CC BY
74
УДК 616.441-002-036.12-097 DOI: 10.22141/2224-0721.16.4.2020.208489
Ш1дловський В.О.1 , Ш1дловський О.В.1 , ШереметМ.1.2 , СидорчукЛ.П.2 , ПаньИв 1.В.2 Э
1 Тернопльський нацональний медичний ун1верситет 1м. 1.Я. Горбачевського, м. Тернопль, Украна
2 Буковинський державний медичний ун1верситет, м. Черн1вц1, Укра'на
ТиреоТдит Хашимото: сучасН погляди на патогенез (огляд лiтератури)
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(4):349-354. doi: 10.22141/2224-0721.16.4.2020.208489
Резюме. У всьому свт в^начаеться постйне зростання захворюваност на авто1мунний тирео)дит Хашимото. Етолопя i патогенетичн механзми його розвитку невщом1. Вважають, що причиною може бути зростаюче антигенне навантаження на 'мунну систему тригерами зовншнього середовища, такими як характер i яксть Ш, дисбактероз кишечника, бактер'альнi, вiруснi й грибковi нфекцп. Унаслдок дП дек'лькох. цих факторiв чи одного з них '¡мунна система кишечника втрачае здатн'ють дентифкувати антигени, що надходять з ¡жею, i помилково починае виробляти антитла до тканин орга^зму. Провдна роль у розвитку цього процесу надаеться дисбактерозу кишечника. В оглядi проведений аналiз данихлтератури стосовно значения дисбактерозу й iмунно)' системи кишечника в розвитку ав^мунтету i тиреодиту Хашимото. Природна мкрофлора кишечника перебувае в тсному й послйному зв'язку з iмунною системою слизово) оболонки. 1мунна система обмежуе вторгнення в тканини слнки кишечника великого розма)ття мiкробiв, а серед них i потенцйних патоге^в, як можуть потрапляти з ¡жею. Попри iмуннi бар'ери бактерп можуть знайти шляхи для переходу через епiтелiальний шар. У такому випадку запускаються механзми знищення бактерiй — фагоцитоз та елiмiнацiя макрофагами. Дисбактероз кишечника призводить до ав^муннихза-хворювань i змiнюе звичн режими процеав травлення i всмоктування, функцонування слизово) оболонки й iмунно) системи. Дисбактероз кишечника викликае порушення функ^онально)' щльност його слизово) оболонки. Сутнсть цього процесу полягае в тому, що кльксть блка, який заповнюе простр мiж ентероци-тами i склеюе ¡х мiж собою, утворюючи таким чином захисний бар'ер, при дисбактерiозi зменшуеться. Да-ний процес регулюеться специфiчним блком зонулiном, який за фiзiологiчних умов регулюе всмоктування харчових iнгредiентiв i створюе вибiркову прохднють молекул. При дисбактерiозi втрачаеться вибiркова проникнсть слнки кишечника, через не)' починають проходити токсини, продукти неповного гiдролiзу та iншi антигени, що створюють навантаження на 'мунну систему. Ц процеси сприяють виникненню харчово)' непереносимосv, алерги i розвитку ав^мунтету.
Ключовi слова: тирео)дитХашимото; патогенез; дисбактероз кишечника; iмунна система; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
За даними Всесвггньо! оргашзаци охорони здоров'я, вщзначаеться постшне зростання кшькосп пащенпв з автоiмунною патолопею загалом i захворюваннями щито-подiбноl залози зокрема [1]. Для автоiмунних захворювань притаманш ураження тканин i втрата функци, що виника-ють унаслщок аномально! iмунноl вщповщ на патогени, спрямоваш проти конкретних оргашв. Тай захворювання здебшьшого хрошчш й виснажлив^ вони значною мiрою знижують яшсть життя [2]. Вщомо про наявнють понад 80
титв автоiмунних порушень, i ix поширешсть неухильно зростае. Етюлопя автоiмунниx захворювань невщома [3]. До важливих факторiв, що сприяють виникненню авто-iмунниx захворювань, належать генетична схильнють, тригери зовнiшнього середовища, у тому чит харчо-вi вподобання, характер i якiсть iжi, змши структури й функци стiнки кишечника та його лiмфоlдного апарату, дисбактерюз, бактерiальнi, вiруснi й грибковi шфекцй, стреси [4].
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцй: Шщловський BiKTop Олександрович, доктор медичних наук, професор кафедри xipypni № 1 з уролопсю, малошвазивною xipypricio та Heiipoxipypricio iMeHi професора Л.Я. Ковальчука, ДВНЗ «Терноптьський державний медичний ушверситет iмeнi 1.Я. Горбачевського», Майдан Вол^ 1, м. Терношль, 46000, УкраТна; e-mail: Sofija.viktorolex@gmail.com, кон-тактний тел.: +38 (067) 370 80 02.
For correspondence: Viktor Shidlovskyi, MD, Professor of the Department of Surgery 1 with Urology, Minimally Invasive Surgery and Neurosurgery named after Professor L.Ya. Kovalchuk, State Institution of Higher Education "I. Horbachevsky Ternopil National Medical University'; Maidan Voli, 1, Ternopil, 46001, Ukraine; e-mail: Sofija.viktorolex@gmail.com, tel.: +38 (067) 370 80 02. Full list of author information is available at the end of the article.
