CC BY
100
УДК 615.22:615.225:612.127.4 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010
Е. В. АРТЮШКОВА
сравнительное исследование эндотелио-и кардиопротективных эффектов мельдония и триметазидина при l-name-индуцированном дефиците оксида азота в эксперименте
Кафедра фармакологии НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. E-mail: [email protected]
Проведенные исследования показали, что мельдоний (кардионат®) в дозе 80 мг/кг оказывает более выраженное эндо-телиопротективное действие по сравнению с триметазидином (предуктал® МВ) в дозе 6 мг/кг на модели L-NAME-индуциро-ванного дефицита оксида азота, что выражается в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов, снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных.
Комбинация триметазидина с L-аргинином в дозе 200 мг/кг приводила к снижению коэффициента эндотелиальной дисфункции.
Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности при введении мельдония и исчерпания миокардиального резерва на фоне лечения мельдонием и триметазидином.
Гистологические исследования показали, что мельдоний и триметазидин способствуют нормализации структуры гломерулярных капилляров. Введение мельдония предупреждает развитие деструктивных изменений эндотелия сосудов и гипертрофических изменений кардиомиоцитов.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, мельдоний, триметазидин.
Е. V. ARTYUSHKOVA
THE EXPERIMENTAL RESEARCH OF ENDOTHELIO- AND CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF MELDONIUM AND TRIMETAZIDINE IN COMPARISON IN THE MODEL OF NITRIC OXIDE DEFICIENCY
The Department of Pharmacology, Scientific Research Institute of Environmental Medicine,
Kursk State Medical University,
Russia, 305041, Kursk, K. Marks str., 3. E-mail: [email protected]
The carried out researches demonstrated that meldonium (Cardionate®) of 80 mg/kg/day dose rendered the more expressed endothelioprotective effect than trimetazidine (Preductal® MR) of 6 mg/kg/day dose had in the model of L-NAME-induced nitric oxide deficiency. This fact was expressed in predominance of endothelium-dependent vasorelaxation and decrease of the endothelial dysfunction coefficient up to the intact animal level.
The trimetazidine-L-arginine of 200 mg/kg/day dose combination resulted in the decrease of the endothelial dysfunction coefficient.
Overload test results revealed the meldonium-mediated prevention of adrenoreactivity increase and prevention of myocardial reserve exhaustion after treatment with meldonium and trimetazidine.
Histological analysis indicated that both meldonium and trimetazidine promoted normalization of glomerular capillary structure. Meldonium application prevented the development of destructive changes in vessel endothelium and cardiomyocyte's hypertrophy.
Key words: endothelial dysfunction, meldonium, trimetazidine.
Введение
Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и про-тромботических свойств [10]. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при эндотелиальной дисфункции, включают снижение синтеза оксида азота (N0), что обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции эндотелиальной N0-^^ тазы (eN0S), в том числе метаболического происхождения, снижение доступности запасов L-аргинина для eN0S, ускоренный метаболизм N0 (при повышенном образовании свободных радикалов) или их комбинации
[2, 5]. В результате уменьшается кровоснабжение как отдельных органов, так и всего организма, как следствие, возникают поражения органов-мишеней и ишемические события [11]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция связана с большинством форм сердечнососудистых заболеваний, таких как гипертензия, болезни коронарных и периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность [7].
Поэтому изучение влияния различных средств патогенетической терапии сердечно-сосудистых заболеваний на функцию эндотелия представляет научный и практический интерес с позиции оценки их воздействия
на факторы прогрессирования поражения сосудов и возможного влияния на отдаленные результаты лечения [13]. В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены при клинических испытаниях антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, блокаторов АТ1-ре-цепторов, антагонистов рецепторов к эндотелину-1 [7].
Кроме того, известны научные факты, подтверждающие, что используемые в настоящее время цитопротекторы метаболического действия (триметазидин, мельдоний) не только блокируют бета-окисление жирных кислот в митохондриях и на альтернативной основе стимулируют окисление глюкозы, но и оказывают влияние на индукцию биосинтеза NO за счет увеличения количества гамма-бутиробетаина, а также способности противостоять окислительному стрессу [9, 14].
