ент1в з легкою ЧМТ, а у постраждалих з середньо важкою та важкою травмою розвиваються бльш стшкi й вираженi порушення. Карбацетам - це новий модулятор ГАМК-бензод1азеп1нового рецепторного комплексу, пох'дне /3-карбол1ну, ефектив-нсть якого ¡нтенсивно досл'джуеться при ЧМТ. Мета роботи - визначення ефективност1 викори-стання карбацетаму з метою в'дновлення когштивних функц1й при експериментальн1й чМт. Досл1дження проведено на 160 блих безпородних щурах-самцях; моделювання ЧМТ в'дтворювали за методикою В.М. Сльського, С.В. Зяблцева (2005). Контрольну групу склали 16 хибнотравмованих тварин, досл'днi групи з ЧМТ мстили по 48 тварин: 1-а група - з введенням карбацетаму (5 мг/кг маси), 2-а група - з введенням актовегну (16 мг/кг маси), група пор1вняння - з введенням 1 мл ф1з1-олог'чного розчину внутршньочеревно протягом 10 д(б псля травми. Когн1тивн1 розлади дослi-дженi за методиками: в'дкрите поле, н1рковий рефлекс, восьмирукавний лаб'ринт через 7 та 30 д'б псля травми. Внасл'док ЧМТ в'дбуваеться суттеве пригн1чення когштивних функц1й, про що св'д-чили показники тест'т всх досл'дних груп як через 7, так i через 30 д'б псля травми. В'дновлення показник'т в'дбувалося пд дею препарат'т: карбацетам ефективно в'дновлював показники ор1ен-товно-руховоУ активностi до контрольного р'тня через 30 дб псля травми. Також спостергалося в'дновлення навчально-досл'дноï активност'!, емоц1йност1, тривожност1 та пам'ят1 за показниками тест'т з норковим рефлексом та восьмирукавним лаб1ринтом. Ефектившсть ди карбацетаму у кi-льксному вираженнi була бльша за таку актовегну. Результати вивчення ефективност1 карбацетаму при експериментальн1й ЧМТ показали в'дновлення протягом 30 д'б показник'т ор'ентовно-руховоУ активност'!, навчально-досл'дноï д'яльност'! та пам'ят1, що за ефектившстю не поступа-еться актовегну.
Ключовi слова: черепно-мозкова травма, когытивы порушення, карбацетам
Черепно-мозковий травматизм поширюеться енпв з легкою ЧМТ, а у постраждалих з серед-
в рiзних кражах св^у, при цьому завдяки сучас- ньо-важкою та важкою травмою розвиваються
ним досягненням медицини та впровадженню бтьш стшк та виражен порушення [11]. В.В.
бтьш вдосконалених методiв лкування ктькють Захаров та Е.А. Дроздова (2013) стверджують,
летальних випадш зменшуеться, але постають що порушення вищих мозкових функцш нав^ь
проблеми з розвитком ускладнень травми [2, 6, при легкш та середньо-важкш травмi мозку роз-
8]. В УкраТы щорiчно до 200 000 па^енпв з ЧМТ виваеться у 100 % випадш, при цьому саме по-
потрапляють в лкарж, у 45 % з них вщбуваеться рушення когштивних функцш в бтьшосп випад-
втрата працездатност [7, 8]. Чисельн дослн ^в обумовлюють швалщизацш па^ет1в з ЧМТ
дження свщчать про розвиток когштивних пору- [2]. Як правило страждають таю когштивш функ-
шень при черепно-мозковш травмi (ЧМТ) не цп, як пам'ять, увага, процеси мiркування, конт-
ттьки в гострому перюд^ але й на протязi рош ролю та прийняття ршень [11]. пюля ушкодження [10, 12]. Вираженють когшти- Залишаються актуальними питання вибору
вних порушень залежить вщ тяжкост травми, ïï ефективних медикаментозних засобiв лкування
комбшацп з травмами шших оргашв, розвитку ЧМТ, в тому чи^ i з метою попередження когш-
ускладнень, а також вку постраждалих та попе- тивних порушень i проведення ефективноТ реа-
реднього стану (наявност супутньоТ патологи) бт^ацп па^ен^в з травмою мозку та пошук ш-
[6, 11]. В гострому пер^ травми можуть розви- формативних критерпв ефективност фармако-
ватися таю порушення як непритомнють та пост- лопчних засобiв [6, 12]. Карбацетам вщноситься
травматична амнезiя, в подальшому у постраж- до ендогенних модуляторiв ГАМК-
далих спостер^аються порушення сну, збуджен- бензодiазепiнового рецепторного комплексу, по-
ня, афективна лабтьнють [3]. За даними A.R. хщних p-карболшу, ефективнють похщних ГАМК
Rabinowitz та H.S. Levin (2014) ушкодження ког- штенсивно дослщжуеться при ЧМТ [4, 5, 9].
штивних функцш спостер^аеться у третини пацн Ефективнють застосування карбацетаму з ме-