Тиреощит Хашимото — це автоiмунне захворювання, що характеризуеться iнфiльтрацieю мононуклеарних кль тин у щитоподабнш залозi разом iз виробленням автоанти-т1л проти тиреощно! пероксидази й тиреоглобулiну [5—7]. У розвитку тиреощиту Хашимото, як i вс1х автоiмунних за-хворювань, провщними вважаються фактори зовнiшнього й внутршнього середовища [8—13]. Останнiм часом зусил-ля дослщниыв зосередженi на вивченш ролi мiкрофлори кишечника в розвитку автоiмунних захворювань загалом i тиреощиту Хашимото зокрема [14, 15]. Науков! пошуки дозволили iдентифiкувати склад мжрофлори й виявити спе-цифiчнi мiкроорганiзми, як1 живуть у кишечнику [16].
Змши в пропорц1ях цих мiкроорганiзмiв можуть спри-чиняти розвиток автоiмунних захворювань [17—19]. Авто-iмуннi захворювання в такому випадку е iмунною вщпо-вщдю, спрямованою проти власних тканин оргашзму, внаслщок чого виникае запалення й руйнуються ткани-ни i/або органи [20]. Було запропоновано тезу, що спо-шб життя в сучасну епоху, у тому числi харчування, може впливати на склад мжрофлори, викликаючи дисфункцт !мунно! системи [21].
Мета: проаналiзувати сучаснi данi лiтератури стосовно значення кишечника, його л!мфощного апарату й кишко-вого дисбактерiозу в розвитку тиреощиту Хашимото.
Близько двох третин людсько! мiкрофлори становить мiкрофлора кишечника. Вона е найбшьшим штерфей-сом мiж органiзмом i зовнiшнiм середовищем i спiвiснуе з людиною на засадах симбюзу. Мiкрофлора кишечника вщграе ключову роль у пiдтриманнi харчового, метабо-лiчного й iмунологiчного гомеостазу в хазя!на. Крiм пщ-тримання шлунково-кишкового гомеостазу вона бере участь у гiдролiзi спожито! iжi й засвоенш його продуктiв, детоксикац!! i синтезi вiтамiнiв. Мiкрофлора кишечника е ключовою ланкою функцiонування л!мфатично! системи, 80 % яко! перебувае на кишковому рiвнi [22].
Останнi науковi досягнення мають вирiшальне значен-ня для формування й упорядкування знань щодо складу мшрофлори кишечника [16, 23, 24]. Мжрофлора людини унiкальна. Вона забезпечуе захист слизово! оболонки вщ патогенно! флори, пригшчуючи патогенний рiст, i запо-бiгае автоiмунним захворюванням шляхом регулювання !мунно! системи [25]. Одночасно з вивченням мiкрофло-ри кишечника звертають увагу на причини виникнення дисбактерiозу та фактори, яш впливають на нього. Авто-iмуннi захворювання дуже часто трапляються в економ!ч-но розвинутих кра!нах, уражаючи переважно жiнок [26]. З огляду на таку особливiсть авто!мунно! захворюваностi запропоновано концепцiю про те, що спошб життя в сучасну епоху може впливати на склад мжрофлори кишечника й спричиняти дерегуляцш, переважно ослаблення, !мун-но! системи [2, 27, 28]. 6 повщомлення про дослiдження зразшв калу в пацiентiв iз тиреощитом Хашимото i здоро-вих ошб. Як свiдчить порiвняльна оцiнка результатав, па-цiенти з дисфункцiею щитопод!бно! залози мають б1льшу рiзноманiтнiсть i множиннiсть мiкрофлори в кишечнику, нш здоровi особи, що свщчить про зв'язок мiж тиреощи-том Хашимото i дисбактерiозом [2, 28]. У багатьох роботах показано, що змши мжрофлори стосуються не лише кль-шсних, а i якiсних пропорцш i що вони можуть викликати захворювання людини автоiмунного генезу [16, 24, 29], яш
е вiдповiддю !мунно! системи на дисбаланс мiкрофлори. Ця вiдповiдь, зокрема, проявляеться формуванням авто-iмунiтету проти тканин оргашзму [18, 20, 30—32].
Враховуючи результати цих дослщжень, можемо вва-жати, що концепц1я впливу мшрофлори кишечника на розвиток автоiмунних захворювань некишкового генезу сформована [26]. Проте сл!д зауважити, що в розвитку автоiмунiтету вiдiграють роль не лише окремi види мшро-флори кишечника, а й грибки та вiруси [33].
Запропоноваш механiзми розвитку автоiмунних захворювань розглядають як невщповщну iмунну реакцiю проти власних тканин i молекул, що спричиняе тканинно-спе-цифiчне або системне запалення [34]. Хвороба прогресуе вщ початково! активац!! лiмфоцитiв до хронiчного стану й характеризуеться збшьшенням кiлькостi автоантигешв, на-ц1лених на Т-клiтини й антитша. Активованi автореактивнi В-клiтини можуть функцюнувати як антигенпрезенту-вальнi клгтини для нових пептида та експресувати стиму-люючi молекули, вони викликають активацiю додаткових автореактивних В-клiтин, що становлять новi епiтопи, аж до точки, у яшй спостерiгають автореактивнють до велико! кiлькостi автоантигешв [35]. Автоантитша викликають ушкодження тканин шляхом утворення iмунних комплек-шв, цитолiзу або фагоцитозу ц1льових клгтин i змiни функ-цiй тканин i клiтин уражених органiв [36—39].