В этой связи большой практический интерес представляет поиск наиболее оптимальных фармакологических агентов, способных, наряду с кардиопро-тективным эффектом уменьшать выраженность и по возможности способствовать обратному развитию эндотелиальной дисфункции.
Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов мельдония и триметазидина в условиях моделирования L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
методика исследования
Эксперименты выполнены на 70 половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 180-220 г.
С целью моделирования эндотелиальной дисфункции вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. в течение 7 дней ^нитро^-аргинин-метиловый эфир (L-NAME - неселективный блокатор NO-синтазы) [6].
Исследуемые препараты мельдоний (кардионат® производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) вводили в дозе 80 мг/кг, триметазидин (предуктал® МВ производства фармацевтического предприятия «АНФАРМ А.О.», Польша) - в дозе 6 мг/кг и L-аргинин (производства «Ajinomoto Co. INC», Япония) - в дозе 200 мг/кг в течение 7 дней внутрижелудочно, за 30 минут до внутрибрюшин-ного введения L-NAME. Комбинированное использование кардионата и предуктала МВ с L-аргинином в указанных дозах проводилось по вышеописанному протоколу.
Эндотелийзависимая (ЭЗР) и эндотелийнезависимая (ЭНЗР) сосудистые реакции оценивались посредством проведения функциональных сосудистых проб с внутривенным введением ацетилхолина (40 мкг/кг) [12] и нитро-пруссида натрия (30 мкг/кг) [3]. Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами и их комбинациями с L-аргинином оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД) [6].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных, находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка и проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности: проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1,10-5 моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г), нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек.) [4].
Для морфологического подтверждения развития моделируемых патологических процессов и комплексной
оценки эффективности препаратов и их комбинаций с L-аргинином проводилось гистологическое исследование сердца [1] и почек.
Статистическую обработку проводили с использованием ^критерия Стьюдента.
результаты исследования
Ежедневное в течение 7 суток внутрибрюшинное введение L-NAME в дозе 25 мг/кг привело к стойкому повышению АД до значений САД 169,4± 6,3 мм рт. ст. и ДАД 131,4±5,0 мм рт. ст. по сравнению с группой ин-тактных животных, где САД - 137,7± 3,7 мм рт. ст. и ДАД - 101,9±4,3 мм рт. ст.
В ходе эксперимента получено, что мельдоний в дозе 80 мг/кг, триметазидин в дозе 6 мг/кг не предотвращали развития выраженной гипертензии соответственно до следующих значений: САД - 165,0±
6,2 мм рт. ст., ДАД - 133,3±4,9 мм рт. ст. и САД - 162,6± 4,5 мм рт. ст., ДАД - 132,3±4,1 мм рт. ст. В то время как введение L-аргинина в дозе 200 мг/кг и его комбинации с мельдонием и триметазидином приводило к достоверному снижению артериального давления у крыс: САД - 155,2± 3,1 мм рт. ст., ДАД - 123,6±4,5 мм рт. ст., САД - 147,8±6,5 мм рт. ст., ДАД - 121,8±4,7 мм рт. ст. и САД - 152,7±1,4 мм рт. ст., ДАД - 123,3±1,4 мм рт. ст. соответственно.
Результаты проведения функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индуци-рованной патологией на фоне лечения исследуемыми препаратами позволили установить, что мельдоний, L-аргинин, комбинации мельдония и триметазидина с L-аргинином достоверно снижали КЭД по сравнению с группой животных, не получавших лечения. Достоверных отличий в снижении КЭД у животных на фоне введения триметазидина не наблюдалось (табл. 1).
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших мельдоний на фоне введения L-NAME, достоверно не отличались от таковых в контрольной группе, в то время как введение триметазидина, L-аргинина и комбинаций мельдония и триметазидина с L-аргинином приводило к достоверному снижению показателей сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании патологии (табл. 1).
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных с L-NAME-индуцированным дефицитом оксида азота проводились нагрузочные пробы (табл. 2).
При проведении пробы на адренореактивность в контрольной группе животных имело место достоверное повышение значений левожелудочкового давления (ЛЖД), которое снижалось в результате введения экспериментальным животным мельдония в дозе 80 мг/кг и L-аргинина в дозе 200 мг/кг, что свидетельствует о предотвращении повышения адренореактив-ности, вызванного L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (табл. 2).