Для розумiння механiзмiв i факторiв розвитку авто-iмунних захворювань варто звернути увагу на структуру й функцт кишково! стiнки та кишечника загалом. Складни-ми е фiзiологiчнi мехашзми функцiонування кишечника та його мжрофлори, !х взаемозв'язки i вплив на стабшьшсть iмунно! системи. Клгтини епiтелiю кишечника е першою складовою ланкою кишкового бар'ера. Вони покривають слизову оболонку кишечника й вщгороджують його мжро-флору вщ iмунноi системи [40, 41]. Епiтелiй слизово! оболонки представлений переважно колумнарними й келихо-подабними клiтинами та особливими штраепиетальними Т-лiмфоцитами, що продукують цитошни при стимуляц!! !х антигенами. У склад! епиетального клiтинного бар'ера е келихоподiбнi клiтини, як видляють глiкопроте!ни. Цi клiтини утворюють внутршнш шар слизу, який знаходить-ся ближче до епiтелiю, i зовшшнш шар слизу, що контактуе з бактер1ями [42]. Крiм того, клгтини епiтелiю можуть ви-д1ляти антимжробш б1лки, такт як дефензини, кателщиди-ни й лектини типу С, що контролюють рiст бактерiй або ж ферментативно деградують !х станку [43, 44].
Отже, мехашчний бар'ер в!д мiкрофлори кишечника створюють епиетальш клiтини слизово! оболонки, як штегруються одна з одною тугими з'еднаннями за допо-могою молекул адгези. Тугi з'еднання — це бiлковi комп-лекси, серед яких виокремлюють клаудини, оклюдини й молекули сполучно! адгез!! [45]. У кишковому бар'ерi важливу функщю виконують келихопод!бш клгтини, що видшяють глшопротеши як усередину, так ! назовш просвету кишечника ! взаемодтть !з потенцшно патогенними бактер!ями, знищуючи !х [23].
Л!мфо!дну !мунну систему кишечника формують три структури слизово! оболонки: пластинки Пеера, що е л!м-фощною тканиною, пов'язаною з! слизовою оболонкою; власна пластинка, розташована як !зольована л!мфо!дна тканина, де ефекторш л!мфоцити видшяють цитошни й
!муноглобулши; шар ештелш, у якому розмщет внутрш-ньоепиетальш резидентн л!мфоцити [46, 47]. Дендритш кл!тини слизово! оболонки кишечника продукують !муно-глобулн А. Вш мае протимжробну дт, шпбуе рухомють бактерш ! перешкоджае !х адгез!! до кттин епнетю. Вва-жають також, що завдяки цим властивостям !муноглобулш А виконуе функц!ю антигенпрезентувальних кл!тин [48].
Структури л!мфощно! тканини захищають природну флору кишечника в!д впливу зовшшшх патогенних мжро-орган!зм!в ! вщокремлюють !мунн! кл!тини в!д мжрофлори. За умов природно! (непатогенно'!) бактер!ально! флори л!м-фощна тканина за допомогою дендритних кл!тин та анти-тш !муноглобул!ну А може гальмувати адгез!ю патогенних м!кроорган!зм!в до еттелш кишечника. Однак коли вна-сл!док хвороботворного процесу л!мфощну тканину ушко-джуе патогенна флора, вона стае проникною для багатьох збудник!в хвороб ! власно! м!крофлори. Це спричиняе активац!ю !мунно1 системи щодо утворення антитш, роз-витку й прогресування запального процесу [49, 50]. Отже, л!мфо!дна тканина й еп!тел!альний шар кишечника зберь гають р!вновагу м!ж толерантн!стю та !мун!тетом до нових антигешв, запоб!гаючи патолог!! ! мМм!зуючи запалення.
Природна мшрофлора кишечника перебувае в тюному й постшному зв'язку з !мунною системою слизово! оболонки. 1мунна система обмежуе вторгнення в тканини станки кишечника великого розма!ття мжроб!в, а серед них ! потенцшних патогешв, як! можуть потрапляти з !жею [42]. Незважаючи на !мунн бар'ери, бактер!! можуть знайти шляхи для переходу через еппетальний шар. У такому випадку запускаються мехашзми знищення бакте-рш — фагоцитоз та ел!мшац!я макрофагами [51].
Активоваш дендритн кл!тини спричиняють диференць ащю Т-кл!тин для регулювання !мунно! толерантноста [47]. У Т-кштинах розр!зняють дв! основт субпопуляци: тип А, або звичайт, розташован при власнт пластинц й брижо-вих л!мфатичних вузлах, ! тип В, або нетрадицшш, як! можна знайти виключно в ештел!! [52]. Звичайт Т-кл!тини активь зуються в Т-кл!тини-пом!чники (ТЬ), диференц!юючись головним чином у ТЬ1-кл!тини, що сприяють виведенню внутр!шньокл!тинних збудник!в, ТЬ2-кл!тини, як! захищають в!д паразитав та опосередковують алерпчш реакц!!, ! ТЬ17-кл!тини, що створюють кл!ренс стороншм патогенам [48]. Кишков! дендритт кл!тини можуть також регулювати диференщащю Т-кл!тин до регуляторних Т-кл!тин. 1х роль полягае в тому, щоб контролювати !мунну вщповщь, пригш-чуючи активащю ! прол!феращю Т-хелперних кл!тин через секрещю протизапальних цитоышв [38]. Зм!на балансу м!ж Т-хелперами й регуляторними Т-кл!тинами тасно пов'язана з кишковою авто!мунною патолопею [23, 49, 53, 54].
Значну роль у протизапальному процеш вщграе штер-лейк!н-17, який виробляе субпопуляц!я СБ4+ л!мфоцитав, ТЬ17-л!мфоцитав. Вони вщповщають за розвиток багатьох запальних процешв, насамперед авто!мунних захворю-вань, зокрема щитопод!бно! залози [55]. 1нтерлейк!н-17 шдукуе вившьнення мед!атор!в запально! реакц!! з макро-фапв, ф!бробластав та еп!тел!альних кл!тин.
З огляду на ф!зюлопчну роль мжрофлори, епнетю слизово! оболонки й !мунно! системи кишечника шдук-тором авто!мунних реакцш е дисбактерюз мжрофлори, що призводить до пщвищення кишково! проникноста. На
фiзiологiчний склад мiкрофлори кишечника та розвиток i прогресування дисбактерюзу впливають д!ета, функцю-нальний стан слизово! оболонки й вюь «кишечник — мо-зок». За остант 15—20 рок!в рацiон людини суттево змь нився: вщбувся перехщ вщ споживання натурально! !жi з обмеженням м'яса i м'ясних продуктiв до споживання того, що ми хочемо, коли хочемо, в необмеженш клькоста. Кардинально змшились також характер i як!сть '!жi. З'явились новi штами зерново! продукц!!, як розроблено для проти-стояння хворобам зернових культур i гербiцидам [56—58].
Отже, стало неминучим щоденне споживання гене-тично модифiковано! або перероблено! !ж1, яка, в!дпо-в!дно, впливае на яшсний i кiлькiсний склад мшрофлори кишечника, спричиняючи дисбактерiоз i розлади функц!! iмунно!' системи.
Вищезгаданi патофiзiологiчнi механiзми е наслщком дисбактерiозу, !х розглядають як одну з провщних причин автоiмунних захворювань, що можуть розвинутися в ре-зультатi перехресних реакцiй антит!л iз власними тканинами й зумовлеш структурною подабшстю до бактерiальних антигенiв [53]. Такт перехреснi реакц!! можуть виникнути за рiзними механiзмами в найбшьш вразливому орган! людини — щитопод1бнш залозi за рахунок утворення антитш до тирео!дно! пероксидази й викликати тирео!дит [3].
Прикладом перехресно! реакц!! е синдром помилково! iдентифiкацl! антигешв !мунними клiтинами. Встановлено, що бактер!я Yersinia enterocolitica на сво!й поверхш мае пеп-тиди, схож1 на рецептори щитопод16но! залози. Унаслiдок ще! помилково! iдентичностi iмунна система кишечника починае виробляти антитша проти щитопод16но! залози, як! й запускають процес автоiмунного тирео!диту Хашимо-то [59, 60]. В1рус HTIV-1, ентеров1рус, в1руси свинки, краснухи, простого герпесу, в1рус Епштейна — Барр i парвов1рус провокують i п!дтримують розвиток авто1мунних процес1в. Вони надм1рно стимулюють !мунну систему i можуть ство-рювати молекулярн! м1м1кри, под1бн1 до тих, як! спостерь гають з бактер1ею Yersinia enterocolitica [61].
У таких випадках !мунна система починае щентифжу-вати щитопод1бну залозу як чужорщний агент i виробляти проти не! антитша. Щ антит!ла викликають спочатку м1сце-ву, а в раз! тяжкого перебиу — i загальну запальну реакц1ю з вщповщними кл!н!чними проявами. Особлив1сть кл1н!чно'! симптоматики авто1мунного тирео!диту полягае в тому, що тривалий час, аж до розвитку г1потиреозу чи зоба, у бшьшос-т1 випадк!в хвор1 не звертаються по медичну допомогу [2].