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением было получено, что миокардиальный резерв на 25-й секунде проведения пробы у интактных животных составил 83,6±4,6% от величины 5-й секунды, в контрольной группе (L-NAME-индуцированный дефицит N0) - 66,0±2,5%. В ходе выполнения работы выявлено, что все исследуемые препараты и их комбинации с L-аргинином предотвращали падение сократимости с 5-й на 25-ю секунду
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010
Таблица 1
Влияние мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином на коэффициент эндотелиальной дисфункции и исходные показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота (M±m, п=10)
Серия КЭД, усл. ед. ЛЖД, мм рт. ст. +dP/dtmax, мм рт. ст./с мм рт. ст./с ЧСС, мм рт. ст.
Интактные 1,1±0,1 108,6±4,3 6208±703 -3974±391 390±17
Получавшие L-NAME 4,9±0,6 х 167,8±5,6 х 9582±320х -5577±216х 383±10
Получавшие L-NAME + кардионат (80 мг/кг) 1,3±0,1 у 154,6±10,8 9393±398 -5367±245 402±15
Получавшие L-NAME + кардионат (80 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 1,4±0,2 у 134,6±9,8 у 6095±552у -4234±436 у 347±11
Получавшие L-NAME + предуктал МВ (6 мг/кг) 4,2±0,6 129,4±9,4 у 6591±751 у -3856±568у 341±15
Получавшие L-NAME + предуктал МВ (6 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 2,5±0,2 у 125,8±10,0 у 6248±789у -4077±501 у 345±19
Получавшие L-NAME + L-аргинин (200 мг/кг) 2,5±0,1 у 127,9±11,5 у 6038±655у -4443±511 у 341±15
Примечание: х - при р<0,05 в сравнении с интактными, у - при р<0,05 в сравнении с L-NAME, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции, ЛЖД - левожелудочковое давление, +dp/dtmax - максимальная скорость нарастания левожелудочкового давления, ^рМтах - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления.
Таблица 2
Влияние мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином на функциональные возможности миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне моделирования дефицита оксида азота (M±m, п=10)
Серия Адренореактивность (ЛЖД, мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва(%)
Интактные животные 199,2±8,3 83,6±4,6
L-NAME 247,3±4,8 х 66,0±2,5 х
L-NAME + кардионат (80 мг/кг) 221,4±6,7 у 79,6±3,4 у
L-NAME + кардионат (80 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 245,7±13,0 75,4±3,8 у
L-NAME + предуктал МВ (6 мг/кг) 266,2±8,9 94,0±4,2 у
L-NAME + предуктал МВ (6 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг) 255,9±12,8 84,2±6,4 у
L-NAME + L-аргинин (200 мг/кг) 201,6±11,2 у 84,3±3,4 у
Примечание: х - при р<0,05 в сравнении с интактными, у - при р<0,05 в сравнении с L-NAME, ЛЖД - левожелудочковое давление.
пережатия аорты, при этом L-аргинин в дозе 200 мг/кг и триметазидин в дозе 6 мг/кг и их комбинация демонстрировали наилучшие результаты (табл. 2).
Учитывая, что проба на нагрузку сопротивлением направлена на выявление инотропного резерва, анализ полученных результатов проводили в сопоставлении с данными морфологических исследований. Моделиро-
вание артериальной гипертензии посредством введения L-NAME приводило к выраженным гипертензивным изменениям капилляров и мелких артерий в почках и миокарде. В почках происходило утолщение базальных мембран капилляров клубочков, что свидетельствует о развившейся мембранозной гломерулопатии. Другим признаком повышенного артериального давления явля-
ется гипертрофия стенок внутриорганных артерий почек и сердца, толщина которых в некоторых случаях достигала 25-30 мкм. Нередко при этом эндотелий гипертрофированных сосудов претерпевал морфологические изменения, свидетельствующие о развитии эндотелиальной дисфункции: отек эндотелия и его пикноз.