Проанал1зувавши дан1 л1тератури, можна зробити ви-сновок, що спричиняе авто1мунш захворювання дисбак-тер1оз кишечника, який змшюе звичн1 режими процес1в травлення i всмоктування, функц1онування слизово! оболонки й !мунно! системи. Дисбактерюз кишечника викли-кае порушення функцюнально! щ!льност1 його слизово! оболонки. У л!тератур! такий кишечник називають про-соченим або «д1рявим» [59]. Сутшсть цього процесу полягае в тому, що к!льк!сть б1лка, який заповнюе простар м!ж ентероцитами i склеюе !х м!ж собою, утворюючи таким чином захисний бар'ер, при дисбактерюз! зменшуеться. Даний процес регулюеться специф1чним бтлком зонул1-ном, який за ф1зюлопчних умов регулюе всмоктування харчових шгред!еш1в i створюе виб1ркову прох!дн1сть молекул. При дисбактерюз! втрачаеться виб1ркова проник-
нiсть стшки кишечника, через не! починають проходити токсини, продукти неповного гiдролiзу й iншi антигени, що створюють навантаження на iмунну систему. Цi про-цеси сприяють виникненню харчово! непереносимости алергй' i розвитку автоiмунiтету [62].
Враховуючи наведенi данi лiтератури про сучасш погляди на причини розвитку й патогенез тиреощиту Хашимото, не можемо не погодитись iз тезою, що вiн не е захворюван-ням щитоподiбноl залози. Це автоiмунне захворювання ор-ганiзму, у результата якого вражаеться щитоподiбна залоза [63]. Така ощнка вказуе на принципово дуже важливi вщ-мшносп, що дозволяють зрозумiти причини виникнення захворювання й розробити новi пщходи до успiшного лшу-вання тиреощиту Хашимото на раншх стадiяx розвитку.
Участь авторш у щцготовщ статп: В.О. Шiдловський — концепцiя i дизайн; О.В. Шiдловський — аналiз лiтератури; М.1. Шеремет — написання тексту, редагування; Л.П. Си-дорчук — аналiз лiтератури, написання тексту; 1.В. Пань-Kie — дизайн, написання тексту, редагування.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вiдсутнiсть конфлшту iнтересiв i власно! фшансово1 защкавленосп при пiдготовцi дано! статтi.
References
1. Lee SL. What is the global incidence of Hashimoto thyroiditis?. Available from: https://www.medscape.com/an-swers/120937-122449/what-is-the-global-incidence-of-hashi-moto-thyroiditis. Acceced: 25 Mar 2020.
2. Smyth MC. Intestinal permeability and autoimmune diseases. Bioscience Horizons: The International Journal of Student Research. 2017;10:hzx015. doi:10.1093/biohorizons/ hzx015.
3. Fröhlich E, Wahl R. Thyroid Autoimmunity: Role of Antithyroid Antibodies in Thyroid and Extra-Thyroidal Diseases. Front Immunol. 2017;8:521. doi:10.3389/fimmu.2017.00521.
4. Campbell AW. Autoimmunity and the gut. Autoimmune Dis. 2014;2014:152428. doi:10.1155/2014/152428.
5. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, Di Domenicantonio A, Fallahi P. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev. 2015;14(2):174-180. doi:10.1016/j.autrev.2014.10.016.
6. Pankiv IV. Prevalence of autoimmune thyroiditis among women with vitaminD deficiency. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2017;13(5):336-339. doi:10.22141/2224-0721.13.5.2017.110023. (in Ukrainian).
7. Sheremet MI, Shidlovskiy VO, Sidorchuk LP. Autoimmune thyroiditis. Modern views on the pathogenesis and treatment (literature review). Endokrynologia. 2014;19(3):227-235.
8. Rose NR, Bonita R, Burek CL. Iodine: an environmental trigger of thyroiditis. Autoimmun Rev. 2002;1(1-2):97-103. doi:10.1016/s1568-9972(01)00016-7.
9. Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc. 2019;78(1):34-44. doi:10.1017/ S0029665118001192.
10. McLeod DS, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine. 2012;42(2):252-265. doi:10.1007/s12020-012-9703-2.
11. Effraimidis G, Wiersinga WM. Mechanisms in endocrinology: autoimmune thyroid disease: old and new players. Eur J Endocrinol. 2014;170(6):R241 -R252. doi:10.1530/EJE-14-
0047.
12. Duntas LH, Stathatos N. Toxic chemicals and thyroid function: hard facts and lateral thinking. Rev Endocr Metab Disord. 2015;16(4):311-318. doi:10.1007/s11154-016-9331-x.
13. Brent GA. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2010;20(7):755-761. doi:10.1089/ thy.2010.1636.
14. Virili C, Centanni M. Does microbiota composition affect thyroid homeostasis?. Endocrine. 2015;49(3):583-587. doi:10.1007/s12020-014-0509-2.
15. Ferrari SM, Fallahi P, Antonelli A, Benvenga S. Environmental Issues in Thyroid Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:50. doi:10.3389/fendo.2017.00050.
16. Ferreira RM, Pereira-Marques J, Pinto-Ribeiro I, et al. Gastric microbial community profiling reveals a dysbi-otic cancer-associated microbiota. Gut. 2018;67(2):226-236. doi:10.1136/gutjnl-2017-314205.
17. Alkanani AK, Hara N, Gottlieb PA, et al. Alterations in Intestinal Microbiota Correlate With Susceptibility to Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015;64(10):3510-3520. doi:10.2337/ db14-1847.
18. Breban M, Tap J, Leboime A, et al. Faecal microbiota study reveals specific dysbiosis in spondylarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1614-1622. doi:10.1136/annrheum-dis-2016-211064.
19. Köhling HL, Plummer SF, Marchesi JR, Davidge KS, Ludgate M. The microbiota and autoimmunity: Their role in thyroid autoimmune diseases. Clin Immunol. 2017;183:63-74. doi:10.1016/j.clim.2017.07.001.
20. Nagy G, Huszthy PC, Fossum E, Konttinen Y, Nakken B, Szodoray P. Selected Aspects in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2015;2015:351732. doi:10.1155/2015/351732.
21. Berbers RM, Nierkens S, van Laar JM, Bogaert D, Leavis HL. Microbial Dysbiosis in Common Variable Immune Deficiencies: Evidence, Causes, and Consequences. Trends Immunol. 2017;38(3):206-216. doi:10.1016/j.it.2016.11.008.
22. Yasmin Noone. Why can't anyone tell you exactly 'why' you have autoimmune thyroiditis? Available from: https://www. sbs.com.au/food/article/2018/05/03/why-cant-anyone-tell-you-exactly-why-you-have-autoimmune-thyroiditis.
23. Opazo MC, Ortega-Rocha EM, Coronado-Arrázola I, et al. Intestinal Microbiota Influences Non-intestinal Related Autoimmune Diseases. Front Microbiol. 2018;9:432. doi:10.3389/fmicb.2018.00432.
24. Almonacid DE, Kraal L, Ossandon FJ, et al. 16S rRNA gene sequencing and healthy reference ranges for 28 clinically relevant microbial taxa from the human gut micro-biome. PLoS One. 2017;12(5):e0176555. doi:10.1371/journal. pone.0176555.
25. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003;361(9356):512-519. doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0.
26. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med. 2001;345(5):340-350. doi:10.1056/ NEJM200108023450506.
27. Fiedorová K, Radvansky M, Bosák J, et al. Bacterial but Not Fungal Gut Microbiota Alterations Are Associated With Common Variable Immunodeficiency (CVID) Phenotype. Front Immunol. 2019;10:1914. doi:10.3389/fimmu.2019.01914.
28. Zhao F, Feng J, Li J, et al. Alterations of the Gut Microbiota in Hashimoto's Thyroiditis Patients. Thyroid. 2018;28(2):175-186. doi:10.1089/thy.2017.0395.
29. Aarts E, Ederveen THA, Naaijen J, et al. Gut micro-biome in ADHD and its relation to neural reward anticipation. PLoS One. 2017;12(9):e0183509. doi:10.1371/journal. pone.0183509.
30. Ma Y, Shi N, Li M, Chen F, Niu H. Applications of Next-generation Sequencing in Systemic Autoimmune Diseases. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2015;13(4):242-249. doi:10.1016/j.gpb.2015.09.004.
31. Miyake S, Kim S, Suda W, et al. Dysbiosis in the Gut Microbiota of Patients with Multiple Sclerosis, with a Striking Depletion of Species Belonging to Clostridia XlVa and IV Clusters. PLoS One. 2015;10(9):e0137429. doi:10.1371/journal. pone.0137429.
32. Xu H, Liu M, Cao J, et al. The Dynamic Interplay between the Gut Microbiota and Autoimmune Diseases. J Immunol Res. 2019;2019:7546047. doi:10.1155/2019/7546047.
33. Selber-Hnatiw S, Rukundo B, Ahmadi M, et al. Human Gut Microbiota: Toward an Ecology of Disease. Front Micro-biol. 2017;8:1265. doi:10.3389/fmicb.2017.01265.
34. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited). Immunol Today. 1993;14(9):426-430. doi:10.1016/0167-5699(93)90244-F.
35. Liang B, Mamula MJ. Molecular mimicry and the role of B lymphocytes in the processing of autoantigens. Cell Mol Life Sci. 2000;57(4):561-568. doi:10.1007/PL00000718.
36. O 'Garra A, Vieira P. Regulatory T cells and mechanisms of immune system control. Nat Med. 2004;10(8):801-805. doi:10.1038/nm0804-801.
37. Gallo A, Passaro G, Gasbarrini A, Landolfi R, Mon-talto M. Modulation of microbiota as treatment for intestinal inflammatory disorders: An uptodate. World J Gastroenterol. 2016;22(32):7186-7202. doi:10.3748/wjg.v22.i32.7186.
38. Blander JM, Longman RS, Iliev ID, Sonnenberg GF, Artis D. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host. Nat Immunol. 2017;18(8):851-860. doi:10.1038/ ni.3780.
39. Passos MDCF, Moraes-Filho JP. Intestinal microbiota in digestive diseases. Arq Gastroenterol. 2017;54(3):255-262. doi:10.1590/S0004-2803.201700000-31.
40. Farhadi A, Banan A, Fields J, Keshavarzian A. Intestinal barrier: an interface between health and disease. J Gas-troenterol Hepatol. 2003;18(5):479-497. doi:10.1046/j.1440-1746.2003.03032.x.
41. Feng T, Elson CO. Adaptive immunity in the host-micro-biota dialog. Mucosal Immunol. 2011;4(1):15-21. doi:10.1038/ mi.2010.60.