В ходе выполнения эксперимента в сердцах животных контрольной группы были обнаружены гипертрофия кардиомиоцитов левого желудочка до 12,0±0,6 мкм по сравнению с интактными животными, у которых диаметр кардиомиоцитов был равен 8,3±0,4 мкм, и увеличение размеров ядер. Также были выявлены субэн-докардиальные некротические изменения кардиомиоцитов (у 4 крыс) и очаги формирующегося склероза на месте погибших кардиомиоцитов.
Введение триметазидина заметно влияет на морфологические изменения почек и сердца у крыс с экспериментальной артериальной гипертензией. Во-первых, в почках почти полностью исчезли признаки мембранозной гломерулопатии, и капилляры клубочков выглядели в большинстве случаев так же, как и у интактных крыс. Однако стенки мелких артерий, как правило, оказывались гипертрофированными (толщина стенок 18-25 мкм), а их эндотелий нередко был пикнотизи-рован и частично слущивался. Диаметр кардиомиоци-тов левого желудочка был близок к таковому у крыс с артериальной гипертензией и составлял 11,1±0,5 мкм (р>0,05), что свидетельствует о сохранении гипертрофических изменений миокарда. Важно отметить, что
некротические изменения миокарда были выявлены лишь у одной крысы из 10, при этом они выражались в наличии единичных и очень небольших очажках репа-рируемого некроза.
Гистологические исследования показали, что мель-доний и L-аргинин оказывают более широкий спектр протективных эффектов, а именно нормализацию структуры гломерулярных капилляров, отсутствие деструктивных изменений эндотелия сосудов и признаков гипертрофии их стенок (7-15 мкм на фоне лечения мельдонием и 8-14 мкм - L-аргинином), отсутствие гипертрофических изменений кардиомиоцитов (9,4±0,3 и 9,3±0,3 соответственно).
Дальнейшие исследования также продемонстрировали преимущества комбинаций триметазидина и мельдония с L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота по сравнению с контрольной группой животных, что выражалось в предотвращении развития мембранозной гломерулопатии, негативных изменений эндотелия внутриорганных артерий и уменьшении гипертрофических изменений стенок сосудов и кардиомиоцитов.
Обсуждение
В настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции эндотелиальной дисфункции, поэтому большую ценность представляют данные о плеотропных свойствах лекарственных средств, относящихся к цитопротекторам метаболического
Механизмы фармакологического эндотелиопротективного действия мельдония,
триметазидина и L-аргинина
Примечание: АХ - ацетилхолин, АХР - ацетилхолиновый рецептор, ГББ - гамма-бутиробетаин, ГК - гладкомышечная клетка, ГТФ - гуанозинтрифосфат, ГЦ - гуанилатциклаза, НАДФ - никотинамидадениндинук-леотид фосфат, НАДФН - восстановленная форма, НРС - нитропруссид, окс. стресс - оксидативный стресс, ПОЛ - перекисное окисление липидов, СТ - серотонин, ФАД - флавинадениндинуклеатид, ЦГМФ - циклический гуанозинмонофосфат, ЭК - эндотелиальная клетка, О2 - супероксид-анион, ADMA - асимметричный диметиларгинин, eNOS - эндотелиальная NO-синтаза, L-NAME - ^нитро-L-аргинин-метиловый эфир, L-NMMA - ^монометил^-аргинин, ONOO - пероксинитрит.
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010
действия, в качестве дополнения к существующим методам лечения сердечно-сосудистых заболеваний и создании на их основе нового класса препаратов - эн-дотелиотропных аддитивов.
Большинство используемых в настоящее время цитопротекторов метаболического действия, таких как мельдоний (кардионат® производства ОАО «Фарм-стандарт-Лексредства») и триметазидин (предуктал® МВ производства фармацевтического предприятия «АНФАРМ А.О.», Польша), разными путями блокируют бета-окисление жирных кислот в митохондриях и на альтернативной основе стимулируют окисление глюкозы. Однако мельдоний имеет свои специфичные черты: он индуцирует биосинтез оксида азота в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов, а также улучшает действие ферментов, обеспечивающих перенос макроэргических соединений и ионов [14].