42. Hooper LV, Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat Rev Immunol. 2010;10(3):159-169. doi:10.1038/nri2710.
43. Chairatana P, Nolan EM. Defensins, lectins, mucins, and secretory immunoglobulin A: microbe-binding biomol-ecules that contribute to mucosal immunity in the human gut. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017;52(1):45-56. doi:10.1080/10 409238.2016.1243654.
44. Mukherjee S, Hooper LV. Antimicrobial defense of the intestine. Immunity. 2015;42(1):28-39. doi:10.1016/j.im-muni.2014.12.028.
45. Litwinczuk M, Szydelko J, Szydelko M. The role of gut microbiota in patients with autoimmune thyroid diseases - current status and future perspectives. J Educ Health Sport. 2019;9(9):816-827. doi:10.5281/zenodo.3460391.
46. Richards JL, Yap YA, McLeod KH, Mackay CR, Marino E. Dietary metabolites and the gut microbiota: an alterna-
tive approach to control inflammatory and autoimmune diseases. Clin Transl Immunology. 2016;5(5):e82. doi: 10.1038/ cti.2016.29.
47. Shi N, Li N, Duan X, Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil Med Res. 2017;4:14. doi:10.1186/s40779-017-0122-9.
48. Geremia A, Biancheri P, Allan P, Corazza GR, Di Sabatino A. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 2014;13(1):3-10. doi:10.1016/j.aut-rev.2013.06.004.
49. Fasching P, Stradner M, Graninger W, Dejaco C, Fessler J. Therapeutic Potential of Targeting the Th17/Treg Axis in Autoimmune Disorders. Molecules. 2017;22(1):134. doi:10.3390/molecules22010134.
50. McGuckin MA, Linden SK, Sutton P, Florin TH. Mu-cin dynamics and enteric pathogens. Nat Rev Microbiol. 2011;9(4):265-278. doi:10.1038/nrmicro2538.
51. Kelsall B. Recent progress in understanding the phe-notype and function of intestinal dendritic cells and macrophages. Mucosal Immunol. 2008;1(6):460-469. doi:10.1038/ mi.2008.61.
52. van Wijk F, Cheroutre H. Mucosal T cells in gut homeostasis and inflammation. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6(4):559-566. doi:10.1586/eci.10.34.
53. Tomasello G, Tralongo P, Amoroso F, et al. Dysmicro-bism, Inflammatory Bowel Disease And Thyroiditis: Analysis Of The Literature. J Biol Regul Homeost Agents. 2015;29(2):265-272.
54. Weil ZM, Borniger JC, Cisse YM, Abi Salloum BA, Nelson RJ. Neuroendocrine control of photoperiodic changes in immune function. Front Neuroendocrinol. 2015;37:108-118. doi:10.1016/j.yfrne.2014.10.001.
55. Rodriguez Y, Rojas M, Gershwin ME, Anaya JM. Tickborne diseases and autoimmunity: A comprehensive review. J Autoimmun. 2018;88:21-42. doi:10.1016/j.jaut.2017.11.007.
56. Vojdani A. A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity. Autoimmune Dis. 2014;2014:437231. doi:10.1155/2014/437231.
57. Campbell AW. Pesticides: our children in jeopardy. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):8-10.
58. Dolan KT, Chang EB. Diet, gut microbes, and the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Mol Nutr Food Res. 2017;61(1):10.1002/mnfr. 201600129. doi:10.1002/ mnfr.201600129.
59. Kellman R. Hashimoto's Thyroiditis: We Can Win This Battle!. Available from: https://www.huffpost.com/entry/hashi-motos-thyroiditis-we_2_b_7118690.
60. Petru G, Stünzner D, Lind P, Eber O, Möse JR. Antibodies to Yersinia enterocolitica in immunogenic thyroid diseases. Acta Med Austriaca. 1987;14(1):11-14. (in German).
61. Desailloud R, Hober D. Viruses and thyroiditis: an update. Virol J. 2009;6:5. doi:10.1186/1743-422X-6-5.
62. Fasano A, Shea-Donohue T. Mechanisms of disease: the role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat Clin Pract Gastroenter-olHepatol. 2005;2(9):416-422. doi:10.1038/ncpgasthep0259.
63. Mindd Foundation. Autoimmune Thyroid Disease Begins with the Diet, Not in the Thyroid. Available from: https:// mindd.org/autoimmune-thyroid-disease-begins-diet/.
64.
OmpuMaHo/Received 15.05.2020 Peu,emoearn/Revised 29.05.2020 npuÜHHmo do dpyKy/Accepted 09.06.2020 M
Information about authors
Viktor Shidlovskyi, MD, Professor of the Department of Surgery 1 with Urology, Minimally Invasive Surgery and Neurosurgery named after Professor L.Ya. Kovalchuk, State Institution of Higher Education "I. Horbachevsky Ternopil National Medical University", Ternopil, Ukraine; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-8869-5780
Olexandr Shidlovskyy, MD, PhD, Professor of the General Surgery Department, State Institution of Higher Education "I. Horbachevsky Ternopil National Medical University'; Ternopil, Ukraine; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-5049-7404
Michael Sheremet, MD, PhD, Associate Professor of the Surgery Department 1, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine, ORCID iD: http://orcid.org/0000-0002-3320-2421 Larysa Sydorchuk, MD, PhD, Professor, Head of the Department of Family Medicine, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001-9279-9531 Ivan Pankiv, MD, PhD, Associate Professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine; ORCID iD: https://orcid. org/0000-0001-5576-636X
Шидловский В.А.1, Шидловский А.В.1, ШереметМ.И.2, СидорчукЛ.П.2, Панькив И.В.2
1 Тернопольский национальный медицинский университет им. И.Я. Горбачевского, г. Тернополь, Украина
2 Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы, Украина
Тиреоидит Хашимото: современные взгляды на патогенез (обзор литературы)
Резюме. Во всем мире отмечается постоянный рост заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом Хашимото. Этиология и патогенетические механизмы его развития неизвестны. Считается, что причиной может быть растущая антигенная нагрузка на иммунную систему со стороны триггеров внешней среды, таких как характер и качество пищи, дисбактериоз кишечника, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. В результате действия нескольких этих факторов или одного из них иммунная система кишечника теряет способность идентифицировать антигены, поступающие с пищей, и ошибочно начинает вырабатывать антитела к тканям организма. Ведущая роль в развитии этого процесса отводится дисбакте-риозу кишечника. В обзоре проведен анализ данных литературы относительно значения дисбактериоза и иммунной системы кишечника в развитии аутоиммунитета и тиреоидита Хашимото. Естественная микрофлора кишечника находится в тесной и постоянной связи с иммунной системой слизистой оболочки. Иммунная система ограничивает вторжение в ткани стенки кишечника большого разнообразия микробов, а среди них и потенциальных патогенов, которые могут попадать с пищей. Несмотря на иммунные барьеры, бактерии могут найти пути для перехода через эпителиальный слой.
В таком случае запускаются механизмы уничтожения бактерий — фагоцитоз и элиминация макрофагами. Дисбактериоз кишечника приводит к аутоиммунным заболеваниям и изменяет привычные режимы процессов пищеварения и всасывания, функционирования слизистой оболочки и иммунной системы. Дисбактериоз кишечника вызывает нарушение функциональной плотности его слизистой оболочки. Сущность этого процесса заключается в том, что количество белка, заполняющего пространство между энтероцитами и склеивающего их между собой, образуя таким образом защитный барьер, при дисбактериозе уменьшается. Данный процесс регулируется специфическим белком зонулином, который в физиологических условиях регулирует всасывание пищевых ингредиентов и создает выборочную проходимость молекул. При дисбактериозе уменьшается выборочная проницаемость стенки кишечника, сквозь нее начинают проходить токсины, продукты неполного гидролиза и другие антигены, создающие нагрузку на иммунную систему. Эти процессы способствуют возникновению пищевой непереносимости, аллергии и развитию аутоиммунитета.
Ключевые слова: тиреоидит Хашимото; патогенез; дисбактериоз кишечника; иммунная система; обзор
V.A. Shidlovskyi, A.V. Shidlovskyi, M.I. Sheremet2, L.P. Sydorchuk2, I.V. Pankiv2 11. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil, Ukraine 2 Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Hashimoto's thyroiditis: modern views on the pathogenesis (literature review)
Abstract. There is a steady increase in the incidence of Hashimoto's autoimmune thyroiditis worldwide. The etiology and pathogenetic mechanisms of its development are unknown. It is believed that the cause may be increasing and rapidly changing antigenic load on the immune system by environmental triggers such as the nature and quality of food, intestinal dysbacteriosis, bacterial, viral and fungal infections. Due to the action of several of these factors or one of them, the intestinal immune system loses the ability to identify antigens that come with food and mistakenly begins to produce antibodies to body tissues. Leading importance in the development of this process is given to intestinal dysbacte-riosis. The review analyzes the literature data on the importance of dysbacteriosis and the intestinal immune system in the development of autoimmunity and Hashimoto's thyroiditis. The natural intestinal microflora is in close and constant contact with the immune system of the mucous membrane. The immune system limits the invasion of intestinal wall tissues by a wide variety of microbes, including potential pathogens that can be ingested with food. Despite immune barriers, bacteria can find ways to cross
the epithelial layer. In this case, the mechanisms of bacterial destruction are triggered — phagocytosis and elimination by macrophages. Intestinal dysbacteriosis leads to autoimmune diseases and changes the usual modes of digestion and absorption, the functioning of the mucous membrane and the immune system. Intestinal dysbacteriosis causes a violation of the functional density of its mucous membrane. The essence of this process is that the amount of protein that fills the space between the enterocytes and binds them together, thus forming a protective barrier, is reduced in dys-bacteriosis. This process is regulated by a specific protein zonulin, which under physiological conditions regulates the absorption of food ingredients and creates a selective permeability of molecules. In dysbacteriosis, the selective permeability of the intestinal wall is lost. Toxins, products of incomplete hydrolysis and other antigens that create a load on the immune system begin to pass through it. These processes lead to food intolerance, allergies and the development of autoimmunity.
Keywords: Hashimoto's thyroiditis; pathogenesis; intestinal dysbacteriosis; immune system; review