Мельдоний обладает способностью обратимо ингибировать активность гамма-бутиробетаингидроксила-зы, вследствие чего уменьшается количество карнити-на и возрастает уровень гамма-бутиробетаина (ГББ) в клетке. Последний, в свою очередь, вызывает индукцию оксида азота, который является в том числе и медиатором NO-эргической стресс-лимитирующей системы, универсальным регуляторным фактором процесса срочной и долговременной адаптации при адекватной стресс-реакции [14] (рисунок).
Накопленные к настоящему времени сведения о механизме действия мельдония и его вкладе в N0^-гическую систему подтвердились результатами наших исследований. Полученные данные свидетельствуют о защитном действии препарата, выражающемся в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных. Возможно, данный факт обусловлен тем, что мельдоний способствует появлению физиологически регулируемого количества оксида азота, позволяющего организму самому осуществить необходимый для него уровень защиты в отношении свободных радикалов и тем самым максимально увеличить биодоступность и продукцию оксида азота.
Результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб свидетельствовали о наличии кардиопротективного эффекта мельдония. Так, на модели L-NAME-индуци-рованной гипертензии мы получили результаты нагрузочных проб, которые выявили предотвращение повышения адренореактивности и уменьшение исчерпания миокардиального резерва. Морфологические исследования подтвердили данные функциональных проб, показав ограничение под влиянием мельдония в дозе 80 мг/кг увеличения диаметра кардиомиоцитов по сравнению с группой нелеченных животных.
По совокупности функциональных и морфологических показателей также подтверждено кардиопро-тективное действие триметазидина и его комбинации с L-аргинином, что выражалось в предотвращении исчерпания миокардиального резерва, отсутствии некротических изменений в миокарде на фоне моделирования дефицита оксида азота в эксперименте. Данный фармакологический эффект препарата может быть связан не только с его способностью переключать
энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы за счет ингибирования ацетил-КоА-ацилтрансферазы (ключевого фермента окисления жирных кислот в митохондриях), но и с его антиоксидантными свойствами, сопровождающимися снижением малонового диальдегида и ростом антиоксидантных субстратов (глютатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы мембран эритроцитов) [8] (рисунок).
В ходе выполнения эксперимента было обнаружено, что триметазидин обладал еще одним важным плеотропным свойством - эндотелиопротективным эффектом, но менее выраженным по сравнению с мельдонием. Так, коэффициент эндотелиальной дисфункции у животных на фоне введения мельдония в дозе 80 мг/кг составлял 1,3±0,1, на фоне введения три-метазидина в дозе 6 мг/кг - 4,2±0,6, наиболее выраженное эндотелиопротективное действие триметазидина проявлялось при его комбинации с L-аргинином в дозе 200 мг/кг, что приводило к снижению коэффициента до значения 2,5±0,2, достоверно отличающегося от группы контроля.
Отмеченный эффект комбинации триметазидина с L-аргинином на функцию эндотелия в определенной степени связан со способностью препарата влиять на метаболизм оксида азота. Уменьшение количества свободных радикалов под воздействием триметази-дина, известного своими антиоксидантными свойствами, вероятно, может способствовать увеличению биодоступности оксида азота и регуляции (экспрессии) активности эндотелиальной N0-синтазы [9].
Сочетанное применение триметазидина с L-аргинином (эндогенным субстратом для синтеза оксида азота) в наших исследованиях впервые показало выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, предотвращении исчерпания миокардиального резерва и препятствии гипертрофическим изменениям стенок сосудов и кар-диомиоцитов.
Таким образом, изучение плеотропных свойств цитопротекторов метаболического действия мельдония, триметазидина и их комбинаций с L-аргинином, способствующих реверсии эндотелиальной дисфункции, позволило раскрыть перспективу их использования в качестве дополнения к существующим методам лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Автандилов Г. Г. Основы патолого-анатомической практики. - М.: РМАПО, 1994. - 512 с.
2. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 3. - С. 9-14.
3. Галаган М. Е., Широколова А. В., Ванин А. Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. № 1. - С. 67-70.
4. Гурбанов К. К., Ковалев Г. В., Паперно А. А. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда // Фармакология и токсикология. - 1991. -Т. 54. № 4. - С. 21-23.
5. Кремец К. Г. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе атеросклероза // Практическая ангиология. - 2009. -№ 7 (26). - С. 35-36.
6. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндо-
телиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Рос. жур. иммунологии. -2006. - Т. 96. - С. 60-61.
7. Шишкин А. Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артер. гипертензия. - 2008. - Т. 14. № 4. - С. 315-319.
8. Bayram E., Atalay C., Kocaturk H., Yucel O. Effects of trimetazidine on lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with chronic cor pulmonale // J. Int. Med. Res. - 2005. - № 33 (6). -P. 612-619.
9. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Europ. Heart J. - 2007. - № 28 (9). - Р. 1102-1108.
10. Furchgott R. F, Vanhoutte P. M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEB J. - 1989. - № 3. - Р. 2007-2018.
11. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K., et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2001. - № 104. - Р. 2673-2678.
12. Laursen J. B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - Р. 588-593.
13. Ruilope L., Redon J. and Schmieder R. Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both? Expectations from The ONTARGET Trial Programme // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - № 3 (1). - Р. 1-9.
14. Sjakste N., Kleschyov A. L., Boucher J. L., et al. Endothelium-and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: Possible link to the antiischemic activities of mildronate // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - № 495. - Р. 67-73.
Поступила 05.12.2009
в. п. архипов, с. с. афанасьев, в. и. кремис, а. д. Смирнов
эффективность трициклических антидепрессантов в комплексной терапии дорсалгий
Медико-санитарная часть Управления ФСБ России по Краснодарскому краю (стационар), Россия, 353451, Краснодарский край, г. Анапа, ул. Трудящихся, 2, тел. (86133) 22982
Лечение больных вертеброгенными дорсалгиями с использованием сочетания инъекционных форм трициклических антидепрессантов со стимулирующим и седатирующим действием оказывает более выраженное анальгетическое действие в сравнении с общепринятыми схемами лечения.
Ключевые слова: лечение боли в спине, имипрамин, амитриптилин.
V. P. ARHIPOV, S. S. APHANASYEV, V. I. KREMIS, A. D. SMIRNOV
EFFECTIVENESS OF TRICYCLICAL ANTIDEPRESSANTS IN COMPLEX THERAPY OF DORSALGIES
Medical unit of department FSS Krasnodar region (hospital), town Anapa, Krasnodar region, Trudyaschihsya street, ph. (86133) 22982
Vertebragenious dorsalgy patients treatment with use of combination injectional forms with stimulant and sedative effect of tricyclical antidepressants has marked analgesic effect as compared with adopted treatment schemes.
Key words: back pain treatment, imipramin, amitriptylin.
Среди болевых синдромов дорсалгии занимают лидирующее положение как по локализации, так и по количеству дней нетрудоспособности среди работающего населения, что обуславливает не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость проблемы [1, 2].
Согласно патофизиологической классификации боль в спине относится к смешанному типу, который включает ноцицептивный и нейропатический механизмы [1, 2, 3].
Для влияния на невропатическую и психогенную боль используются антидепрессанты. Доказано, что антидепрессанты могут снижать выраженность болевого синдрома или устранять его независимо от их анти-депрессивного эффекта [2, 3, 4, 5]. Они реализуют собственный анальгетический эффект через способность потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных анальгезирующих веществ, в основном опиоидных пептидов. Повышение болевого порога после приема антидепрессантов происходит в результате стимуляции норадренергических и серотонинергических нисходящих
антиноцицептивных систем. Восстановление взаиморе-гулирующего влияния глутаматергических, моноаминер-гических и нейрокининовых систем лежит в основе сочетанного антидепрессивного и противоболевого эффекта антидепрессантов. В лечении невропатической боли используются такие трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и имипрамин [1, 3].
Целью нашего исследования явилась оценка эффективности комбинации трициклических антидепрессантов со стимулирующим и седатирующим действием в терапии вертеброгенных дорсалгий.
Материалы и методы исследования
Все пациенты получали лечение в виде нестероидных противовоспалительных средств, вазоактивных препаратов, миорелаксантов центрального действия и лечебной гимнастики. Кроме того, методом простой рандомизации 20 пациентов дополнительно получали имипрамин 1,25% - 2 мл в/м утром и амитриптилин 1% -
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (115) 2010 УДК 617.546-009.7:615.214.32
